Analgetika

Schmerzbehandlung ohne Opioide

Über die Unterschiede und Gemeinsamkeiten der nicht-opioiden Analgetika

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Von André Said | Arzneistoffe, die heute in der medikamentösen Schmerztherapie zur Verfügung stehen, werden nach pharmakologischen Gesichtspunkten in Nicht-Opioide, mittelstarke und starke Opioide sowie Nicht-Analgetika eingeteilt. Davon gehören die Nicht-Opioide zu den weltweit am meisten verordneten und eingenommenen Arzneimitteln. Dieser Artikel bietet eine Übersicht zur Pharmakotherapie mit nicht-opioiden Analgetika.

Analgetika wirken modulierend auf die Entstehung, Weiterleitung bzw. Verarbeitung von Schmerzen und heben so das Schmerzempfinden auf oder schwächen dieses ab. Das Bewusstsein, die Sensorik und andere Funktionen des ZNS werden in therapeutischen Dosen durch die Arzneistoffe jedoch nicht beeinflusst. Etwa 20% der Bevölkerung haben so starke Schmerzen, dass sie eine qualifizierte Schmerztherapie benötigen. Ziel einer adäquaten Behandlung mit Analgetika ist es, die rechtzeitige Schmerzfreiheit des Patienten herzustellen und dadurch eine Chronifizierung des Schmerzes zu verhindern. Dabei sollte eine an die Beschwerden des Patienten angepasste medikamentöse Behandlung erfolgen (siehe Tab. 1)[1]. Der im Jahr 1986 publizierte WHO-Stufenplan gilt als Richtlinie zur Therapie chronischer Schmerzen und sieht vor, Schmerzen zunächst mit Nicht-Opioiden zu behandeln. Wenn dies nicht ausreicht, sollten schwache Opioide zum Einsatz kommen, bevor mit starken Opioiden behandeln wird. Der Inhalt dieses Übersichtsartikels befasst sich ausschließlich mit der Schmerztherapie mit nicht-opioiden Analgetika.

Tab. 1: Fragen zur Schmerzerfassung [5]
Wo?
Lokalisation und Ausstrahlung
Wie?
Qualität und Intensität
Wann?
zeitlicher Verlauf
Wodurch?
modulierende Faktoren
Warum?
Kausalzusammenhänge?
Begleitbeschwerden
z. B. Übelkeit, Obstipation, Unruhe

Allgemeiner Teil

Nicht-opioide Analgetika stellen besonders wichtige Arzneimittel dar, da diese zu den weltweit am meisten verordneten und am meisten eingenommenen Medikamenten gehören. Dabei ist zu beachten, dass die analgetische Potenz dieser Substanzen allgemein überschätzt wird. Die in vielen Ländern zu beobachtende mentale Vorverurteilung und auch Unwissenheit gegenüber Opioiden, den potentesten Analgetika, sowie eine durch die Gesetzgebung erschwerte Verfügbarkeit führt zu einer allgemeinen Beschränkung auf Nicht-Opioide. Darüber hinaus ist vor allem bei Langzeiteinnahme von Nicht-Opioiden mit teils schweren Nebenwirkungen zu rechnen, deren Inzidenz oftmals unterschätzt wird. Die Anwendung von nicht-opioiden Analgetika bedarf daher auch einer besonderen Beratungsaktivität.

Die Einteilung der nicht-opioiden Analgetika erfolgt nach einer eigenen Nomenklatur entsprechend ihres pharmakologischen Targets (Tab. 2) bzw. ihrer zusätzlich antientzündlichen und fiebersenkenden Potenz (Tab. 3):

  • saure, antiphlogistisch-antipyretische Analgetika, sogenannte nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) [Acetylsalicylsäure, Arylessigsäuren (wie Diclofenac), Arylpropionsäuren (wie Ibuprofen), Anthranilsäuren (wie Mefen­aminsäure), heterocyclische Ketoenolsäuren (wie Meloxicam)]
  • selektive COX-2-Hemmer
  • nicht-saure, antipyretische Analgetika (Paracetamol, Metamizol, Phenazon)
  • Nicht-Opioid-Analgetika ohne antipyretische und antiphlogistische Wirkung (Flupirtin)

