Inhalativa

Medizinische Gase

Gase, die eigens für medizinische Zwecke hergestellt werden, gelten je nach ihrer Anwendung entweder als Fertigarzneimittel, wie beispielsweise Lachgas für die Narkose, oder als Medizinprodukt, wie beispielsweise Kohlendioxid zur Aufdehnung der Bauchhöhle für Operationen (Insufflation). Ob lntensivmedizin, Rettungsdienst, Anästhesie oder Chirurgie – medizinische Gase mit ihren vielfältigen Anwendungen sind aus der modernen Medizin nicht mehr wegzudenken.

Ursprünge als Jahrmarktattraktion

Im Jahr 1800 beschrieb der Engländer Humphry Davy erstmals die Wirkung von Gasinhalationen und zog bei Lachgas (N2 O) eine medizinische Verwendung in Betracht: "Es scheint in der Lage zu sein, physischen Schmerz aufzuheben und kann daher möglicherweise bei chirurgischen Operationen nutzbringend eingesetzt werden." Allerdings diente Lachgas aufgrund seiner euphorisierenden Wirkung zunächst vor allem zur Belustigung des Publikums auf Jahrmärkten und in Varietés. Im Dezember 1844 besuchte der amerikanische Zahnarzt Horace Wells eine solche Varieté-Vorstellung. Dabei beobachtete er etwas Sonderbares: Ein Mann hatte sich im Lachgasrausch eine größere Wunde am Unterschenkel zugezogen, schien dabei aber keinerlei Schmerz zu empfinden. Gleich am nächsten Morgen ließ Wells den Varieté-Chef in seine Praxis kommen, um einen Selbstversuch zu unternehmen, der seine Beobachtung bestätigte.

Die klassischen Narkosegase

Natürlich wollte Wells seine Entdeckung der wissenschaftlichen Welt vorstellen. Im Januar 1844 durfte er das Gas bei einem Eingriff im Operationssaal des Massachusetts General Hospital in Boston vorführen. Doch die Demonstration missglückte: Weil Wells zu sehr zur Eile gedrängt wurde und daher den Lachgasballon zu früh zurückzog, war die Dosis zu gering, und der Patient schrie während der Operation laut auf. Dadurch geriet das Lachgas für einige Jahrzehnte in Misskredit, während Ether und Chloroform als Narkosegase bevorzugt wurden. Da sich bei der Narkose immer wieder Todesfälle ereigneten, wurde Chloroform schließlich vom Markt genommen. Ether spielt, obwohl noch offizinell (Monographie im Europäischen Arzneibuch, Ph. Eur.), keine Rolle mehr als Narkotikum. Lachgas hingegen behauptet seinen medizinischen Stellenwert vor allem in der Analgesie.

Im Laufe der Zeit entdeckte man den medizinischen Nutzen weiterer Gase, die heute für viele diagnostische und therapeutische Anwendungen unverzichtbar sind. Außer ihnen ist auch "Luft zur medizinischen Anwendung" ein offizinelles Arzneimittel (Ph. Eur.).

Sauerstoff

Sauerstoff (O2, Ph. Eur.) kommt in Konzentration zwischen 30% und 100% zum Einsatz. Er ist eines der meistgenutzten Arzneimittel im Krankenhaus und das am häufigsten verwendete Notfallmedikament im Rettungsdienst. Durch die Sauerstoffgabe während und nach chirurgischen Eingriffen will man eine Hypoxie verhindern und stattdessen einen supranormalen Sauerstoffgehalt im Gewebe erzielen, um die Wundheilung zu verbessern und ischämische Insulte zu vermeiden. So hofft man, einem Herzinfarkt oder einer Pneumonie vorzubeugen oder die neurologischen Schäden nach einem Hirninfarkt zu verringern. Zudem lassen sich durch Sauerstoffgabe bei Operationen Übelkeit und Erbrechen teilweise vermeiden.

Die Beatmung mit medizinischem Sauerstoff ist sehr gut verträglich, doch ist dabei auf eine ausreichende Befeuchtung des Gases zu achten, um ein Austrocknen der Schleimhäute zu vermeiden. Nach den bisherigen Erfahrungen tritt eine klinisch relevante Nebenwirkung, die Atelektase (Belüftungsdefizit der Lunge), erst dann auf, wenn der Sauerstoffgehalt des Beatmungsgases 80% deutlich übersteigt. Die Atelektase verschwindet bei einer Änderung der Beatmungstechnik wieder.

