Toxikologie

Hepatotoxizität von Arzneimitteln

Warum immer wieder unerwartete Leberschäden auftreten

Falko Partosch, Ralf Stahlmann | Im September 2012 wurden Ärzte und Apotheker in einem "Rote Hand Brief" über "neue schwerwiegende Nebenwirkungen" bei Anwendung von Tavanic® (Levofloxacin) informiert. Darin heißt es: "Unter Levofloxacin wurden Fälle von Lebernekrosen bis hin zum letalen Leberversagen berichtet […]. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie die Behandlung abbrechen und ihren Arzt konsultieren sollen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung entwickeln (wie z. B. Appetitlosigkeit, Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz oder Druckschmerz im Bauch)." Aus pharmakologischer Sicht ist diese Meldung auch deshalb bemerkenswert, weil Levofloxacin kaum metabolisiert wird und ganz überwiegend unverändert über die Niere ausgeschieden wird.

Bereits vor einigen Jahren waren ähnliche Informationen über eine Therapie mit Avalox® (Moxifloxacin) von den Zulassungsbehörden veranlasst worden. Eine signifikante Korrelation zwischen der Behandlung mit diesen beiden Chinolonen und einer akuten hepatischen Reaktion wurde unlängst auch in einer epidemiologischen Studie aus Kanada gefunden. Levofloxacin und Moxifloxacin sind bereits seit mehr als zehn Jahren im Handel, und es stellen sich die berechtigten Fragen,

  • warum ein hepatotoxisches Risiko nicht schon früher aufgefallen ist und
  • warum ein hepatotoxisches Potenzial nicht bereits in Tierversuchen vor der klinischen Prüfung erkannt wurde.

Wegen der Aktualität des Themas wird hier zunächst die kanadische Studie etwas näher betrachtet. Anschließend werden die verschiedenen Formen einer hepatotoxischen Arzneimittelreaktion diskutiert und neuere Forschungsergebnisse beschrieben, die es ermöglichen sollen, solche schwerwiegenden Reaktionen in Zukunft besser vorauszusagen.

Epidemiologische Studie aus Kanada …

In Ontario, Kanada, wurde zwischen 2002 und 2011 untersucht, ob eine Korrelation zwischen der stationären Einweisung mit der Diagnose "akute Leberschädigung" und der Verordnung eines Antibiotikums besteht. Bei den Patienten wurde geprüft, ob ihnen innerhalb von 30 Tagen vor der Einweisung eines der folgenden Arzneimittel verschrieben worden war: Clarithromycin, Cefuroxim-Axetil, Moxifloxacin, Levofloxacin oder Ciprofloxacin. In dem genannten Zeitraum wurden 2,86 Millionen Antibiotika-Verschreibungen bei Patienten über 65 Jahren ermittelt, die mit 746 Krankenhausaufnahmen wegen eines akuten Leberschadens in einem zeitlichen Zusammenhang standen. Patienten, bei denen in den vorangegangenen fünf Jahren bereits einmal die Diagnose einer Lebererkrankung gestellt worden war, wurden von den Berechnungen ausgeschlossen. Schließlich lagen nur 144 Fälle zur Auswertung vor.

Potenzielle Störfaktoren wurden bei der Berechnung des adjustierten Risikos berücksichtigt. Dazu zählte z. B. die Behandlung mit einem der folgenden als hepatotoxisch eingestuften Arzneimittel: Isoniazid, Amoxicillin + Clavulansäure, Phenytoin oder Valproinsäure. Die Assoziation zwischen Chinolonbehandlung und akutem Leberversagen war sehr selten: Insgesamt wurden sechs Einweisungen wegen eines akuten Leberschadens pro 100.000 Patienten ermittelt. Am seltensten war die Assoziation mit Clarithromycin (3,95), etwas häufiger gab es eine Assoziation mit Cefuroxim-Axetil (6,44) oder Ciprofloxacin (6,37). Geringfügig höhere Zahlen wurden für Moxifloxacin (7,98) und Levofloxacin (8,62) berechnet. Eine Ermittlung der adjusted odds ratio von vier Antibiotika im Vergleich zu Clarithromycin unter Berücksichtigung der möglichen Störeinflüsse zeigte eine statistisch signifikante Assoziation nur für Moxifloxacin (2,2) und Levofloxacin (1,85).