Tab. 2: Einteilung der nicht-opioiden Analgetika nach ihrer Selektivität (nach [1]).
COX-1-selektiv
z. B. SC-560, pharmakologische ­Modellsubstanz
präferenzielle COX-1-Inhibitoren
ca. zehnfach COX-1-selektiv: Indometacin, Ibuprofen, Naproxen, Piroxicam, ASS
unselektive COX-Hemmstoffe
Metamizol
präferenzielle COX-2-Inhibitoren
zwei- bis zehnfach COX-2-selektiv: Paracetamol, Meloxicam, Diclofenac, Celecoxib
selektive COX-2-Inhibitoren
80- bis 100-fach COX-2-selektiv: ­Parecoxib und Etoricoxib
Tab. 3: Wirkungsqualitäten und Dosierungen der Nicht-Opioid-Analgetika (modifiziert nach [1]).
Name (Beispiele für Handels­namen)
analgetisch
antipyretisch
antiphlogistisch
spasmolytisch
Einzeldosis [mg]
Acetylsalicylsäure (Aspirin®)
+
+
+
500 – 1000
Celecoxib (Celebrex®)
+
+
+
100 – 200
Dexibuprofen (Deltaran®
+
+
+
200 – 400
Diclofenac (Voltaren®)
+
+
+
50 – 100
Etoricoxib (Arcoxia®)
+
+
+
60 – 120
Flupirtin (Katadolon®)
+
100 – 200
Indometacin (Inflam®)
+
+
+
25 – 50
Ibuprofen (Aktren®)
+
+
+
400 – 600
Ketoprofen (Gabrilen® N)
+
+
+
50 – 100
Meloxicam (Mobec®)
+
+
+
7,5 – 15
Metamizol (Novalgin®)
+
+
(+)
+
500 – 1000
Naproxen (Aleve®)
+
+
+
250 – 500
Paracetamol (Ben-u-ron®)
+
+
500 – 1000
Parecoxib (Dynastat®)
+
+
+
20 – 40
Phenylbutazon (Ambene®)
+
+
+
200
Piroxicam (Pirox-CT®)
+
+
+
20 – 40


Außer Flupirtin ist allen nicht-opioiden Analgetika gemeinsam, dass sie das im Körper ubiquitär vorkommende Enzym Cyclooxygenase (COX) hemmen. Die COX metabolisiert Arachidonsäure in zyklische Endoperoxide, welche nachfolgend in verschiedene Prostanoide umgewandelt werden. Die Prostaglandine (PG), vor allem PGE2, besitzen dabei eine wichtige pathophysiologische Funktion bei der Entstehung von Schmerz und Entzündungen. PGE2 sensibilisiert beispielsweise die Nozizeptoren im geschädigten Gewebe. Über diese Verstärkung der Wirkung anderer Entzündungsmediatoren wie Kinine, Serotonin und Histamin sind Prostanoide somit maßgeblich an der Entstehung und Unterhaltung von Schmerz beteiligt. Eine Blockade der Cyclooxygenase in der Peripherie hemmt die Sensibilisierung der Schmerzrezeptoren und reduziert das Entzündungsgeschehen, im ZNS dagegen wird die synaptische Erregungsübertragung im nozizeptiven System blockiert.

Prostaglandine sind aber auch an verschiedenen physiologischen Vorgängen beteiligt wie dem Schutz der gastrointestinalen Mukosa und der Aufrechterhaltung der normalen Nierenfunktion. Prostacyclin besitzt zudem wichtige hämodynamische Effekte wie aggregationshemmende und vasodilatierende Wirkungen, Thromboxan A2 dagegen fördert die Plättchenaggregation und Vasokonstriktion. Diese Wirkungsmechanismen erklären auch die bekannten unerwünschten Effekte dieser Arzneimittelklasse wie der Schädigung der Magen-Darm-Mukosa, Veränderung der Thrombozytenfunktion und Entwicklung von Nierenfunktionsstörungen.

Mittlerweile wurden zwei unterschiedliche COX-Isoformen identifiziert: Cyclooxygenase 1 (COX-1) und Cyclooxygenase 2 (COX-2). Im Gegensatz zu COX-1 wird die COX-2 nicht konstitutiv, sondern vor allem im entzündeten Gewebe induziert. Diese führt hier zu einer erhöhten Produktion von Prostanoiden und somit zu einer Verstärkung der Entzündungssymptome. Diese Erkenntnisse führten zur Hypothese, dass eine selektive Blockade der COX-2 zur Schmerzreduktion und Entzündungshemmung führen könnte, ohne die durch COX-1 gesteuerten physiologischen Funktionen zu beeinträchtigen. Tatsächlich weisen neuere COX-2-selektive nicht-opioide Analgetika gegenüber nicht-selektiven Vertretern ein unterschiedliches Nebenwirkungsprofil auf. Es bleibt jedoch zu bedenken, dass Analgetika aus der Gruppe der Nicht-Opioide die am häufigsten verwendeten Arzneimittel darstellen und daher stets ein besonderes Augenmerk auf ihre Sicherheit gelegt werden muss. Die Empfehlung der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) sieht zur Behandlung schmerzhafter Erkrankungen eine individuelle Versorgung mit Analgetika auf Basis der Sicherheitsdaten der jeweiligen Präparate sowie der Risikofaktoren des Patienten vor, wobei die niedrigste Dosis für die kürzest mögliche Zeit verabreicht werden sollte.

