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Arzneimittel und Therapie

Wer B sagt, muss auch C sagen

Von dem Plan, Hepatitis B und C bis 2030 zu eliminieren

In der Therapie der chronischen Hepatitis C hat sich in den vergangenen Jahren vieles getan: Dank spezifisch wirkender Arzneistoffe gilt die Erkrankung mittlerweile als heilbar. Gegen Hepatitis B kann man sich mit einer Impfung schützen. Die Zeichen stehen gut, eine der größten globalen Gesundheitsgefahren in absehbarer Zeit zu eliminieren. Oder doch nicht? | Von Rika Rausch

Die virale Hepatitis ist eine systemische, akute oder chronische Virusinfektion mit überwiegender Entzündung des Leberparenchyms. Abhängig vom Erreger unterscheidet man Hepatitis A bis E, wobei vor allem Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren (HBV, HCV) gefürchtet sind, da sie weltweit vor­kommen und die Infektion chronisch verlaufen kann. Virale Hepatitiden zählen zu den bedeutendsten Ursachen von Leberzirrhose und Leberzellkarzinom. Nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sterben jährlich etwa 780.000 Menschen infolge einer Hepatitis-B-Infektion, etwa 700.000 infolge einer Hepatitis-C-Infektion.

Status quo Hepatitis B

Die Hepatitis B ist eine der häufigsten Infektionskrankheiten weltweit. Nach WHO-Angaben haben etwa zwei Milliarden Menschen eine HBV-Infektion durchgemacht oder durchlaufen aktuell eine Infektion. Etwa 3% der Weltbevölkerung sind chronisch mit Hepatitis-B-Viren infiziert. Seit Anfang der 1980er-Jahre steht für die Hepatitis B ein Impfstoff mit hoher Wirksamkeit und guter Verträglichkeit zur Verfügung. Dennoch ist die Zahl der Neu-Infektionen nach wie vor hoch. Risikogruppen sind Menschen, die Drogen nehmen, Männer, die Sex mit Männern haben, sowie medizinisches Personal. In der Frühphase reichen bereits kleinste Mengen Blut, um das Virus bei Verletzungen der Haut oder Schleimhaut zu übertragen. Eine Ansteckung kann auch über Speichel, Tränenflüssigkeit, Sperma und Vaginalsekret erfolgen. Circa 0,5 bis 1% aller HBV-Infektionen verlaufen fulminant mit der Entwicklung eines akuten Leberversagens, von denen die meisten Fälle bei Erwachsenen vollständig ausheilen und zu einer lebenslangen Immunität führen. Bis zu 10% der HBV-infizierten Erwachsenen entwickeln jedoch einen chronischen Verlauf, in dessen Folge eine Leberzirrhose oder ein Leberzellkarzinom entstehen können. Eine antivirale Therapie ist grundsätzlich angezeigt, allerdings gibt es keine spezifische Therapie der Hepatitis B. Zum Einsatz kommen Interferon-alpha in Kombination mit Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga wie Tenofovir, Adefovir, Entecavir oder Telbivudin. Schutz bietet eine aktive Immunisierung. Die Ständige Impfkommission (STIKO) empfiehlt neben den Impfungen für Gruppen mit erhöhtem Infektionsrisiko eine Hepatitis-B-Grundimmunisierung im Säuglings- und Kleinkindalter und das Nachholen der Grundimmunisierung bis dahin noch ungeimpfter Kinder und Jugendlicher möglichst vor der Pubertät, spätestens aber bis zum 18. Lebensjahr.