Wie bei jeder epidemiologischen Studie stellt das Ergebnis eine Korrelation und nicht den Beweis eines Kausalzusammenhangs dar. Bei einer kritischen Interpretation muss berücksichtigt werden, dass Moxifloxacin und Levofloxacin auch für andere, oft schwerwiegendere Infektionen angewandt werden als die anderen Arzneimittel. Die Daten unterstreichen, dass hepatische Reaktionen mit diesen Arzneimitteln sehr selten sind und dass im Einzelfall der Nachweis eines Kausalzusammenhangs fast immer offen bleibt [13]. Allerdings sind hepatotoxische Reaktionen bei Chinolonbehandlung nach diesen Berechnungen etwa 100-mal häufiger, als aufgrund der bisherigen Schätzungen angenommen wurde [3]. Eine Bestätigung der Ergebnisse aus Kanada in einer zweiten unabhängigen Studie ist aber wünschenswert.

… und in der Türkei

Ein anderer Weg, um leberschädigende Arzneistoffe zu untersuchen und zu vergleichen, wurde in einer Klinik in der Türkei gewählt. Bei 170 Personen von insgesamt 5471 Patienten (3,1%) mit auffälligen Leberfunktionswerten wurde ein Arzneimittel-verursachter Leberschaden diagnostiziert. Die hepatische Reaktion trat in den meisten Fällen nach etwa 15 Tagen auf. Bei etwa einem Drittel der Patienten lag eine Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika vor, bei jedem zweiten Patienten wurden Antibiotika als Ursache vermutet. Die weit verbreitete fixe Kombination von Amoxicillin mit Clavulansäure (= Co-amoxiclav; Augmentan® u. a.) war dabei überwiegend der Auslöser. Eine Übersicht über die Antibiotika, die bei insgesamt 84 Patienten zu Leberreaktionen geführt hatten, gibt die Tabelle 1 [7].


Tab. 1: Antiinfektiva mit hepatotoxischer Wirkung in einer türkischen Studie im Zeitraum 2001 bis 2007 [7]. Von 5471 Patienten mit auffälligen Leberfunktionswerten hatten 170 einen Arzneimittel-bedingten Leberschaden (3,1%); davon waren 84 Patienten mit einem der unten genannten Arzneimittel behandelt worden.

Arzneimittelgruppe (Beispiel)
Anzahl
Penicilline (Amoxicillin-Clavulansäure)
31
Metronidazol / Ornidazol
19
Fluorchinolone
11
Cephalosporine
9
Makrolide (Clarithromycin)
8
Tetracycline
3
Co-trimoxazol
3
zusammen
84

Auch in anderen Studien wurde erkannt, dass Co-amoxiclav offenbar häufiger als andere Penicilline oder Cephalosporine zu Leberschäden führt. Die Gabe von Amoxicillin allein (ohne Clavulansäure) war nach diesen Untersuchungen deutlich seltener mit hepatischen Veränderungen assoziiert. Dies gilt auch für andere β‑Lactame: Von Leberschädigungen nach Einnahme diverser Cephalosporine oder anderer β‑Lactamaseinhibitoren ist nur in Einzelfällen berichtet worden.

Sind In-silico-Prognosen besser als Tierversuche?

In einem von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA geförderten Projekt, wurde versucht, ausgehend von Humandaten ein Computer-Modell zu entwickeln, das Vorhersagen zum hepatotoxischen Potenzial eines neuen Stoffes erlaubt. Die Autoren geben eine Vorhersagegenauigkeit von 91% an – es bleibt abzuwarten, wie sich dieser neue Ansatz in Zukunft im Rahmen der Arzneimittelentwicklung bewähren wird [10]. Derartige In-silico-Ansätze werden zunehmend in der Toxikologie angewandt, um die Zahl der Tierversuche zu reduzieren, zumal insbesondere bei der Hepatotoxizität die Aussagekraft der Tierversuche nicht optimal ist.