Spezieller Teil

Saure antiphlogistische, antipyretische Analgetika

Die Vertreter dieser Arzneimittelgruppe sind vor allem aufgrund ihrer kombinierten analgetischen und antiphlogistischen Effekte die am häufigsten verordneten Analgetika. Da viele Schmerzgeschehen eine entzündliche Komponente besitzen, ist es durchaus sinnvoll, diese Substanzen zu verordnen. Aufgrund der relativ geringen analgetischen Potenz der sauren antiphlogistischen, antipyretischen Analgetika (NSAR) ist es vernünftig, bei Bedarf diese nach WHO-Stufenplan mit schwachen oder starken Opioiden zu kombinieren. Da die optimale antiphlogistische Wirkung bereits mit der empfohlenen Dosis erreicht wird, sollte nicht versucht werden, die analgetische Wirkung durch Dosissteigerung zu erhöhen, da eine Dosiseskalation das Risiko von Nebenwirkungen steigert. Ebenfalls nicht zu empfehlen ist die Kombination verschiedener NSAR, da hierbei keine Wirkungsverstärkung zu erwarten ist, wohl aber eine Anhäufung von Nebenwirkungen. Opioide als Kombinationspartner haben dagegen den Vorteil der Verbesserung des analgetischen Effekts, da diese einen anderen Angriffspunkt haben und auch ihre spezifischen Nebenwirkungen nicht verstärkt werden.

Die wichtigsten Nebenwirkungen der NSAR sind Schädigungen im Magen-Darm-Trakt wie Blutungen, Erosionen und Ulcera [2, 3]. Von allen Patienten, die mit NSAR behandelt werden, erfahren bis zu 30% subjektive Nebenwirkungen. Aber auch bei denen, die keine Nebenwirkungen wahrnehmen, können zu etwa 40% endoskopisch nachweisbare Schleimhautschäden diagnostiziert werden. Daher versucht man bereits bei normaler Dosierung und längerdauernder Therapie die gastrointestinalen Effekte durch schleimhautschützende Wirkstoffe zu minimieren. Zum Einsatz kommen Protonenpumpenhemmer oder das synthetische Prostaglandin-Derivat Misoprostol. Bei Langzeitverwendung können zudem Schädigungen der Nieren auftreten. Bei bereits geschädigter Nieren ist daher die Dosis zu reduzieren. Des Weiteren sind Nebenwirkungen an Leber, Haut, Blutbild und Knochenmark bekannt. Auch zentralnervöse Effekte wie ­Sedierung, Emesis, Tinnitus, Euphorie sowie gestörte Geschmacksfunktion wurden dokumentiert. Als seltene allergische Nebenwirkungen gelten Vaskulitis, Perikarditis und Myokarditis. Vor allem die intramuskuläre Gabe von NSAR birgt die Gefahr anaphylaktischer Reaktionen. Eine geeignete Maßnahme zur Reduktion systemischer Nebenwirkungen der NSAR ist die direkte lokale Applikation an erkrankten Körperregionen. Dabei können nach zwei- bis dreimal täglicher Anwendung als Creme oder Gel die Wirkstoffe durch die Haut penetrieren und sich direkt im darunterliegenden entzündeten Gewebe anreichern, während die Plasmaspiegel nur etwa 10% des Wertes nach systemischer Gabe ausmachen.

Bezüglich ihres Wechselwirkungspotenzials ist stets zu beachten, dass NSAR die gerinnungshemmende Wirkung von Antikoagulanzien erhöhen können. Das Risiko gastrointestinaler Blutungen wird bei gleichzeitiger Gabe von Glucocorticoiden oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern gesteigert, die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern und anderer Antihypertonika verringert. Auch die Plasmaspiegel von Lithium und Digoxin werden erhöht [4].

Die Anwendung von NSAR in Schwangerschaft und Stillzeit ist nur in niedriger Konzentration nach strenger Indikationsstellung verwendbar. Hohe Konzentrationen sind ab der 36. Schwangerschaftswoche kontraindiziert, da Prostaglandine die Offenhaltung des Ductus botalli mitverantworten und eine Synthesehemmung einen vorzeitigen Verschluss provozieren kann. Da NSAR auch uterotrope Effekte ausüben, können sie zu einer Verlängerung der Geburtsphase und zu einer Erhöhung der Hämorrhagie-Gefahr in der Nachgeburtsphase führen.

