GnRH-Rezeptor-Antagonisten bei Endometriose

Auch Gonadotropin-releasing-Hormone (GnRH-Analoga) sind für die Therapie der Endometriose zugelassen und kommen als Zweitlinientherapie zum Einsatz (z.B. laut Lauer-Taxe: Triptorelin in Decapeptyl^® zur Injektion, Buserelin in Metrelef^® und Nafarelin in Synarela^® als Nasensprays). Daneben werden ohne Zulassung kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK) und andere Gestagene als Dienogest eingesetzt – auch in Darreichungsformen wie IUD (Intrauterinpessar), Vaginalring und anderen. Bevor eine Zweitlinientherapie begonnen wird, sollte laut Leitlinie jedoch eine Reevaluation der Behandlung in einer auf Endometriose spezialisierten Einrichtung erwogen werden.

GnRH-Analoga sind aufgrund ihres Nebenwirkungsspektrums keine Erstlinientherapeutika und die Therapie mit ihnen ist auf einen Zeitraum von drei bis sechs Monaten beschränkt: Sie bewirken einen Estrogen-Mangel, sodass es zu klimakterischen Beschwerden und einer Verringerung der Knochendichte kommen kann. Mithilfe einer sogenannten Add-back-Therapie kann bis zu zwölf Monate mit GnRH-Analoga behandelt werden. Das heißt, es muss dann zusätzlich eine Estrogen-Gestagen-Kombination eingenommen werden.

Neben den GnRH-Analoga verweist die deutsche Leitlinie außerdem auf einen GnRH-Antagonisten, der im Juli 2018 in den USA zugelassen wurde: Elagolix [6]. Das ist insofern interessant, da es sich bei Relugolix in Ryeqo^® auch um einen GnRH-Rezeptor-Antagonisten handelt. Während es in der deutschen Leitlinie somit aber noch keine Empfehlung zum Einsatz von Relugolix oder insgesamt von GnRH-Rezeptor-Antagonisten gibt, heißt es in der Leitlinie der „European Society of Human Reproduction an Embryology“ (ESHRE) zur Endometriose von 2022 bereits, dass GnRH-Rezeptor-Antagonisten zur Zweitlinientherapie zählen können – wie bei den GnRH-Analoga aufgrund der möglichen Nebenwirkungen. Neben Elagolix werden dort auch Linzagolix und Relugolix als GnRH-Rezeptorantagonisten aufgezählt. Es wird jedoch betont, dass die Evidenz noch begrenzt ist [8]. In Deutschland ist nur Relugolix im Handel.

Insofern entspricht die Indikation von Ryeqo^® der Leitlinien-Empfehlung. Auch die Tatsache, dass Relugolix darin direkt in Kombination mit einer Add-Back-Therapie angeboten wird, erscheint plausibel.

Die Endometriose-Vereinigung Deutschland e.V. hat der Firma Gedeon Richter einige Fragen zu Relugolix gestellt und die Antworten auf ihrer Webseite veröffentlicht. Dort wird unter anderem erklärt, dass GnRH-Analoga und GnRH-Antagonisten „grundlegend“ das gleiche Wirkprinzip teilen: „Beide Wirkstoffklassen hemmen die Freisetzung des Follikelstimulierenden Hormons (FSH) sowie Luteinisierenden Hormons (LH) und senken folglich die Konzentrationen der beiden Geschlechtshormone Estradiol und Progesteron“, erklärt Gedeon Richter und weist dennoch auf Unterschiede zwischen den beiden Wirkstoffklassen hin: Bei GnRH-Analoga komme es erst durch die längerfristige Anwendung (rund vier Wochen) und permanente Aktivierung der GnRH-Rezeptoren zur Down-Regulation der Rezeptoren und dem gewünschten Wirkeintritt. Nach Beendigung der Therapie brauchen die GnRH-Rezeptoren dann Zeit, um hochreguliert zu werden und so wieder ihre normale physiologische Funktion aufzunehmen. Anders ist das bei GnRH-Antagonisten wie Relugolix: „Der Wirkeintritt gegenüber GnRH-Agonisten ist schneller, er ist vollständig reversibel und nach Therapieende tritt eine schnellere Rückkehr zum normalen Zyklus ein“. Das könnte auch relevant sein, wenn ein Kinderwunsch besteht.