Vor allem bei Antiinfektiva ergibt sich das grundsätzliche Problem, dass die toxikologischen Studien bei gesunden Tieren durchgeführt werden und die Arzneimittel später bei Patienten mit einer akuten oder chronischen Infektion angewandt werden, welche die Leberfunktion mehr oder weniger beeinträchtigen kann. Trovafloxacin, ein Chinolonderivat, das bereits vor Jahren wegen seltener hepatotoxischer Reaktionen vom Markt genommen wurde, verursachte im Tierexperiment Leberschäden, wenn es zusammen mit LPS (Lipopolysaccharid), einer proinflammatorischen Substanz aus der Zellmembran von Bakterien, gegeben wurde. Beide Stoffe wurden in Dosen verabreicht, die bei alleiniger Gabe keine hepatische Reaktion verursachten. Levofloxacin, das zum Vergleich verabreicht wurde, zeigte in diesen Versuchen übrigens kein hepatotoxisches Potenzial, was darauf hinweist, dass erhebliche Unterschiede zwischen den einzelnen Chinolonen bestehen und dass das hepatotoxische Potenzial von Trovafloxacin sicher deutlich höher ist, als das der heute üblichen Chinolone [14].

Noch deutlicher wurden diese Zusammenhänge bei der Entwicklung eines Nucleosidanalogons zur Behandlung der chronischen Hepatitis B in den 1990er Jahren. Das Uracilderivat Fialuridin war sowohl in vitro als auch bei Patienten bei kurzfristiger Gabe effektiv und ohne wesentliche Nebenwirkungen. Als aber die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer längerfristigen Behandlung untersucht wurden, musste die klinische Studie notfallmäßig abgebrochen werden. Von 15 Patienten entwickelten zehn hepatotoxische Reaktionen, davon sieben mit einem sehr schweren Verlauf, der für fünf tödlich endete. In präklinischen, toxikologischen Routinestudien war ein hepatotoxisches Potenzial der Substanz nicht aufgefallen [11].

Hepatozelluläre und cholestatische Schädigung

Arzneistoffe können nicht nur die Hepatozyten schädigen, sondern es können auch die Cholangiozyten betroffen sein, was zu einer Cholestase führen kann. Tabelle 2 enthält eine Auflistung von Arzneistoffen, die hepatozelluläre, cholestatische oder eine gemischte Form der Schädigungen hervorrufen. Die Schädigungen der Leber werden in der Regel anhand von Veränderungen der Leberfunktionswerte erkannt. Sie sind dabei folgendermaßen definiert: ein dreifach erhöhter Wert der Alanin-Aminotransferase (ALT), ein zweifach erhöhter Wert der alkalischen Phosphatase (AP) oder ein zweifach erhöhter Bilirubinspiegel (engl. total bilirubin level, TBL), der mit einer Erhöhung von ALT oder AP assoziiert ist.


Tab. 2: Arzneimittel, die Leberschädigungen verursacht haben;
zusammengestellt nach Art des zugrundeliegenden Wirkmechanismus
(nach [12])

Hepatozellulär
(ALT erhöht)
Cholestatisch
(AP und Bilirubin erhöht)
Hepatozellulär und cholestatisch
(ALT und AP erhöht)
Acarbose
Allopurinol
Amiodaron
Baclofen
Bupropion
Fluoxetin
Isoniazid
Ketoconazol
Lisinopril
Losartan
Methotrexat
NSAID
Omeprazol
Paracetamol
Paroxetin
Pyrazinamid
Rifampicin
Risperidon
Sertralin
Statine
Tetracyclin
Trazodon
Valproinsäure
Amoxicillin + Clavulansäure
(Co-amoxiclav)
anabole Steroide
Chlorpromazin
Clopidogrel
Erythromycin
Irbesartan
Mirtazapin
Östrogene
orale Kontrazeptiva
Terbinafin
Amitriptylin
Azathioprin
Captopril
Carbamazepin
Clindamycin
Co-trimoxazol
Cyproheptadin
Enalapril
Flutamid
Nitrofurantoin
Phenobarbital
Phenytoin
Sulfonamide
Trazodon
Verapamil

Hepatozelluläre Leberschäden sind charakterisiert durch eine vorherrschende initiale Erhöhung der ALT, cholestatische Leberschädigungen durch eine initiale Erhöhung der AP. In der gemischten Form sind beide Enzyme gleichzeitig erhöht. Eine Erkennung der Muster hilft bei der Kategorisierung der Leberschädigungen, da sie charakteristisch für entsprechende Arzneimittel sind. Ein Anstieg der Transaminasen und γ‑GT-Werte muss jedoch nicht zwangsläufig mit einem manifesten Leberschaden assoziiert sein; solche Enzymveränderungen können auch Ausdruck der Adaptation an das Arzneimittel sein. So wird zum Beispiel zu Beginn der Behandlung mit Statinen häufig ein Anstieg der ALT-Werte beobachtet, der aber meist nicht das Dreifache der Obergrenze für diesen Laborwert überschreitet und keinen Grund zum Absetzen des Arzneimittels bedeutet, sofern nicht Symptome einer Hepatitis hinzukommen [9].