Acetylsalicylsäure

Indikationen für Acetylsalicylsäure (ASS) sind kurzdauernde, mäßig starke, schmerzhafte Entzündungen. ASS inhibiert eine Reihe zellulärer Prozesse, von denen die Blockade der COX-Isoenzyme wohl die bedeutendste darstellt, wobei sich keine Selektivität der hemmenden Wirkung auf die COX-1 oder COX-2 zeigt. ASS bewirkt dabei jedoch eine Acetylierung des Enzyms und hebt dadurch irreversibel die katalytische Aktivität der COX auf. Thrombozyten verlieren dadurch für ihre gesamte Lebensdauer von acht bis zehn Tagen die Fähigkeit zur Aggregation, da sie nicht in der Lage sind, die funktionslosen Enzyme nachzubilden. Für die Hemmung der Cyclooxygenasen in Thrombozyten reichen etwa 30 bis 100 mg ASS/Tag aus, während für die analgetisch-antiphlogistische Wirkung 500 bis 1500 mg notwendig sind. Im hohen Dosisbereich und bei Dauermedikation treten Nebenwirkungen jedoch mit deutlich höherer Inzidenz auf als unter anderen NSAR.

Die bekanntesten Nebenwirkungen von ASS sind Mikroblutungen, die unbemerkt zu Eisenmangelanämie führen können. In höheren Dosen und bei prädisponierten Personen können Ulcera im Magen-Darm-Trakt auftreten sowie Übelkeit, Erbrechen, Sodbrennen und Appetitlosigkeit. Auch Leberschädigungen sind möglich, weshalb chronische Lebererkrankungen als Kontraindikation gelten. Acetylsalicylsäure verursacht eine Salz- und Wasserretention sowie eine Verminderung der Nierenfunktion bei Patienten mit angeborenem Herzfehler, Nierenerkrankungen und Hypovolämie. Beim sogenannten „Aspirin-Asthma“ liegt pathophysiologisch keine allergische Reaktion vor. Es wird eher angenommen, dass durch die Hemmung der Prostaglandin-Synthese eine vermehrte Bildung von Leukotrienen erfolgt, welche Bronchokonstriktion und Schleimsekretion auslösen. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen dem Auftreten des Reye-Syndroms und der Einnahme von ASS wird ebenfalls vermutet, sodass die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nur nach strenger Indikationsstellung erfolgen soll. Eine teratogene Wirkung hoher Dosen von ASS ist nicht auszuschließen, wenngleich dies beim Menschen noch nicht bewiesen ist. Bei pränataler Anwendung kann es zumindest zu erhöhter Blutungsneigung beim Neugeborenen kommen.

Besonders wichtig erscheint eine Interaktion bei gleichzeitiger Verwendung von ASS zur Herzinfarkt-Prophylaxe und anderer NSAR. Diese besetzen an der COX die gleiche Stelle, an der die Acetylierung stattfinden soll, sodass unter Umständen Acetylsalicylsäure nicht mehr die Plättchenaggregation inhibieren kann. Es gibt Hinweise, dass diese Interaktion zu umgehen ist, wenn Ibuprofen acht Stunden vor der Anwendung von ASS eingenommen wird oder 30 Minuten danach. Wenn andere NSAR wie Ibuprofen gleichzeitig mit ASS eingesetzt werden, sollten daher entsprechende Einnahmehinweise gegeben werden. Im April dieses Jahres ist der Pharmakovigilanzausschuss der EMA (PRAC) nach dem Ende seines Reviews zu Ibuprofen zu dem Schluss gekommen, dass Ibuprofen die Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation kompetitiv hemmen kann, wenn beide gleichzeitig verabreicht werden. Inwiefern sich jedoch die Langzeitanwendung von Ibuprofen in der Praxis auf den Nutzen von niedrigdosierter ASS in der Schlaganfall- und Herzinfarkt-Prophylaxe auswirkt, bleibt aus Sicht des PRAC unklar.

Arylessigsäure-Derivate (Diclofenac und Indometacin)

Indometacin kommt wegen seiner hohen Nebenwirkungsrate nur noch eingeschränkt zum Einsatz. Indometacin wird schnell und praktisch vollständig resorbiert, die Tagesdosis beträgt 50 bis 150 mg. Nebenwirkungen betreffen den Verdauungstrakt, die Leber und die Nieren sowie das ZNS und Herz-Kreislauf-System. Die Anwendung von Indometacin während der Schwangerschaft und Stillzeit ist nicht zu empfehlen.