Status quo Hepatitis C

Für das Hepatitis-C-Virus ist der Mensch der einzige bekannte natürliche Wirt. Es wird fast ausschließlich durch Blut übertragen. Etwa 130 bis 170 Millionen Menschen sind chronisch mit dem Hepatitis-C-Virus infiziert, das entspricht 2 bis 3% der Weltbevölkerung. Fulminante Verläufe sind sehr selten. Dafür geht ein Großteil der Infektionen (etwa 50 bis 85%) in chronische Formen über, die klinisch häufig mit unspezifischen Symptomen wie Müdigkeit, Oberbauchbeschwerden, Leistungsinsuffizienz und Gelenkbeschwerden einhergehen. Die Schwierigkeit besteht darin, eine HCV-Infektion zu erkennen, bevor die Leber stark geschädigt ist. Eine Schutzimpfung steht bisher nicht zur Verfügung. Seit einigen Jahren stehen aber spezifisch wirkende Arzneimittel, die direkt antiviral wirkenden Substanzen (DAA), zur Behandlung zur Verfügung. Diese haben die nebenwirkungsreichen Interferone als Standardtherapie ab­gelöst. Die derzeit zugelassenen und in Entwicklung be­findlichen direkt antiviral wirkenden Substanzen sind in Tabelle 1 aufgeführt, Kombinationspräparate sind in Tabelle 2 aufgelistet. Um Resistenzentwicklungen vorzubeugen, werden verschiedene Wirkmechanismen kombiniert. In kurzen Abständen werden neue Regime entwickelt und zugelassen, die teilweise mehrere Virus-Genotypen abdecken und ohne Ribavirin auskommen. Die jüngsten Zulassungen erhielten die Kombinationspräparate mit Elbasvir/Grazo­previr (Zepatier®) und Sofosbuvir/Velpatasvir (Epclusa®). Epclusa® ist auch bereits in Deutschland eingeführt worden.