Unterschiedliche Mechanismen

Zwei Arten von hepatotoxischen Reaktionen werden unterschieden: die "intrinsische" und die "idiosynkratische". Die idiosynkratische Reaktion ist für etwa jeden achten Fall eines akuten Leberversagens verantwortlich, häufig endet eine derartige Arzneimittelschädigung tödlich oder es muss eine Lebertransplantation erfolgen. "Idiosynkratisch" – dieses Wort mit griechischer Herkunft bezeichnete früher eine "eigentümliche Mischung" der Körpersäfte. Während nach einer üblichen medizinischen Definition darunter eine "nichtimmunologische Überempfindlichkeit" verstanden wird, ist nach neueren Erkenntnissen das Immunsystem durchaus an den meisten idiosynkratischen Reaktionen beteiligt; doch sind viele Aspekte einer idiosynkratischen Reaktion noch nicht bekannt.

Etwas mehr Klarheit besteht bei den intrinsischen Reaktionen. Ein typisches Beispiel ist Paracetamol, denn die hepatischen Reaktionen sind dosisabhängig und relativ gut voraussagbar. Als Ursache sind reaktive Metaboliten bekannt, die durch Cytochrom-P450-Aktivität entstehen und bei hohen Dosierungen nicht ausreichend durch Glutathion detoxifiziert werden können. Neben der Eigenschaft der Dosisabhängigkeit gilt bei vorhersehbaren Reaktionen, dass sie unmittelbar nach Exposition auftreten. Natürlich sind neben der verabreichten Dosis auch das Alter, Geschlecht und Body-Mass-Index des Patienten von Bedeutung. So tritt eine arzneimittelinduzierte Hepatotoxizität häufiger bei Erwachsenen als bei Kindern auf und aus unbekannter Ursache häufiger bei Frauen als bei Männern. Bereits bestehende Nieren- oder Lebererkrankungensind weitere Risikofaktoren, ebenso die Interaktion mit anderen Arzneimitteln, Schwangerschaft, Fettleibigkeit oder Untergewicht. Insbesondere Letzteres kann bei einer Paracetamol-Intoxikation zu einem frühzeitigen Mangel an Glutathion führen und stellt daher einen Risikofaktor dar.

Paracetamol verdient besondere Aufmerksamkeit, da es bei diesem Arzneimittel sehr häufig zu Leberschädigungen kommt, wenn es in suizidaler Absicht oder unbeabsichtigt überdosiert wird. Die Schäden treten hier vornehmlich in den zentrilobulären Regionen auf. Extrem erhöhte Werte der Transaminasen helfen dabei, die toxischen Effekte von Paracetamol von denen anderer Arzneimittel zu unterscheiden. Allerdings treten extrem hohe Werte in der Regel nur nach Überdosierungen in suizidaler Absicht auf.

Auf zellulärer Ebene können verschiedene Mechanismen der arzneimittelbedingten Leberschädigungen unterschieden werden. So sind mindestens sechs Mechanismen bekannt, die von den Hepatozyten ausgehen [8]. Die betroffenen Zellorganellen bestimmen dabei das Bild der Erkrankung (Abb. 1).


Abb. 1: Mechanismen von Fremdstoff­induzierter Hepatotoxizität (nach [8]). A. Die Actin-Fibrillen in der Zellmembran der Leberzelle lösen sich auf; die Zellmembran wird zerstört. B. Die Störung des Gallensäuren- und Bilirubintransports schädigt das Actin in der Nähe des Canaliculus (Gallenexkretion). C. Der Fremd- oder Arzneistoffmetabolit bindet kovalent an das CYP-Enzym. D. Zytolytische T-Zellen werden aktiv: Ausschüttung von Zytokinen, Immunantwort. E. TNF-α oder Fas aktivieren Caspasen (DD = death domain); die Caspasen-Kaskade führt zur Apoptose der Leberzelle. F. Störung der Mitochondrienfunktion (Abnahme der β-Oxidation, geringere Produktion von ATP) und Hemmung der Atmungskette (Folge: Anstieg des Lactats und der reaktiven Sauerstoffspezies). Grafik: DAZ/Hammelehle