Lachgas

Lachgas oder Distickstoffmonoxid (N2 O, Ph. Eur.) ist eines der am besten untersuchten medizinischen Gase. Da es im Körper nicht verstoffwechselt wird, kann es auch bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz problemlos eingesetzt werden. Lachgas besitzt einen sehr niedrigen Blut-Gas-Verteilungskoeffizienten (BGV), weshalb bei der Applikation nur geringe Mengen im Blut gelöst werden und relativ schnell ein Ausgleich zwischen den Partialdrücken in Atemluft und Blut eintritt. Somit kommt es indirekt auch zu einer zügigen Abgabe des Gases vom Blut ins Gehirn und folglich zu einem sehr schnellen An- und Abfluten.

Da N2 O ausschließlich über die Lunge eliminiert wird, kann von seiner Konzentration in der Ausatemluft direkt auf die Konzentration im Körper geschlossen werden. Dies ermöglicht dem Anästhesisten ein permanentes Monitoring der Narkose und einen regulierenden Eingriff quasi von einem Atemzug zum anderen. Ein weiterer Vorteil von Lachgas ist seine große therapeutische Breite; daher können Lachgas-Sauerstoff-Gemische auch von Nicht-Anästhesisten problemlos angewendet werden.

Lachgas kommt meist als Analgetikum bei kurzen, mäßig schmerzhaften Eingriffen zum Einsatz und kann sogar Opiate ersetzen, wenn diese wegen ihrer atemdepressiven Eigenschaften kontraindiziert sind. Aufgrund der einfachen Handhabung und der auch für Kinder relativ angenehmen Anwendung ist die Lachgas-Analgesie in der Pädiatrie besonders beliebt. Ein 1:1-Gemisch von Lachgas und Sauerstoff wurde Mitte 2008 in Deutschland als Fertigarzneimittel zur Behandlung kurzzeitiger Schmerzzustände leichter bis mittlerer Intensität zugelassen (Livopan®).

Als unerwünschte Wirkungen von Lachgas können Übelkeit und Erbrechen sowie Euphorien und Träume auftreten. Ingesamt zeigt Lachgas nur geringe kardiovaskuläre oder respiratorische Nebenwirkungen. Da es aber zu einer Dilatation der Hirngefäße mit nachfolgender Steigerung des intrakraniellen Druckes führen kann, sollte es bei Patienten mit Schädel-Hirn-Traumen nicht verwendet werden. Zu beachten ist außerdem die Gefahr einer Diffusionshypoxie nach Beendigung einer Inhalationsnarkose. Durch das rasche Ausgasen aus dem Blut werden die Alveolen gewissermaßen mit Lachgas überschwemmt, sodass weniger Sauerstoff ins Blut übergehen kann und eine Hypoxie eintreten kann. Allerdings ist dieses Phänomen erst bei Lachgas-Konzentrationen ab ca. 70% zu erwarten. Die Diffusionshypoxie lässt sich vermeiden, indem der Lachgas-Anteil reduziert oder die Lachgas-Narkose mit einer Sauerstoff-Beatmung ausgeleitet wird.

Lachgas kann Vitamin B12 inaktivieren und dadurch die DNA-Synthese beeinträchtigen. Bei langer Anwendungsdauer besteht die Gefahr der Knochenmarksdepression und peripherer Neuropathien. Daher sollte Lachgas nicht länger als acht Stunden inhaliert werden. Aufgrund seiner halluzinogenen Wirkung kommt der Missbrauch als Partydroge vor.

Xenon

Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften wird Xenon (Xe), das seit 2005 in Deutschland als Arzneimittel zugelassen ist, von Anästhesisten häufig als nahezu ideales Narkosemittel bezeichnet. Als Edelgas ist es inert, es bindet aber im Sinne eines Glutamat-Antagonismus an den NMDA-Rezeptor und besitzt sowohl hypnotische und als auch analgetische Effekte. Aus dem niedrigen Blut-Gas-Verteilungskoeffizienten resultiert auch für Xenon eine rasche Ausscheidung über die Lunge und eine gute Steuerbarkeit der Narkose. Der Patient ist nach einer Xenon-Narkose schneller wieder ansprechbar und sein Befinden meist deutlich besser als bei anderen Inhalationsnarkotika. Xenon hat kein kardiovaskuläres Risiko und triggert nicht die maligne Hyperthermie. Zudem werden dem Gas verschiedene organprotektive Eigenschaften zugeschrieben, deren klinische Relevanz jedoch noch nicht geklärt ist. Xenon ist insbesondere für langwierige Operationen und Hochrisikopatienten geeignet. Allerdings ist es aufgrund des geringen Vorkommens (Tab. 2) und der aufwendigen Gewinnung relativ teuer, was derzeit einem breiteren Einsatz entgegensteht. Zudem erfordert seine Anwendung spezielle Narkosegeräte.