Diclofenac ist eines der am häufigsten verwendeten NSAR. Es wird rasch und gut resorbiert, weist eine hohe Eiweißbindung auf und wird schnell metabolisiert. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 1,5 Stunden, die Ausscheidung erfolgt renal und biliär. Die Dosierung beträgt bis zu 3 × 50 mg täglich bzw. bei retardierten Formen bis zu 2 × 100 mg/Tag. Indiziert ist Diclofenac bei akuten und chronischen entzündlichen Erkrankungen. Bei langfristiger Einnahme sind ­regelmäßige Kontrollen möglicher Nebenwirkungen angezeigt. Während der Stillzeit erscheint Diclofenac nur bei gelegentlicher Anwendung zulässig.

Arylpropionsäuren (Ibuprofen, Dexibuprofen, Naproxen)

Ibuprofen gehört zu den in zunehmendem Maße eingesetzten NSAR, sowohl als Analgetikum als auch als Antirheumatikum. Die Resorption erfolgt rasch, und die Halbwertszeit beträgt etwa ein bis zwei Stunden. Zur Erreichung eines antiphlogistischen Effekts muss Ibuprofen höher dosiert werden. Die Einzeldosis beträgt als Analgetikum 200 bis 400 mg, die Tagesdosis als Antirheumatikum 800 bis 2400 mg. Ibuprofen gehört zu den NSAR mit der geringsten Nebenwirkungsrate. In der Stillzeit gilt Ibuprofen als Mittel der Wahl.

Dexibuprofen ist das pharmakologisch wirksame S(+)Enantiomer des Ibuprofen-Razemats. Hinsichtlich der Wirkungsstärke liegt Dexibuprofen zwischen ASS (schwächer) und Diclofenac (stärker). Die Einzeldosis beträgt 200 bis 400 mg. Die Tagesdosis als Antirheumatikum soll 1200 mg nicht überschreiten. In der Behandlung der Gonarthrose erwies sich Dexibuprofen (3 × 300 mg) als ebenso wirksam wie Diclofenac (3 × 50 mg), bei weniger Nebenwirkungen.

Naproxen wird vollständig resorbiert, hat ebenfalls eine hohe Eiweißbindung und weist zum Unterschied von Ibuprofen eine erheblich längere Plasmahalbwertszeit auf. Es wird hauptsächlich bei chronisch entzündlichen Erkrankungen eingesetzt. Die Anwendung von Naproxen während der Stillzeit ist nicht zu empfehlen.

Heterozyklische Ketoenolsäuren (Meloxicam, Piroxicam)

Meloxicam hemmt bei niedriger Dosierung von 7,5 mg bevorzugt die COX-2 und weist dementsprechend eine geringere Nebenwirkungsrate auf als andere NSAR. Die wirksame antirheumatische Dosis beträgt 15 mg, ein Dosisbereich in dem jedoch ebenfalls die COX-1 gehemmt wird, sodass die Voraussetzung für eine Selektivität nicht mehr erfüllt ist. Studien bestätigen jedoch eine bessere Magenverträglichkeit für Meloxicam gegenüber anderen NSAR.

Piroxicam wird gut resorbiert und weist mit 50 Stunden eine besonders lange Halbwertszeit auf. Piroxicam wird vor allem bei länger dauernden rheumatischen Gelenkerkrankungen eingesetzt. Die gute Wirksamkeit geht jedoch mit einer hohen Nebenwirkungsrate einher. Die Einnahme von Piroxicam während der Stillzeit ist nicht zu empfehlen.

Selektive COX-2-Inhibitoren (Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib)

Seit der Entdeckung der zwei COX-Isoenzyme COX-1 und COX-2 wird erwartet, dass selektive COX-2-Inhibitoren bei guter analgetisch-antiphlogistischer Wirkung weniger Nebenwirkungen aufweisen als unselektive COX-Hemmer. Doch die Vermutung, dass die COX-1 konstitutiv und die COX-2 nur als induzierbares Enzym existiert, wurde mittlerweile widerlegt. Eine konstitutive COX-2 wurde bereits unter anderem in den Nieren, im Gehirn, im Rückenmark und auch in der Darmschleimhaut nachgewiesen.