Durch Cytochrom-P450-Aktivität gebildete Metaboliten können nach kovalenter Bindung an intrazelluläre Proteine zelluläre Dysfunktionen verursachen. Dies gilt zum Beispiel für Paracetamol. Als Folge kann die intrazelluläre Calcium-Homöostase gestört sein, was zu einer Auflösung der Actin-Fibrillen und zur Zerstörung der Zellmembran führen kann (Abb. 1 A).

Einige Arzneimittel können die Transportproteine der Zellmembranen der Gallenkanälchen (Canaliculi) beeinflussen. Wird hierbei das Transportprotein für Gallensäuren blockiert oder gestört, ist eine Cholestase die Folge. Darüber hinaus kann die Störung von Transportern wie dem Multidrug-Resistenz-assoziierten-Protein-3 (MRP3) die Exkretion von Bilirubin aus den Hepatozyten verhindern. Dies kann zu leichten Leberschäden mit einer Störung der Actin-Filamente in der Nähe des Canaliculus führen (Abb. 1 B).

Cytochrom-P450-vermittelte Reaktionen in den Hepatozyten können zu kovalenten Bindungen der Metaboliten an die Enzyme führen. Die so veränderten Enzyme können ihre eigentliche Aufgabe im Stoffwechsel nicht mehr wahrnehmen (Abb. 1 C).

An der Zelloberfläche lösen die Addukte eine Immunantwort aus. Diese können T-Zell- oder Zytokin-vermittelt sein. Insbesondere die Zytokin-Reaktion kann weitere Schäden durch Entzündungsreaktionen hervorrufen (Abb. 1 D). Eine Aktivierung der Apoptose durch TNF-α oder Fas kann die Caspasen-Kaskade einleiten. Ein Untergang der betroffenen Hepatozyten ist die Folge (Abb. 1 E).

Einige Arzneimittel stören die Funktion der Mitochondrien. Sie hemmen sowohl die β-Oxidation, wodurch sich die ATP-Synthese verringert, als auch die Enzyme der Atmungskette (Abb. 1 F). Dadurch steigen die Lactat-Werte und auch die Konzentration der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). Diese können wiederum störend auf die mitochondriale DNA einwirken.

Arzneimittel können auch eine Steatohepatitis auslösen. Diese entzündlichen Veränderungen in einer Fettleber treten in der Regel bei Alkoholmissbrauch auf, kommen aber auch als Folge einer Arzneimittelreaktion vor.

Idiosynkratische Hepatotoxizität …

Die idiosynkratische Form der Leberschädigung ist – wie bereits zuvor erwähnt – nicht dosisabhängig und nicht vorhersagbar. Die Latenzzeiten der idiosynkratischen Reaktionen sind extrem variabel. Sie können fünf bis 90 Tage nach der ersten Einnahme des Präparats auftreten und darüber hinaus schwerwiegende Folgen haben. Ein akutes Leberversagen kann resultieren, wenn die Einnahme nicht unmittelbar nach Auftreten der ersten Symptome gestoppt wird. Eine idiosynkratische Hepatotoxizität tritt mit 1:1000 bis 1:100.000 betroffenen Patienten sehr selten auf.

Die idiosynkratische Form ist in eine "metabolische" und eine "immunallergische" unterteilt worden. Bestimmte genetisch bedingte Risikofaktoren sind erforderlich, damit es zu einer Leberschädigung kommt. Dazu gehört zum Beispiel ein Polymorphismus Fremdstoff-metabolisierender Enzyme oder eine Assoziation mit einem bestimmten HLA-Typ (HLA = Humane Leukozytenantigene).

… und genetische Polymorphismen als Ursache

Es gibt zunehmend Hinweise auf die genetischen Besonderheiten bei Patienten, die mit einer idiosynkratischen Reaktion auf Arzneistoffe reagieren. Erstmals wurden bereits Ende der achtziger Jahre Assoziationen zwischen einer erhöhten hepatischen Empfindlichkeit von Patienten auf antimikrobielle Substanzen mit bestimmten HLA-Genen beschrieben. Allerdings beruhten diese Befunde mit Nitrofurantoin nur auf kleinen Patientengruppen und waren nicht statistisch signifikant.