Stickstoffmonoxid

Stickstoffmonoxid (NO, Ph. Eur.) ist ein ubiquitär vorkommendes Gas, das in der Atmosphäre zwar nur in sehr geringer Konzentration enthalten ist (Tab. 2), aber im menschlichen Körper eine wichtige Rolle spielt. Das NO aus den Endothelzellen bewirkt eine Relaxation der Gefäßmuskulatur, was zu einer Erweiterung der Gefäße und damit zu einer Absenkung des Blutdrucks führt. Im Gegensatz zu intravenös applizierten NO-Generatoren wie Glyceroltrinitrat führt inhalatives Stickstoffmonoxid (iNO) im Lungenkreislauf zu einer Vasodilatation, während es den Blutkreislauf kaum beeinflusst. Der Sauerstoffgehalt des Blutes steigt in der Folge deutlich an. Nach plötzlichem Entzug von iNO wurden als Rebound-Reaktionen eine verstärkte pulmonale Vasokonstriktion und Hypoxämie beobachtet, die zu einem Herz-Lungen-Kollaps führen können. Da die Halbwertszeit von iNO im Gefäßlumen nur einige Sekundenbruchteile beträgt, ist für einen therapeutischen Effekt eine kontinuierliche NO-Inhalation erforderlich. Die in den systemischen Kreislauf eintretenden Endprodukte des Stickstoffmonoxids sind hauptsächlich Methämoglobin und Nitrat. Da Methämoglobin keinen Sauerstoff transportieren kann, sollte seine Konzentration im Blut bei iNO-Gabe engmaschig überwacht werden. Außerdem kommt es in Gasgemischen, die neben NO auch O2 enthalten, zur Bildung des viel giftigeren NO2, das Entzündungen und Schädigungen der Atemwege auslösen kann. Die NO2 -Konzentration muss daher so niedrig wie möglich gehalten werden und sollte 0,5 ppm nicht überschreiten.

Bislang ist iNO nur zur Behandlung von Neugeborenen zugelassen, die an hypoxisch-respiratorischer Insuffizienz mit Anzeichen von pulmonaler Hypertonie leiden. Die iNO-Gabe verbessert die Oxygenierung und macht eine extrakorporale Membranoxygenierung oft überflüssig, jedoch verändert sie die Mortalitätsrate nicht. Zwar ist inhalatives Stickstoffmonoxid nicht für Frühgeborene mit Ateminsuffizienz zugelassen, doch könnte es bei ihnen die Lungenreifung fördern und die Inzidenz von Hirnschäden reduzieren.

Kohlendioxid

Kohlendioxid (CO2, Ph. Eur.) wird in Form von kohlensäurehaltigen Wässern seit jeher therapeutisch eingesetzt. Äußerlich in Gas- oder Wasserbädern angewendet, weitet es die peripheren Gefäße, fördert die Durchblutung und senkt den arteriellen Blutdruck; bei trophisch

bedingten Haut-Ulzera (Nekrosen und Dekubitus) verbessert es die Wundheilung. Das Trinken CO2 -haltiger Heilwässer regt die Peristaltik an und fördert die Verdauung. Neuerdings wird CO2 zur Aufdehnung von Körperhöhlen (Insufflation) bei minimalinvasiven Operationen eingesetzt und dient gemeinsam mit Sauerstoff in der Notfallmedizin als inhalatives Stimulans bei Störungen der Atemtätigkeit. Bei äußerlicher, bestimmungsgemäßer Anwendung von Kohlendioxid sind keine Nebenwirkungen bekannt. Bei der Insufflation können Luftembolie, Emphyseme sowie unerwünschte systemische Effekte durch intraabdominelle Druckerhöhung oder übermäßige Resorption von Kohlendioxid auftreten.

