Fortbildung

Intrinsische und idiosynkratische Schäden

Arzneimittel-induzierte Leberschäden treten weitaus häufiger auf als vermutet. Da sie teilweise in keinem engen zeitlichen Zusammenhang stehen und von der genetischen Disposition des Patienten abhängen, werden sie nur teilweise erfasst. Mit zunehmender Kenntnis der Pharmakogenetik kann die Pharmakotherapie vielleicht in absehbarer Zeit sicherer gestaltet werden, so Prof. Dr. Christian Strassburg, Hannover.

Beim Zustandekommen einer Arzneimittel-induzierten Leberschädigung spielen zahlreiche Faktoren wie etwa Wirkung und Dosis des Wirkstoffs, Komorbiditäten des Betroffenen, seine genetische Disposition sowie Umwelteinflüsse eine Rolle. Daraus wird ersichtlich, dass es keine aussagekräftigen Parameter für eventuelle lebertoxische Schädigungen durch ein Arzneimittel gibt oder – wie von Strassburg anschaulich formuliert – "der eine Patient verträgt Großpackungen an Paracetamol und der andere muss nach therapeutischen Dosen transplantiert werden". Die unsichere Vorhersage einer potenziellen Lebertoxizität spiegelt sich auch in der Einteilung der Medikamenten-induzierten Leberschäden wider. So unterscheidet man bei der Hepatotoxizität drei Reaktionsmuster:

die direkte oder intrinsische Toxizität
die idiosynkratische (nicht vorhersehbare) Toxizität mit immunallergischen Zeichen und
die idiosynkratische, nicht immunallergische Toxizität.

Idiosynkratische Reaktionen sind nicht dosisabhängig und können im Tierversuch nicht reproduziert werden. Ferner ist ihre Latenzzeit deutlich höher als bei intrinsischen Reaktionen (siehe Tabelle). Daraus ergibt sich, dass die Diagnose einer direkten Toxizität leicht zu stellen ist, eine idiosynkratische – aber weitaus häufiger auftretende – Toxizität schwierig zu erfassen ist.

Unterschiede zwischen intrinsischen und idiosynkratischen Toxizitäten
direkt (intrinsisch)		idiosynkratisch
direkt (intrinsisch)		immunallergisch	nicht immunallergisch
Vorhersage	ja	schlecht	schlecht
Dosiseffekt	hohe Dosis – hohe Toxizität	nicht dosisabhängig	nicht dosisabhängig
Tierversuch	ja	nein	nein
assoziierte Symptome	an Niere und Pankreas	Fieber, Hautausschlag, Lymphadenopathie, Eosinophilie, Autoantikörper Hypergammaglobulinämie	untypisch
Schädigung	akut hepatozellulär	akut hepatozellulär, selten cholestatisch, gemischt	akut hepatozellulär, selten cholestatisch, gemischt
Latenzzeit	< 1 Woche	1 bis 5 Wochen	1 bis 100 Wochen
Reexposition	verlässlich und prompt	sehr schnell (1 bis 3 Dosen)	variabel
Medikamente	Paracetamol Halothan Chloroform	Amoxicillin/Clavulansäure Diclofenac Doxycyclin Fenofibrat Halothan Hydralazin Phenytoin Statine (selten) Penicilline Chinidin Methyldopa	Amoxicillin/Clavulansäure Chlorpromazin Enfluran Fluorouracil Glitazone Isoniazid Penicilline Sulfonylharnstoffe Phenylbuatzon Propylthiouracil

Die Rolle der Genetik

Für das Auftreten einer Leberschädigung kann auch die genetische Ausstattung eines Individuums entscheidend sein. Strassburg führte hierzu einige Beispiele auf. So kann eine CYP2C19-Defizienz die Toxizität von Troglitazon begünstigen und N-Acetyltransferase-Genotypen mit verschieden stark ausgeprägter Acetylierungsrate reagieren auf Sulfonamide, Hydralazin und Isoniacid unterschiedlich.

Praktisches Vorgehen

Bei einer vermuteten Medikamenten-induzierten Hepatotoxizität empfiehlt sich folgendes Vorgehen:

Medikamentenanamnese der letzten sechs Monate
gezielte Fragen anhand des Schädigungsmusters
Alkoholkarenz
alle vermeidbaren Medikamente absetzen
Ausschluss bestimmter Erkrankungen (Virushepatitis, Morbus Wilson, Hämochromatose, Autoimmunerkrankung)
Sonographie
eventuell Leberbiopsie
bei Koagulopathie oder Verschlechterung Überweisung an ein Leberzentrum

Mutationen im UDP-Glucuronosyltransferase(UGT)-1A1-Gen haben eine zentrale Bedeutung in der Genese des Morbus Gilbert-Meulengracht. Ferner spielt UGT1A1 eine Rolle beim Abbau mehrerer Medikamente, so etwa bei der Metabolisierung des Zytostatikums Irinotecan. Aktive Irinotecan-Metaboliten (SN 38) werden durch UGT1A1 inaktiviert, also entgiftet. Genetische Varianten der UGT1A1-Aktivität, die beim Morbus Gilbert-Meulengracht vorliegen, können zu verstärkten toxischen Wirkungen führen. Diese Patienten sollten vor einer Behandlung mit Irinotecan präventiv untersucht werden (UGT1A1-Diagnostik).

DAZ 2011, Nr. 23, S. 56