Die selektiven COX-2-Hemmer Celecoxib, Parecoxib und Etoricoxib wurden definitionsgemäß der Arzneimittelgruppe der NSAR zugeordnet. Tatsächlich gelten diese nachweislich als besser magenverträglich und haben in therapeutischen Dosierungen keinen Einfluss auf die Plättchenaggregation. Jedoch ergab sich schon bald ein signifikant erhöhtes Risiko für Herzinfarkte, wodurch Vertreter wie Rofecoxib vom Hersteller wieder zurückgezogen wurden [6]. Nach jüngsten Erkenntnissen besteht bei Anwendung analgesierender Dosen jedoch auch bei unselektiven NSAR das Risiko kardiovaskulärer Reaktionen [7]. Die Empfehlung der EMA lautet daher auch hier, die Dosis so niedrig wie möglich zu wählen und so kurz wie möglich zu behandeln, um kardiotoxische Effekte zu vermeiden. Doch bei Patienten mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit und zerebrovaskulärer Erkrankung sollten COX-2-selektive NSAR nicht verwendet werden. Besondere Vorsicht gilt ebenso bei Patienten mit Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Hyperlipidämie und Diabetes mellitus. Bei Anwendung von COX-2-Hemmern können zudem seltene, jedoch schwere Hautreaktionen auftauchen. Dabei besitzen Personen mit bekannter Arzneimittelunverträglichkeit wie Sulfonamid-Allergie ein entsprechend höheres Risiko. Als häufige Nebenwirkungen gelten periphere Ödeme und Flüssigkeitsretention, gastrointestinale Beschwerden wie Bauchschmerzen, Diarrhö, Dyspepsie, Schwindel und Hautausschlag. Wie für andere NSAR gilt auch für die Coxibe, dass sie die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva reduzieren können und in Kombination mit ACE-Hemmern das Risiko für eine akute Niereninsuffizienz erhöhen. Auch für die Coxibe gilt, dass bei gleichzeitiger Einnahme von Cumarinen die Blutungszeit engmaschig überwacht werden muss.

Celecoxib ist ein Pyrazol-Derivat mit strukturellen Merkmalen eines Sulfonamids. Die empfohlenen Tagesdosen betragen 200 mg zur Therapie degenerativer Arthrosen oder 200 bis 400 mg bei rheumatoider Arthritis. Dosen von 200 bis 800 mg/Tag sind etwa genauso gut wirksam wie 1000 mg Naproxen, 150 mg Diclofenac bzw. 2400 mg Ibuprofen täglich. Spezifisch für Celecoxib sind Infektionen der oberen Atemwege als häufige Nebenwirkung zu nennen. Celecoxib wird intensiv metabolisiert, wobei die Biotransformation primär über das CYP450-Isoenzym 2C9 erfolgt. Eine gleichzeitige Gabe mit CYP2C9-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin und Barbituraten kann die Plasmakonzentration von Celecoxib reduzieren. Bei einer gleichzeitigen Gabe von Fluconazol muss Celecoxib niedriger dosiert werden. Über Hemmung des Enzyms CYP2D6 kommt es unter Celecoxib zur Erhöhung der Blutspiegel von Antidepressiva, Neuroleptika und Antiarrhythmika. Die durchschnittliche Plasma­eliminationshalbwertszeit beträgt ca. elf Stunden, weshalb die Verabreichung einmal täglich oder höchstens zweimal täglich erfolgen soll.

Die Hauptindikation für Parecoxib ist die postoperative Schmerzbehandlung mit dem Vorteil, dass die Plättchenaggregation nicht beeinflusst wird, wobei die Dosis 40 mg betragen soll. Parecoxib wird sehr rasch nach Applikation zu Valdecoxib hydrolysiert, das letztlich die wirksame Substanz darstellt. Für Valdecoxib selbst wurden Überempfindlichkeiten berichtet, die auf die Sulfonamid-Struktur zurückgeführt werden. Diese beinhalten Anaphylaxie und Angioödeme, schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse, weshalb Valdecoxib bereits 2005 aus dem Handel genommen wurde. Zwar können diese Reaktionen auch bei Parecoxib als Prodrug auftreten, jedoch wird dieses als parenterale Arzneiform nur kurzfristig eingesetzt, was das ohnehin seltene Risiko weiter reduziert. Parecoxib wird rasch und vollständig zu Valdecoxib und Propionsäure abgebaut. Der Abbau von Valdecoxib verläuft über CYP3A4 und CYP2C9, weshalb auch für Parecoxib Wechselwirkungen mit CYP450-Hemmstoffen wie Ketoconazol und Fluconazol zu beachten sind.

Etoricoxib dagegen besitzt keine Sulfonamidstruktur und zeichnet sich durch einen besonders schnellen Wirkungseintritt, gute Verträglichkeit und eine nur einmal tägliche Einnahme aus. Zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen eignen sich Dosierungen von 60 bis 120 mg/Tag, welche in Studien die gleiche Wirksamkeit zeigten wie 3 × 50 mg Indometacin, 3 × 50 mg Diclofenac oder 2 × 500 mg Naproxen. Unspezifische Nebenwirkungen sind Schwindel, Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Müdigkeit und grippe­artige Erkrankung.