Bei inhalativer Anwendung von Kohlendioxid wurde über Kopfschmerzen, Schwindel, Verwirrung, Palpitationen, Bluthochdruck und Atemnot berichtet. Bei Konzentrationen über 30% können Krämpfe auftreten, noch höhere CO2 -Konzentrationen (über 50%) führten zu zentralnervösen Effekten, die denen von Anästhetika ähneln. Die Inhalation hoher CO2 -Konzentrationen kann zur Azidose führen. Bei einer abrupten Beendigung der CO2 -Zufuhr nach längerer Inhalation können Blässe, Hypotension, Schwindel, Kopfschmerzen sowie Übelkeit und Erbrechen auftreten.

Übrigens: Die maximale Arbeitsplatzkonzentration von CO2 beträgt 0,5%.

Helium

Helium (He, Ph. Eur.) ist ein inertes Edelgas, das sich nicht im Gewebe löst. In der Regel wird Helium nicht allein eingesetzt, sondern in Form einer Helium/Sauerstoff-Mischung (Heliox), die auch als Atemgas im Tauchsport eingesetzt wird. 1934 wurde die medizinische Anwendung von Heliox bei Asthmatikern und Kindern mit Obstruktion der oberen Atemwege erstmals beschrieben, geriet dann jedoch für lange Zeit in Vergessenheit. Erst als die Mortalitätsrate durch Asthma und COPD in den 1980er Jahre dramatisch anstieg, erinnerte man sich wieder an die positiven Effekte des heliumhaltigen Mischgases. Allerdings wirkt Heliox weder bronchodilatatorisch noch entzündungshemmend, sondern allein aufgrund seiner physikalischen Eigenschaften. Es besitzt einen weniger turbulenten, mehr laminaren Gasstrom sowie eine etwa viermal geringere Dichte als Luft und kann daher obstruierte Atemwege leichter passieren. So kann es die Zeit bis zum Wirkungseintritt einer bronchodilatatorischen Therapie überbrücken. In mehreren Studien wurden mit Heliox bei Asthma und COPD sowie bei Kindern mit leichter bis moderater Bronchiolitis gute therapeutische Erfolge erzielt. Dennoch ist es in Deutschland derzeit nicht zugelassen, wohl aber in England.

Regulatorischer Status

Bis September 2005 existierten keine arzneimittelrechtlichen Vorgaben bezüglich Produktion und Vertrieb von medizinischen Gasen. Ob chemische Industrie, Bauindustrie oder Medizin – alle erhielten die gleichen Produkte. So wurden beispielsweise Krankenhaus und Schweißerei oftmals mit demselben Tankwagen sowie den gleichen Stahlzylindern und Ventilen beliefert. Das verwendete Material war weder steril, noch wurden die Apparate von speziell ausgebildetem Personal bedient.

Die 14. AMG-Novelle (2005) erhöhte die Qualitäts- und Sicherheitsstandards bei der Produktion und dem Vertrieb von gasförmigen Arzneimitteln wesentlich. Das betrifft beispielsweise die Umfüllprozesse, die Sterilität des verwendeten Materials, Qualitätskontrollen und die Rückverfolgbarkeit jeder Charge.

Herstellung oder Gewinnung

Da die einzelnen Luftbestandteile (Tab. 2) bei unterschiedlichen Temperaturen verdampfen, können sie in Trennkolonnen separiert und in reiner Form gewonnen werden (Tab. 3). Die Luft wird dazu verflüssigt und rieselt dann einem aufsteigenden Luftstrom entgegen. Die Flüssigkeit wird auf den Siebböden der Kolonne gestaut und von den Luftblasen durchströmt. Aus dem Luftstrom kondensiert dabei vor allem der höher siedende Sauerstoff, während aus den Flüssigkeitstropfen bevorzugt der tiefer siedende Stickstoff verdampft. Daher sammelt sich am oberen Ende der Trennkolonne Stick- und am unteren Ende Sauerstoff.

Prinzipiell können mit zusätzlichen Aggregaten in Luftzerlegungsanlagen auch Edelgase gewonnen werden, die jedoch anschließend weiter aufgereinigt werden müssen. Aufgrund seiner geringen Konzentration von gerade mal 5 ppm wird Helium jedoch nicht durch Luftzerlegung, sondern aus bestimmten Erdgasquellen gewonnen, deren Heliumanteil bis zu 7% beträgt. Auch hier beruht das Trennprinzip auf den unterschiedlichen Siedetemperaturen der Gaskomponenten. Obwohl Xenon nur mit 0,09 ppm in der Luft enthalten ist, gibt es keine effiziente Alternative zur Luftzerlegung, was den hohen Preis dieses Edelgases erklärt.