Tab. 1: Wirkstoffe zur Therapie der Hepatitis C, die auf dem Markt, im Zulassungsverfahren oder in der letzten Erprobungsphase sind (Stand 1. August 2016) [Quelle: Verband Forschender Arzneimittelhersteller e. V., www.vfa.de].
Wirkstoff (Handelsname)
Wirkstoffklasse
Status
Unternehmen
Sofosbuvir (Sovaldi®)
nukleotidischer Polymerasehemmer (NS5B-Inhibitor)
EU-Zulassung 01/2014; auf dem Markt
Gilead Sciences
Dasabuvir (Exviera®)
nicht-nukleosidischer Polymerasehemmer (NS5B-Inhibitor)
EU-Zulassung 01/2015 für Genotyp 1; in Kombination mit Paritaprevir und Ombitasvir; auf dem Markt
AbbVie
Tegobuvir
nicht-nukleosidischer Polymerasehemmer (NS5B-Inhibitor)
Phase III
GlaxoSmithKline
Beclabuvir
nicht-nukleosidischer Polymerasehemmer (NS5B-Inhibitor)
Phase III
Bristol-Myers Squibb
Simeprevir (Olysio®)
Proteasehemmer
EU-Zulassung Mai 2014 für Genotyp 1 und 4; auf dem Markt
Janssen
Paritaprevir (in Viekirax®)
Proteasehemmer
EU-Zulassung 01/2015 für Genotyp 1 und 4; in Kombination mit Ombitasvir und ggf. Dasabuvir; auf dem Markt
AbbVie
Grazoprevir (MK-5172)
Proteasehemmer der 2. Generation
im EU-Zulassungsverfahren; Zulassungsempfehlung erhalten
MSD
Vaniprevir (Vanihep®)
Proteasehemmer
Phase III in der EU; in Japan seit 11/2014 zugelassen
MSD
Asunaprevir (Sunvepra®)
Proteasehemmer
Phase III in der EU; in Japan zugelassen
Bristol-Myers Squibb
Faldaprevir
Proteasehemmer
Phase III
Trek Therapeutics
Glecaprevir
Proteasehemmer
Phase III
AbbVie
Voxilaprevir
Proteasehemmer
Phase III
Gilead Sciences
Daclatasvir (Daklinza®)
NS5A-Hemmer
EU-Zulassung, auf dem Markt seit 09/2014
Bristol-Myers Squibb
Ledipasvir (in Harvoni®)
NS5A-Hemmer
EU-Zulassung, seit 12/2014 auf dem Markt; in fester Komb. mit Sofosbuvir
Gilead Sciences
Ombitasvir
(in Viekirax®)
NS5A-Hemmer
EU-Zulassung 01/2015 für Genotyp 1 und 4; in Kombination mit Paritaprevir und ggf. Dasabuvir; auf dem Markt
AbbVie
Elbasvir (in Zepatier®)
NS5A-Hemmer
im EU-Zulassungsverfahren;Zulassungsempfehlung erhalten
MSD
Velpatasvir
(in Epclusa®)
NS5A-Hemmer
EU-Zulassung; auf dem Markt
Gilead Sciences
Ravidasvir
NS5A-Hemmer
Phase III
Presidio Pharmaceuticals
Pibrentasvir
NS5A-Hemmer
Phase III
AbbVie
Alisporivir
Cyclophilin-B-Hemmer
Phase III
Debiopharm
Peg-Interferon lambda (Interleukin-29)
Peg-Interferone
Phase III
Bristol-Myers Squibb/NovoNordisk
Tab. 2: Kombinationspräparate zur Therapie der Hepatitis C, die auf dem Markt, im Zulassungsverfahren oder der letzten Erprobungsphase sind (Stand 1. August 2016) [Quelle: Verband Forschender Arzneimittelhersteller e. V., www.vfa.de].
Wirkstoff (Handelsname)
Wirkstoffklasse
Status
Unternehmen
Sofosbuvir + Ledipasvir
(Harvoni®)
nicht-nukleosidischer Polymerasehemmer + NS5A-Hemmer
EU-Zulassung; auf dem Markt seit 12/2014
Gilead Sciences
Paritaprevir + Ombitasvir + Ritonavir (Viekirax®)
Proteasehemmer + NS5A-Hemmer + Booster
EU-Zulassung 01/2015 für Genotyp 1 und 4; gegebenenfalls in Kombination mit Dasabuvir; auf dem Markt
AbbVie
Sofosbuvir + Velpatasvir (Epclusa®)
nicht-nukleosidischer Polymerasehemmer + Genotyp-unabhängiger NS5A-Hemmer
EU-Zulassung; auf dem Markt
Gilead Sciences
Grazoprevir + Elbasvir (Zepatier®)
Proteasehemmer der 2. Generation + NS5A-Hemmer
EU-Zulassung 07/2016, noch nicht auf dem Markt
MSD
Dasabuvir (Exviera®) + Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir (Viekirax®)
nicht-nukleosidischer Polymerasehemmer (NS5B-Inhibitor) + Proteasehemmer + NS5A-Hemmer + Booster
EU-Zulassung; auf dem Markt
AbbVie
Beclabuvir + Asunaprevir + Daclastasvir
nicht-nukleosidischer Polymerasehemmer + Proteasehemmer + NS5A-Hemmer
Phase III
Bristol-Myers Squibb
Glecaprevir + Pibrentasvir
Proteasehemmer + NS5A-Hemmer
Phase III
AbbVie
Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir
nicht-nukleosidischer Polymerasehemmer + Genotyp-unabhängiger NS5A-Hemmer
Phase III
Gilead Sciences

Koinfektion mit schlechterer Prognose

Bei Patienten mit Hepatitis B sind Koinfektionen mit Hepatitis-C- und Hepatitis-D-Viren häufig: In Deutschland ist etwa jeder Zehnte mit einem zweiten Virustyp infiziert. Hepatitis D tritt immer nur zusammen mit Hepatitis B auf, da die Hepatitis-D-Viren die Hepatitis-B-Virushülle zur Replikation benötigen. Eine Koinfektion mit HCV verschlechtert die Prognose der Hepatitis B. Seit Einführung der direkt antiviral wirkenden Substanzen wurden Fälle gemeldet, bei denen es zu einer Hepatitis-B-Reaktivierung bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Infektion mit Hepatitis-C- und Hepatitis-B-Viren kam. Die frühere Standardtherapie mit Interferonen hatte den Vorteil, sowohl gegen Hepatitis-C- als auch gegen Hepatitis-B-Viren wirksam zu sein. Der Pharmakovigilanz-Ausschuss (PRAC) der europäischen Arznei­mittelagentur (EMA) prüft derzeit im Rahmen eines Risikobewertungsverfahrens das Ausmaß der Hepatitis-B-Reaktivierung unter Therapie mit Daklinza®, Exviera®, Harvoni®, Olysio®, Sovaldi® und Viekirax®. Mittlerweile wurde die Sicherheitsprüfung auf die Frage ausgeweitet, ob die direkt antiviral wirkenden Substanzen auch das Risiko für Rezi­dive von Leberzellkarzinomen erhöhen.