Fundierte Erkenntnisse liegen heute zum Mechanismus der Flucloxacillin-verursachten Leberschäden vor [6]. Die Häufigkeit wurde mit etwa 1 von 12.000 Erstanwendern errechnet. Die detaillierten Daten zum Mechanismus zeigen sowohl auf metabolische als auch immunologische Gegebenheiten.

In vitro konnte gezeigt werden, dass der 5‘‑Hydroxylmethyl-Metabolit – im Gegensatz zum Flucloxacillin selbst – auf biliäre Epithelzellen toxischer wirkt als auf Hepatozyten. Der Metabolit wird durch CYP3A4 gebildet, welches durch den nukleären Pregnan-X-Rezeptor reguliert wird. Bei einem genetischen Vergleich von 51 Patienten mit Flucloxacillin-assoziierten Leberschäden und Kontrollpatienten konnte gezeigt werden, dass Flucloxacillin als Agonist am Pregnan-X-Rezeptor wirkt. Ein bestimmter Polymorphismus (C‑25385T) war mit einem statistisch signifikant erhöhten Risiko für Hepatotoxizität verbunden [5]. Von der gleichen Arbeitsgruppe aus Großbritannien war bereits zuvor gezeigt worden, dass eine sehr deutliche Assoziation mit dem HLA-Allel B*57:01 besteht, woraus abgeleitet werden kann, dass eine fehlerhafte T‑Zell-Aktivität für die Leberschädigung ebenfalls mitverantwortlich ist. Die odds ratio lag bei dieser Assoziation bei einem sehr hohen Wert von etwa 80. Trotzdem wird man im klinischen Alltag nicht auf das Vorhandensein des Allels testen, denn es ist geschätzt worden, dass mehr als 13.500 Patienten untersucht werden müssten, um einen Fall zu verhindern und außerdem ein großer Teil von Patienten unnötigerweise nicht mit diesem Medikament behandelt würden, denn bis zu 7% der weißen Bevölkerung tragen das Allel B*57:01 [2].

Auch für die Leberschäden nach Co-amoxiclav konnte eine Assoziation mit einem HLA-Gen gezeigt werden. In diesem Fall war es das Klasse-II-Allel DRB1*15:01. Die Zusammenhänge waren mit einer odds ratio von etwa 3 weniger deutlich, konnten allerdings inzwischen in anderen Studien bestätigt werden (Tab. 3). Auch ein Mangel an Glutathion-S‑Transferasen (GST), denen eine wichtige Aufgabe bei der Detoxifizierung von reaktiven Fremdstoff-Metaboliten zukommt, erhöht offenbar das Risiko für Leberschäden durch Co-amoxiclav und andere Arzneimittel.


Tab. 3: HLA-Allele, die mit einem erhöhten Risiko für einen arzneimittelverursachten Leberschaden assoziiert sind (nach [1])

Arzneimittel
HLA-Allel
HLA-Träger-
häufigkeit
Odds ratio
Flucloxacillin
Kontrolle
B*57:01
0,07
0,07
108,3
100
Co-amoxiclav UK
DRB1*15
0,25
2,3
Co-amoxiclav EU
A*02:01, B07:02, DRB1*15:01,
DQA1*01:02, DQB106:02
0,019
15,1
Co-amoxiclav ESP*
A*02:01, B*07:02, DRB1*15:01,
DQA1*01:02, DQB1*06:02
0,019
14
Lapatinib
Kontrolle
DQA1*02:01
0,25
0,25
2,6
9
Lumiracoxib**
DQA1*01:02
0,35
12,9
Ticlopidin
A*33:03
~0,15
13
Ximelagatran**
Kontrolle
DRB1*07:01
0,29
0,29
4,4
32
* Daten aus Spanien ** nicht mehr im Handel

