Fortbildung

Monoklonale Antikörper: Wirkstoffgruppe mit Potenzial

"Kaum eine Erfindung der letzten 30 Jahre hat die Arzneimitteltherapie so revolutioniert wie die der monoklonalen Antikörper, denn sie vereinigen Potenz mit Präzision", erklärte Prof. Peter C. Scriba auf dem ersten wissenschaftlichen Symposium in Deutschland, das sich ausschließlich mit der therapeutischen Anwendung und der Weiterentwicklung dieser vielseitigen Biotech-Arzneimittel befasste. Die Experten diskutierten die derzeitigen und künftigen Einsatzmöglichkeiten. Veranstalter des Symposiums waren die Paul-Martini-Stiftung und die Leopoldina.

Derzeit sind weltweit etwa 20 monoklonale Antikörper zur Therapie zugelassen, wobei Krebs und Autoimmunerkrankungen wie Rheumatoide Arthritis die wichtigsten Indikationsgruppen bilden. Über 70 weitere monoklonale Antikörper befinden sich in der fortgeschrittenen klinischen Entwicklung oder im Zulassungsverfahren. Weltweit laufen über 400 klinische Studien mit monoklonalen Antikörper oder auch neuartigen, von Antikörpern abgeleiteten Molekülen zwecks Neuzulassung oder Erweiterung der zugelassenen Indikationen.

Ein neues Therapieprinzip dank der Gentechnik

In einem Übersichtsvortrag demonstrierte Prof. Theo Dingermann, Universität Frankfurt, die Geschichte dieser interessanten Moleküle mit dem bahnbrechenden Erfolg. 1975 gelang Georges Köhler und César Milstein in Cambridge (England) die Verschmelzung von Antikörper-bildenden murinen B-Zellen mit teilungsaktiven Tumorzellen. Dies war die Grundlage, um Antikörper definierter Spezifität in großer Menge zu produzieren. Aber erst mit Hilfe der Gentechnik ließen sich die erzeugten murinen Antikörper so weit an humane Antikörper angleichen, dass sie auch bei wiederholter Gabe immunkompatibel waren. Die Gentechnik hat es später auch möglich gemacht, bifunktionale Antikörper mit zwei unterschiedlichen Bindungsstellen sowie Fusionsproteine zu schaffen.

Gezielte Auswahl mit phage display

Eine Alternativmethode zur klassischen Hybridomatechnik stellte Dr. Margit Urban von dem Münchner Biotechnologie-Unternehmen MorphoSys vor: Antikörper werden nicht mehr in der Maus generiert, sondern aus einer bestehenden Antikörperbibliothek über "phage display" isoliert. So können Antikörper mit ganz bestimmten Eigenschaften gezielt ausgewählt und anschließend noch systematisch optimiert werden. Weiterhin lassen sich humane Antikörper auch gegen toxische Antigene und Substanzen erzeugen, die keine B-Zell-Antwort stimulieren würden. Der Prozess lässt sich leicht parallelisieren und miniaturisieren, was die Antikörpergenerierung im hohen Durchsatz ermöglicht. Mit Adalimumab ist bereits ein Antikörper, der über phage display selektioniert wurde, für die Therapie der Rheumatoiden Arthritis zugelassen.

Kombination mit klassischen Arzneimitteln

Auch bei Morbus Crohn, Multipler Sklerose und malignen Erkrankungen kommen monoklonale Antikörper bereits erfolgreich zum Einsatz. Dabei werden diese Moleküle bevorzugt in Kombinationstherapien und sequenziellen Therapien angewandt. So ist bei der Therapie der Rheumatoiden Arthritis die Kombination des klassischen Methotrexat mit den seit wenigen Jahren verfügbaren TNF-a-Blockern, zu denen auch zwei monoklonale Antikörper zählen, jeder Monotherapie überlegen.

Denkbare Nebenwirkungen monoklonaler Antikörper wie die Induktion von Autoimmunität, neutralisierenden Antikörpern oder von malignen Lymphomen wurden bislang nicht beobachtet. Allerdings treten vermehrt Infektionen wie z. B. Tuberkulose auf. Diese unerwünschten Wirkungen sind quasi im Wirkprinzip mit angelegt und können deshalb nicht ohne weiteres vermieden werden.

Erfolge in der Krebstherapie

Als Teil von Behandlungsregimen für das metastasierte Mammakarzinom ist schon seit dem Jahr 2000 der monoklonale Antikörper Trastuzumab zugelassen. Neuen Studiendaten zufolge lässt sich mit Trastuzumab in der adjuvanten Therapie von HER-2/neu-positiven Patientinnen das Risiko für Rezidiv und Metastasierung halbieren; was das für den Fortschritt der Krebstherapie bedeutet, wird allerdings zwischen den Fachzeitschriften Lancet und New England Journal of Medicine kontrovers diskutiert.