Nicht-saure antipyretische Analgetika

Paracetamol gilt als sicheres Nicht-Opioid-Analgetikum mit gutem Nutzen-Risiko-Profil. Die Indikationen für Paracetamol stellen leichte bis mittelstarke Schmerzen und Fieber dar, wobei in Dosierungen von 4 × 1000 mg (bei Erwachsenen) die Wirksamkeit ähnlich wie für NSAR einzuschätzen ist. Zwischen den Einzeldosen ist ein Zeitabstand von vier bis acht Stunden einzuhalten. Die Dosierung von Paracetamol bei Kindern wird an das Körper­gewicht adaptiert und sollte Einzeldosen von 15 mg/kg Körpergewicht für die orale und intravenöse Applikationsform bzw. Tagesdosen von 50 mg/kg nicht übersteigen.

Für Paracetamol wird ein vorwiegend zentraler Wirkort vermutet, wobei neben einer Beeinflussung des serotonergen Systems die spezifische Hemmung der COX-2 eine Rolle spielt, anstatt, wie vormals vermutet, die Blockade einer COX-3-Isoform [8]. Auch sollen NMDA-Rezeptoren beeinflusst werden sowie der Effekt von Stickstoffmonoxid im ZNS, welche ebenfalls an der Schmerzwahrnehmung beteiligt sind. Die fiebersenkende Wirkung von Paracetamol beruht darauf, dass die Wirkung körpereigener Fieber-Mediatoren blockiert wird. Der vorwiegend zentrale Wirkungsmechanismus erklärt die nur geringe entzündungshemmende Wirkung. Andererseits zeigt Paracetamol im Gegensatz zu den meisten NSAR keine Beeinflussung des Gastrointestinaltrakts, der Nieren oder der Blutgerinnung. Daher gilt Paracetamol auch bei eingeschränkter Nierenfunktion als Mittel der Wahl in der Kurzzeittherapie. Paracetamol kann die Wirkung von Opioiden verstärken und auch die Kombination mit entzündungshemmenden Arzneimitteln ist gegebenenfalls sinnvoll, weshalb Paracetamol oft als Basisanalgetikum verwendet wird [9].

Eine Erhöhung der eingenommenen Menge über die empfohlene Tagesdosis ist nicht sinnvoll, da keine signifikant bessere Wirkung zu erwarten ist. In normaler Dosierung ist Paracetamol sehr gut verträglich, während Einzeldosen ab 100 mg/kg KG zu Leberschädigung führen können. Dosen von über 250 mg Paracetamol/kg Körpergewicht gelten als toxisch. In diesen Dosierungen kommt es zur vermehrten Bildung von Chinoniminen, welche Leberzellnekrosen verursachen und zum Leberkoma führen können. Eine akute Leberschädigung bei therapeutischer Dosierung ist dennoch sehr selten, auch wenn Fallberichte über Leberversagen bei vorbestehenden Leberschäden bzw. bei Glutathion-Mangel existieren. Die Verhinderung einer möglichen ­Lebernekrose erfolgt durch intravenöse Gabe von SH-Donatoren wie N-Acetylcystein, L-Methionin oder Cysteamin. Paracetamol ist bei Überempfindlichkeit, bei einer schweren Leberfunktionsstörung, einer akuten Leberentzündung (Hepatitis), bei schweren Nierenfunktionsstörungen und bei Morbus Meulengracht kontraindiziert.

Patienten, die auf ein Cumarin zur Blutgerinnungshemmung eingestellt sind, können bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol eine erhöhte Blutungsneigung entwickeln. Serotonin-Antagonisten wie Granisetron, die als Antiemetika bei Chemotherapie-bedingtem Erbrechen eingesetzt werden, hemmen die analgetische Wirkung von Paracetamol. Für eine teratogene Wirkung von Paracetamol gibt es derzeit keine Hinweise, sodass die Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit erfolgen kann.

Metamizol wird vor allem wegen seiner spasmolytischen Wirkung eingesetzt. Das Phenazon-Derivat wirkt gut analgetisch und antipyretisch, hat aber nur schwache antiphlogistische Eigenschaften. Metamizol ist vor allem bei kolikartigen Schmerzen indiziert und ist das Nicht-Opioid der Wahl bei tumorbedingten Schmerzen. Auch eine Kombination mit Opioiden bei chronischen Schmerzen ist vertretbar. Ähnlich wie Paracetamol hemmt Metamizol die Erregungsübertragung im nozizeptiven System. Der Wirkstoff eignet sich nicht nur zur peroralen und rektalen, sondern auch zur parenteralen Gabe. Eine intravenöse Applikation muss vorsichtig erfolgen, da unter Umständen ein lebensbedrohlich verlaufender Schockzustand eintreten kann. Nach oraler Gabe sind anaphylaktoide Reaktionen äußerst selten. Die Einzeldosis beträgt bei oraler und parenteraler Applikation bei Erwachsenen 0,5 bis 1 g, die maximale Tagesdosis 4 g. In sehr seltenen Fällen kann Metamizol zu Agranulozytose führen, was jedoch nach Absetzen reversibel ist. Unter anderem wegen dieser Nebenwirkung wurde Metamizol in einigen Ländern bereits aus dem Handel gezogen. Ansonsten wird Metamizol allgemein gut vertragen. Dagegen sollte Metamizol in Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden.