Auch andere Arzneimittel stehen im Verdacht, eine Hepatitis-­B-Reaktivierung hervorzurufen, so wurden bereits Rote-Hand-Briefe zu den BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren (z. B. Bosutinib, Dasatinib), die zur Therapie der chronisch myelotischen Leukämie zugelassen sind, und dem Immunmodulator Pomalidomid (in Kombination mit Dexamethason) veröffentlicht.

Strategie zur Ausrottung

Auf der 69. Weltgesundheitsversammlung im Mai 2016 in London verabschiedeten 194 Länder eine Strategie zur Eliminierung von Hepatitis B und C bis zum Jahr 2030. Genauer gesagt soll mit einer Reihe von Präventions- und Behandlungszielen die Zahl der Neuinfektionen an Virus­hepatitis um 90% und die der Todesfälle um 65% reduziert werden. Dieses Ziel kann nur gelingen, wenn die WHO-Staaten ihrer Verpflichtung nachkommen und nationale Strategien zu Bekämpfung entwickeln. In Deutschland ist der Willen spürbar: Bereits im April haben das Bundesministerium für Gesundheit und das Bundesministerium für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung gemeinsam eine „Strategie zur Eindämmung von HIV, Hepatitis B und C und anderen sexuell übertragbaren Infektionen“ vorgelegt. Insbesondere die Bereiche Prävention, Früherkennung und schnelle Überführung in Therapien mit der neuen Strategie sollen weiter ausgebaut werden.

Ein gezieltes Screening ist sicher ein wichtiger Schlüssel zur Eliminierung der Erkrankung. Nur etwa 60% der Infizierten wissen, dass sie Virusträger sind. Derzeit läuft eine gesamtökonomische Studie, in der die Kosten eines zielgruppen­spezifischen Screenings gegen die Kosten, die durch Folgeerkrankungen bei Beibehaltung des derzeitigen Status-quo-Szenarios entstehen, bis 2040 hochgerechnet werden. Unterstützt wird diese Betrachtung allerdings von Gilead Sciences, Hersteller von Sovaldi® und Harvoni®. |

Literatur

Hepatitis B und D. Ratgeber für Ärzte des Robert Koch-Instituts, Stand Mai 2016, www.rki.de

Hepatitis C. Ratgeber für Ärzte des Robert Koch-Instituts, Stand April 2016, www.rki.de

Hepatitis C im Jahr 2015. Epi Bull 2016;29:255-265, www.rki.de

Risiko einer Hepatitis-B-Reaktivierung unter der Therapie mit Inhibitoren der BCR-ABL-Tyrosinkinase, Rote-Hand-Brief vom 12. April 2016

Rote-Hand-Brief zu Imnovid® (Pomalidomid) vom 26. April 2016

EMA reviews direct-acting antivirals for hepatitis C. Meldung vom 15. April 2016 unter www.ema.europa.eu

Bei Hepatitis B sind Koinfektionen mit zweitem Hepatitis-Virus-Typ häufig. Meldung auf www.aerztezeitung.de vom 28. Oktober 2005

Der Traum von Deutschland ohne Hepatitis C. Meldung auf DAZ.online vom 4. März 2016

Strategie zur Eindämmung von HIV, Hepatitis B und C und anderen sexuell übertragbaren Infektionen. BIS 2030 – Bedarfsorientiert - Integriert – Sektorübergreifend. Bundesministerium für Gesundheit und Bundesministerium für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung, www.bmg.bund.de

Autorin

Rika Rausch ist Apothekerin und DAZ-Redakteurin.