Einfluss des Immunsystems bei der Entstehung eines Leberschadens

Ursache der immunvermittelten Hepatotoxizität ist in der Regel zunächst die Bildung von reaktiven Metaboliten, die an hepatozelluläre Proteine kovalent gebunden werden ("Haptenisierung"). Folge dieser Neoantigenbildung ist eine Immunantwort gegen Hepatozyten, welche individuell variabel abläuft (Abb. 2). Die Kostimulation der Antigen-präsentierenden Zellen mit "Gefahrensignalen" bewirkt eine Expansion der T- und B-Zellen. Von Zellen des angeborenen Immunsystems werden Zytokine freigesetzt, die protektiv oder schädigend wirken können und damit einen entscheidenden Anteil an der Pathogenese haben. Eine mangelnde Balance dieser Stoffe könnte erklären, warum bei Aids-Patienten ein immunvermittelter Leberschaden relativ häufig vorkommt. Arzneimittelverursachte T-Zell-vermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen treten sehr selten auf. Daher ist es schwierig, solche Gefahren in Studien zu erkennen. Die Reaktionen gehen meist mit Hautausschlägen einher.


Abb. 2: Einfluss des Immunsystems bei der Entstehung eines toxischen Leberschadens (nach [4]). Primäre Ursache der immunvermittelten Hepatotoxizität ist meist die Bildung von reaktiven Metaboliten, die kovalent an hepatozelluläre Proteine gebunden werden („Haptenisierung“). Die dadurch ausgelöste Immunantwort gegen Hepatozyten läuft individuell sehr variabel ab. Die Kostimulation von Antigen-präsentierenden Zellen bewirkt eine Zunahme von B- und T-Zellen. Es werden Zytokine freigesetzt, die protektiv oder schädigend wirken können. Grafik: DAZ/Hammelehle


In einer aktuellen Studie wurde mittels computergestützter Modelle das Genom von 385 gesunden Probanden hinsichtlich einer genetischen Disposition für arzneimittelinduzierte Leberschädigungen untersucht. Hierbei wurden auf dem Chromosom 6 einiger Versuchsteilnehmer Humane Leukozytenantigene (HLA) erkannt, bei denen ein Zusammenhang zum Auftreten von hepatotoxischen Reaktionen nachgewiesen wurde. Die Allele waren in zwei verschiedenen Haplotypen zusammengefasst. Für insgesamt sieben Arzneimittel wurden bis heute Allele identifiziert, die mit einem erhöhten Risiko für eine Leberschädigung assoziiert sind (Tab. 3). Das mit der Flucloxacillin-verursachten Leberschädigung assoziierte Allel B*57:01 kam in dieser Gruppe z. B. bei einer Person homozygot vor und bei 25 Personen heterozygot. Haplotypen mit bestimmten HLA-Allelen können eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung begünstigen, auch wenn die entsprechenden Arzneimittel keine strukturellen Gemeinsamkeiten aufweisen, wie zum Beispiel die β-Lactamantibiotika Flucloxacillin bzw. Co-amoxiclav und der Thrombin-Inhibitor Ximelagatran, der aufgrund seines leberschädigenden Potenzials wieder vom Markt genommen wurde [1].


Zusammenfassung


Ein hepatotoxisches Potenzial wird häufig bei der Prüfung neuer Arzneistoffe erkannt und führt dann zum Abbruch der Entwicklung. Leberschäden (drug-induced liver injury, DILI) treten aber auch bei der Behandlung mit bereits zugelassenen Medikamenten auf. Sie sind selten, können aber schwerwiegende Folgen haben. Dies ist dann immer wieder Anlass für "Rote Hand Briefe" oder andere Warnungen, schlimmstenfalls muss eine Marktrücknahme des Medikamentes erfolgen.

Eine intrinsische Hepatotoxizität wird in der Regel schon in den präklinischen, toxikologischen Untersuchungen erkannt, worauf die Entwicklung solcher Substanzen beendet wird. Problematisch sind idiosynkratische Reaktionen, denn sie sind so selten, dass sie während der klinischen Prüfung von Arzneimitteln nicht auftreten oder nicht richtig interpretiert werden. Zu den am häufigsten betroffenen Arzneimittelgruppen zählen die Antibiotika. Dabei sind es vor allem die fixe Kombination von Amoxicillin mit Clavulansäure (Co-amoxiclav) und das Staphylokokken-Penicillin Flucloxacillin, welche in mehreren Studien als wichtigste Verursacher erkannt wurden. Für diese beiden Antibiotika sind auch Assoziationen mit genetischen Polymorphismen beschrieben worden, die für Änderungen im Metabolismus oder in der immunologischen Reaktion verantwortlich sind.