Andere aktuelle Studien zeigen, dass der erste Angiogenesehemmer Bevacizumab – ebenfalls ein monoklonaler Antikörper – bei metastasiertem Brustkrebs die progressionsfreie Überlebenszeit und die Gesamtüberlebenszeit signifikant verlängert.

Rationelle Produktionsverfahren

Die therapeutischen Erfolge der monoklonalen Antikörpern lassen die Nachfrage immens steigen. Ihre Massenproduktion in gleichbleibender GMP-Qualität ist aufwändig, aber mittlerweile technisch sehr ausgereift, wie Dr. Andreas Klein von Roche in Penzberg berichtete. In Penzberg werden monoklonale Antikörper mit gentechnisch veränderten Säugerzellen in Fermentern mit bis zu 10.000 Litern Kapazität erzeugt.

Die besondere Herausforderung besteht darin, dass die Säugerzellen sukzessive von kleinen Schüttelkulturen über 20-L-, 80-L-, 400-L- und 2000-L-Fermenter bis zum 10.000-L-Produktionsfermenter steril transferiert werden müssen, ohne dass Antibiotika im Kulturmedium eingesetzt werden. Die Produktion gelingt in einem geschlossenen System, in dem die Zellen über mehrere Wochen wachsen. Allerdings reicht diese Anlage noch nicht aus, um den steigenden Bedarf zu decken, weshalb eine neue Anlage mit sechs 12.500-L-Produktionsfermenter im Bau ist.

Antikörperderivate als preiswertere Alternative?

Alternativ zu den in recht großen Dosierungen einzusetzenden und sehr teuren monoklonalen Antikörpern könnten vielleicht zukünftig bispezifische oder trispezifische Antikörperderivate eingesetzt werden, wie Prof. Baeuerle von der Micromet AG in München und Prof. Kimmig von der Essener Universitäts-Frauenklinik zeigten. Gerade die bispezifischen Antikörperfragmente, die über eine Antigenerkennungsstelle an das Epithelzell-Adhäsionsmolekül Ep-CAM einer spezifischen Tumorzelle binden und über die andere Antigenerkennungsstelle an das Epithelzell-Adhäsionsmolekül CD3 auf T-Zell-Oberflächen andocken, führen selbst noch in niedrigen Dosierungen zu einer Aktivierung der T-Zellen und zur anschließenden Elimination der Tumorzellen. Allerdings muss noch genauer das toxische Potenzial dieser Medikamente abgeklärt werden, bevor sie therapeutisch eingesetzt werden.

Hängt man an das bispezifische Antikörperfragment noch einen konstanten Antikörper-Bereich (Fc-Fragment) an, erhält man trispezifische Moleküle und kann zusätzlich zur T-Zell-Aktivierung auch die Fc-vermittelte Aktivierung der Natürlichen Killerzellen zur Eliminierung der Tumorzellen nutzen. Insgesamt machte das Symposium deutlich, dass Forschung und Entwicklung im Bereich der monoklonalen Antikörper ernorme Chancen für wirksamere Therapien bieten.

Paul-Martini-Stiftung

Die gemeinnützige Paul-Martini-Stiftung, Berlin, fördert die Arzneimittelforschung und den einschlägigen wissenschaftlichen Dialog zwischen Universitäten, Krankenhäusern, der forschenden pharmazeutischen Industrie und anderen Forschungseinrichtungen sowie Behörden. Sie verleiht alljährlich den Paul-Martini-Preis für herausragende klinische Forschung.

Die Stiftung ist benannt nach dem herausragenden Mediziner Paul Martini (1889–1964), der die klinisch-therapeutische Forschung mit seiner 1932 veröffentlichten "Methodenlehre der therapeutischen Untersuchung" über Jahrzehnte wesentlich geprägt hat. Sie wurde 1966 von sieben deutschen Pharmaunternehmen gegründet und wird seit 1994 vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller e.V. (VFA) mit seinen derzeit 39 Mitgliedsunternehmen getragen. Weitere Informationen unter www.paul-martini-stiftung.de.

Leopoldina

Die Deutsche Akademie der Naturforscher Leopoldina wurde 1652 in Schweinfurt gegründet und hat seit 1878 ihren Sitz in Halle an der Saale. Sie fördert inter- und transdisziplinäre Diskussionen, berät die Öffentlichkeit und politisch Verantwortliche durch Stellungnahmen zu gesellschaftlich relevanten Themen, fördert junge Wissenschaftler und betreibt wissenschaftshistorische Forschung. Ihr gehören etwa 1200 Mitglieder in aller Welt an, die sich durch bedeutende Leistungen ausgezeichnet haben, darunter derzeit 32 Nobelpreisträger. Die Leopoldina wird zu 80% vom Bund und zu 20% vom Land Sachsen-Anhalt finanziert. Weitere Informationen unter www.leopoldina.uni-halle.de

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