Neuer Protease-Inhibitor

Heute werden zur Therapie einer HIV-Infektion über 20 Wirkstoffe in unterschiedlichen Kombinationen eingesetzt. Dank verschiedener Therapieregime kann die Virusreplikation häufig unterdrückt und die Immunfunktion stabilisiert werden. Mit zunehmender Behandlungsdauer treten aber vermehrt Resistenzen auf und je länger die Therapie andauert, umso schwieriger ist es, geeignete Wirkstoffe einzusetzen. Aus diesem Grund müssen – vor allem für die Therapie intensiv vorbehandelter Patienten – neue Substanzen entwickelt werden. Bei der Entwicklung dieser neuen Wirkstoffe sind die Resistenzlage und das Nebenwirkungsspektrum zu berücksichtigen, da die Patienten aufgrund einer langen Behandlung bereits gravierende Langzeittoxizitäten (vor allem in Hinblick auf den Lipidstoffwechsel) erfahren haben. Einer dieser neuen Wirkstoffe ist der Protease-Inhibitor Darunavir, dessen klinische Wirksamkeit in randomisierten, multizentrischen Studien nachgewiesen wurde. Darunavir zeigte eine synergistische antivirale Wirkung bei Untersuchungen in Kombination mit den Proteasehemmern Ritonavir, Nelfinavir oder Amprenavir und eine additive antivirale Wirkung bei Untersuchungen in Kombination mit den Protease-Hemmern Indinavir, Saquinavir, Lopinavir, Atazanavir oder Tipranavir sowie den nukleosidischen bzw. nukleotidische Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) Zidovudin, Zamivudin, Zalcitabin, Didanosin, Stavudin, Abacavir, Emtricitabin oder Tenofovir und den nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmern (NNRTIs) Nevirapin, Delavirdin oder Efavirenz sowie dem Fusionshemmer Enfuvirtid. Ein Antagonismus zwischen Darunavir und diesen antiretroviralen Mitteln wurde nicht beobachtet.

Im Februar 2007 wurde der Protease-Inhibitor Darunavir (TMC 114, Prezista^®) von der europäischen Arzneimittelbehörde für vorbehandelte HIV-infizierte Erwachsene zugelassen, bei denen die üblichen Therapien nicht mehr anschlugen. Darunavir wird mit weiteren antiretroviralen Medikamenten im Rahmen einer HIV-Kombinationstherapie eingesetzt.

Die Substanz weist eine enge Bindung an die HIV-Protease auf. Diese Bindung wurde in vitro sowohl beim Wildtyp als auch bei Mutanten festgestellt. Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich 600 mg Darunavir geboostert mit 100 mg Ritonavir. Darunavir wird fast ausschließlich über Cytochrom P450 3A4 metabolisiert und zeigt daher die bekannten Interaktionsmuster (z. B. mit Johanniskraut, Rifampicin, Carbamazepinen etc.). Die Substanz sollte mit der Nahrung eingenommen werden.

Zulassungsstudien

Wirksamkeit, optimale Dosis und Verträglichkeit von Darunavir wurden in drei randomisierten und multizentrischen Studien (POWER 1-3) ermittelt. Alle Probanden waren bereits intensiv vorbehandelt, hatten vor Studienbeginn bereits mindestens zwei Protease-Inhibitoren erhalten und zeigten Multiresistenzen. Sie erhielten auf der Basis von Resistenztests eine optimale Basistherapie mit mindestens zwei NRTIs, entweder plus geboostertes Darunavir oder einen anderen geboosterten Protease-Inhibitor (Amprenavir, Atazanavir, Lopinavir, Saquinavir) sowie optional einen Fusionshemmer (Enfuvirtid). Festgehalten wurden unter anderem die Zahl der CD4-Zellen, Nachweisbarkeit von HIV im Plasma sowie unerwünschte Wirkungen der Therapie. Weitere virologische Daten zu Darunavir wurden in der offenen POWER-3-Studie mit 327 Patienten gesammelt. Die Auswertung der drei Studien führte zu folgenden Ergebnissen:

• Das beste virologische Ansprechen gegenüber dem Kontrollarm wurde in den Studien POWER 1 und 2 mit 600 mg Darunavir (geboostert mit 100 mg Ritonavir) erzielt (geprüft wurden vier Dosierungen). Daraufhin wurden die 48-Wochen-Daten mit dieser Dosierung aus beiden Studien gepoolt und gemeinsam analysiert (n = 131).
• Patienten aus dem Darunavir-Arm erreichten nach 48 Wochen vier Mal häufiger eine anhaltende Senkung der Viruslast unter die Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml als Patienten im Kontrollarm (46% vs. 11%; p < 0,001).
• Für Patienten im Darunavir-Arm war im Vergleich eine signifikant stärkere mittlere Absenkung der HIV-RNS nachweisbar (log10 -1,63 vs. -0,35; p < 0,001).
• Mit Darunavir behandelte Patienten hatten zudem einen mehr als fünf mal höheren mittleren Anstieg bei der Zahl der CD4-Zellen als Patienten im Studienarm mit optimaler Basistherapie und einem Vergleichs-Protease-Inhibitor (+102 vs. +19 CD4-Zellen/mm³ ; p < 0,001).

Virologisches Versagen ist selten

Die antiretrovirale Wirksamkeit von Darunavir wurde in der offenen POWER-3-Studie bestätigt. Hier konnte nach 48 Wochen Therapie die Viruslast bei vortherapierten Patienten in 45% der Fälle unter die Nachweisgrenze gesenkt werden. Insgesamt legen die in den POWER-Studien 1-3 erzielten Ergebnisse nahe, dass mit Darunavir auch bei intensiv antiretroviral vorbehandelten Patienten zukünftig eine längerfristige vollständige Suppression der Virusreplikation erreicht werden kann. Bis zur 24. Behandlungswoche beendeten lediglich 3% der Patienten unter Darunavir vorzeitig die Therapie. Im Kontroll-Arm betrug die Abbruchrate 67%.

Günstiges Nebenwirkungsprofil

Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Nausea, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Fatigue und Fieber. Darunavir wurde auch von lebergeschädigten Probanden (Patienten mit Hepatitis B/C) gut vertragen und zeigte keine lebertoxischen Wirkungen. Den bislang vorliegenden Daten zufolge scheinen nur mäßige Lipidveränderungen aufzutreten. Im Vergleich mit anderen Protease-Inhibitoren verursacht Darunavir etwas weniger Diarrhöen (20% vs. 28%). In den POWERStudien 1 bis 3 waren die unerwünschten Wirkungen überwiegend leicht bis mäßig ausgeprägt und führten in 9% aller Fälle zu einem Behandlungsabbruch.