Auch in Zukunft wird für viele Arzneistoffe eine Ungewissheit bestehen, wie häufig hepatotoxische Reaktionen vorkommen können. Denn es ist noch nicht absehbar, ob die neueren pharmakogenetischen Erkenntnisse im klinischen Alltag so umgesetzt werden können, dass sie Arzneimittel-verursachten Leberschäden vorbeugen. Auch Computermodelle für entsprechende Voraussagen (sog. In-silico-Toxikologie) stehen noch am Anfang der Entwicklung.

Ausblick

Trotz umfangreicher präklinischer Studien und klinischer Prüfungen von Arzneimitteln können nicht alle unerwünschten Wirkungen erfasst werden. Gerade die selten auftretenden Wirkungen, wie die arzneimittelverursachten Leberschädigungen, werden in den klinischen Studien oftmals nicht erkannt, weil die Anzahl der Patienten zu gering ist. Genetische Faktoren tragen dazu bei, dass idiosynkratische lebertoxische Reaktionen nur bei einer geringen Zahl von Patienten auftreten. Daher werden sich arzneimittelbedingte Leberschäden auch in naher Zukunft nicht vermeiden lassen, und es ist durchaus wahrscheinlich, dass es auch wieder Marktrücknahmen von neuen Medikamenten geben wird.

Die gegenwärtigen Forschungsaktivitäten fokussieren vor allem auf die Möglichkeiten der Vorhersagbarkeit durch computergestützte Modelle unter Berücksichtigung der Struktur-Wirkungs-Beziehungen und auf genetische Untersuchungen, um Personen mit erhöhten Risiken vor Beginn einer Therapie zu identifizieren.


Literatur

[1] Alfirevic A, et al. In silico analysis of HLA associations with drug-induced liver injury: use of a HLA-genotyped cell archive from healthy volunteers. Genome Med 2012;4:51 (ahead of print).

[2] Alfirevic A, Pirmohamed M. Predictive genetic testing for drug-induced liver injury: considerations of clinical utility. Clin Pharmacol Ther 2012;92:376 – 380.

[3] Andrade RJ, Tulkens PM. Hepatic safety of antibiotics in primary care. J Antimicrob Chemother 2012;66:1431– 1446.

[4] Andrade RJ, et al. Drug-induced liver injury: insights from genetic studies. Pharmacogenomics 2009;10:1467 – 1487.

[5] Andrews E, et al. A role for the pregnane X receptor in flucloxacillin-induced liver injury. Hepatology 2010;51: 1656 – 1664.

[6] Daly AK. Drug-induced liver injury: past, present and future. Pharmacogenomics 2010;11:607 – 611.

[7] Idilman R, et al. The characteristics and clinical outcome of drug-induced liver injury: a single-center experience. J Clin Gastroenterol 2010;44:e128-e132.

[8] Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 2003;349:474 – 485.

[9] Lewis JH. The adaptive response (drug tolerance) helps to prevent drug-induced liver injury. Gastroenterol Hepatol 2012;8:333 – 336.

[10] Liu Z, et al. Translating clinical findings into knowledge in drug safety evaluation – drug induced liver injury prediction system (DILIps). PLoS Comput Biol 2011;7:e1002310.

[11] McKenzie R, et al. Hepatic failure and lactic acidosis due to fialuridine (FIAU), an investigational nucleoside analogue for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1995;333:1099-1105.

[12] Navarro VJ, et al. Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med 2006;354:731 – 739.

[13] Paterson JM, et al. Fluoroquinolone therapy and idiosyncratic acute liver injury: a population-based study. Can Med Assoc J 2012 Aug 13 [Epub ahead of print].

[14] Shaw PJ, et al. Coexposure of mice to trovafloxacin and lipopolysaccharide, a model of idiosyncratic hepatotoxicity, results in a unique gene expression profile and interferon gamma-dependent liver injury. Toxicol Sci 2009;107: 270 – 280.


Autoren

Falko Partosch, M. Sc. Toxikologie Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin Luisenstr. 7, 10117 Berlin

Prof. Dr. med. Ralf Stahlmann Leiter des Masterstudiengangs Toxikologie Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin Luisenstr. 7, 10117 Berlin



DAZ 2012, Nr. 45, S. 60