Ohne Impfung ist eine Ausrottung kaum möglich

Prof. Dr. Christoph Sarrazin im Interview

Prof. Dr. Christoph Sarrazin,Universitätsklinikum Frankfurt und St. Josefs-Hospital in Wiesbaden

Der Plan, die virale Hepatitis in naher Zukunft auszurotten, steht. Bleibt noch der Weg dahin. Prof. Dr. Christoph Sarrazin vom Universitätsklinikum Frankfurt, Autor der deutschen Hepatitis-C-Leitlinie, hat seine Zweifel, dass dieses Vorhaben gelingen kann.

DAZ: Wie realistisch halten Sie das Ziel, die virale Hepatitis bis zum Jahr 2030 zu eliminieren?

Sarrazin: Eine Eradikation der viralen Hepatitis in dieser Zeit ist aus meiner Sicht kaum realistisch machbar. Eine drastische Reduktion der Prävalenz und Inzidenz wäre bereits ein großes Ziel, was bei großen Anstrengungen erreicht werden kann. Eine Eradikation insbesondere der Hepatitis C ist bei fehlender Impfung kaum möglich. Die Hepatitis-A- und Hepatitis-E-Viren können außerhalb des Menschen überleben, sodass eine Eradikation ebenfalls nicht zu erreichen ist. Für die Hepatitis B gibt es zwar eine Impfung, aber die Zahl an infizierten Patienten mit lebenslanger Persistenz des Virus ist in der westlichen Welt und noch viel mehr global sehr hoch. Dass bis 2030 eine Therapie mit Elimination des Hepatitis-B-Virus aus dem menschlichen Körper zur Verfügung stehen wird, halte ich für sehr unwahrscheinlich.

DAZ: In letzter Zeit wurden für einige Arzneistoffe (u. a. BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren) Warnungen ausgesprochen, dass es unter ihrer Anwendung zu einer Reaktivierung von Hepatitis B kommen kann. Wie ist dieser Effekt zu erklären?

Sarrazin: Die Mechanismen für eine Reaktivierung der Hepatitis B sind allgemein bekannt. Es handelt sich dabei immer um eine Schwächung des Immunsystems, was für die immunologische Kontrolle der Hepatitis-B-Infektion auch bei ausgeheilten Patienten notwendig ist. Entsprechend kommt es zu einer Reaktivierung der Hepatitis-B-Infektion.

DAZ: Derzeit läuft ein europäisches Risikobewertungsverfahren zur Untersuchung einer möglichen Hepatitis-B-Reaktivierung unter Hepatitis-C-Therapie mit direkt antiviral wirkenden Arzneimitteln. Bedeutet diese Gefahr ein „Comeback der Interferone“, die sowohl gegen Hepatitis-B-­Viren als auch gegen Hepatitis-C-­Viren wirksam sind?

Sarrazin: Das Risiko einer Hepatitis-B-Reaktierung unter einer Hepatitis-C-Therapie ist meines Erachtens vernachlässigbar. Zunächst ist die Zahl an Patienten mit Koinfektionen nicht sehr hoch. Von ihnen haben die meisten wiederum eine ausgeheilte Hepatitis-B-Infektion mit anti-HBc allein oder sogar anti-HBc und anti-HBs. Die wenigen, die ein positives HBs-Antigen haben, sind die mit einem Risiko für eine Reaktivierung. Dies wird durch den freiwerdenden Raum zur Replikation in der Leberzelle erklärt, wenn das Hepatitis-C-Virus eliminiert ist. Das Risiko ist jedoch gering, eine Reaktivierung kann durch eine entsprechende Überwachung rechtzeitig entdeckt werden, und die Therapie der Wahl wäre dann ein Polymerase-Hemmer zur Therapie der Hepatitis B, sodass Interferone aus meiner Sicht hier nicht gebraucht werden.

DAZ: Professor Sarrazin, vielen Dank für das Gespräch!

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