Die Stickoxide NO und N2 O werden durch chemische Prozesse gewonnen: Stickstoffmonoxid beispielsweise durch die Reduktion von wässriger Salpetersäure und Lachgas durch eine kontrollierte thermische Zersetzung von Ammoniumnitrat (Tab. 3).

Ausblick

Auch wenn man bis heute bei dem Begriff "Arzneimittel" nicht unbedingt gleich an gasförmige Substanzen denkt, ist der Umgang mit medizinischen Gasen heute selbstverständlich. Natürlich geht auch die Forschung weiter. Sie betrifft sowohl neue Indikationen der bereits etablierten medizinischen Gase als auch das therapeutische Potenzial anderer Gase. Derzeit werden beispielsweise die antiinflammatorischen, antiproliferativen und antiapoptotischen Effekte von Kohlenmonoxid sowie die sedierende Wirkung von Schwefelwasserstoff untersucht, doch ist man hier von klinischen Studien noch weit entfernt.

Autor:
Andreas Ziegler
Flurstraße 2
90613 Großhabersdorf
Tab. 1: Physikochemische Eigenschaften der wichtigsten medizinischen Gase
Gas
Xenon
Lachgas
Sauerstoff
Kohlen-
dioxid
Helium
Stickstoff-monoxid
Kürzel/Formel
Xe
N2 O
O2
CO2
He
NO
Aussehen
farblos
farblos
farblos
farblos
farblos
farblos
Geruch
geruchlos
süßlich
geruchlos
geruchlos
geruchlos
geruchlos
Molmasse [g/mol]
131,3
44,01
32,00
44,01
4,00
30,01
Schmelzpunkt [°C]
– 112
– 91
– 219
– 56,6**
– 272
– 164
Siedepunkt [°C]
– 108,1
– 88,5
– 183
– 78,5***
– 269
– 152
Kritische Temperatur [°C]
16,6
36,4
– 119
31
– 268
– 93
Kritischer Druck [bar]
58,4
72,4
50,4
73,8
– 2,3
65,0
Dichte* [kg/m³]
(gasförmig, 15 °C, 1 bar)
5,51
1,85
1,34
1,85
0,167
1,25
Relative Dichte (Luft = 1)
4,56
1,53
1,11
1,53
0,14
1,04
Löslichkeit in Wasser
(20 °C, 1 bar) [mg/l]
644
1200
39
2000
1,5
67
* Zum Vergleich: Luft: 1,204 kg/m³   ** bei 5,2 bar    *** Sublimation
Tab. 2: Zusammensetzung der Luft (Troposphäre, Gase, ohne Wasserdampf; 1% = 10.000 ppm)
Gas
Volumenanteil
Stickstoff
78,084%
Sauerstoff
20,942%
Argon
0,934%
Kohlendioxid*
0,038% =
380,00 ppm
Neon
0,002% ≈
18, 18 ppm
Helium
5,24 ppm
Methan**
1,80 ppm
Krypton
1, 14 ppm
Wasserstoff
0,50 ppm
Lachgas
0,32 ppm
Kohlenmonoxid***
0,10 ppm
Xenon
0,09 ppm
Ozon***
0,05 ppm
NO + NO2 ***
0,002 ppm

* vorindustriell 0,028% ** vorindustriell 0,7 ppm *** regional sehr variabel
Tab. 3: Lieferformen und Herstellung oder Gewinnung medizinischer Gase
Gas
Lieferform(en)
Herstellung/Gewinnung
Sauerstoff
kälteverflüssigt, druckverdichtet
Luftzerlegung
Kohlendioxid
druckverflüssigt
Abgase von Verbrennungsprozessen
Stickstoffmonoxid
druckverdichtet
in Stickstoff
Reduktion von wässriger Salpetersäure mit gasförmigem Schwefeldioxid:
2HNO3 (aq) + 3SO2 (g) + 2H2O + 2NO(g) + 3H2 SO4 (aq)
Reinigung mit Wasser, dann mit konz. H2 SO4
Kompression, Trocknung mit Al2 O3
Lachgas
druckverflüssigt
Erhitzen von Ammoniumnitrat:
NH4 HO3 + N2 O + 2H2 O (240 °C)
Helium
druckverdichtet
Heliumreiches Erdgas (Algerien, USA, Russland, Katar, Polen)
Xenon
druckverdichtet
Luftzerlegung
Foto: Linde Gas Therapeutics

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