Nicht-opioide Analgetika ohne antipyretische und antiphlogistische Wirkung

Flupirtin

ist ein mittelstarkes Analgetikum mit einem deutlich muskelrelaxierenden Effekt. Flupirtin unterdrückt wie die Opioide die Erregungsausbreitung im nozizeptiven System ohne jedoch an Opioid-Rezeptoren zu binden. Durch Aktivierung von Kalium-Kanälen wird das Ruhemembranpotenzial stabilisiert und die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren indirekt gehemmt. Damit ist auch die Überleitung auf Motorneurone vermindert, wodurch der muskelrelaxierende Effekt erklärt werden kann. An der analgetischen Wirkung von Flupirtin ist vermutlich auch eine Stimulation noradrenerger schmerzhemmender Bahnen beteiligt. Die orale Einzeldosis beträgt 100 mg, die Tagesdosis sollte 600 mg nicht übersteigen. Aufgrund der unterschiedlichen Angriffspunkte ist eine Kombination von Flupirtin mit NSAR durchaus sinnvoll.

Fazit

Die medikamentöse Schmerztherapie hat sich in den letzten Jahren stark gewandelt. Die Auswahl des Analgetikums erfolgt nach dessen Wirkungsqualität und Wirkstärke, die Auswahl der Arzneiform darüber hinaus nach dem gewünschten Wirkungseintritt und der Wirkungsdauer. Die Einschränkung auf wenige Monopräparate verbessert die Einschätzung von Wirkung und Nebenwirkung [10]. Dies schließt die Kombination verschiedener Analgetika jedoch nicht aus, wenn unterschiedliche Wirkungsqualitäten ausgenutzt werden sollen. Die allgemein gültige Empfehlung der niedrigsten Dosis für die kürzest mögliche Zeit soll dabei das Auftreten von Nebenwirkungen soweit möglich verringern.

Besonders Apotheker können im Rahmen des Beratungsgesprächs den Patienten hierzu umfassend informieren und im Falle der Selbstmedikation die therapeutische Dosierung des jeweiligen Analgetikums mitbestimmen. Dabei ist vor allem darauf hinzuweisen, dass eine selbstständige Erhöhung der Dosis oftmals nicht zweckmäßig ist, weil dies nicht unbedingt mit einer verstärkten schmerzstillenden Wirkung einhergeht, sondern vielmehr die Inzidenz von Nebenwirkungen fördert. Oft werden aber auch bei irrationalen Indikationen wie Müdigkeit, Depressionen, Nervosität und Schlaflosigkeit nicht-opioide Analgetika verlangt. Vor allem der Coffein-Zusatz bleibt bislang umstritten. Zwar wird der Eintritt der schmerzstillenden Wirkung hierdurch verkürzt, doch scheinen eben solche Mischpräprate aufgrund der aktivierenden Wirkung des Coffeins eine vermehrte missbräuchliche Anwendung der Schmerzmittel zu bewirken. Hier sollte der Kunde über Risiken und das mögliche Abhängigkeitspotenzial aufgeklärt werden, um einen Missbrauch frühzeitig zu verhindern.

Gelegentlich werden zentrale und gastrointestinale Störungen beobachtet. Ferner treten Mundtrockenheit, Schwitzen, Hautreaktionen und Sehstörungen auf. Kontraindiziert ist Flupirtin bei Patienten mit hepatischer Enzephalopathie sowie bei Myasthenia gravis. Die sedierende Wirkung anderer Arzneimittel wird durch die gleichzeitige Gabe von Flupirtin verstärkt. Flupirtin ist während der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert. |

Literatur

[1] Beubler E et al. Kompendium der medikamentösen Schmerztherapie: Wirkungen, Nebenwirkungen und Kombinationsmöglichkeiten. 5. Auflage, Springer Verlag, Berlin 2012

[2] Mutschler E et al. Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 10. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2013

[3] Aktories K et al. Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 10. Auflage, Urban & Fischer Verlag, München 2009

[4] Oberdisse E et al. Pharmakologie und Toxikologie. 3. Auflage, Springer Verlag, Luxemburg, Berlin 2001

[5] Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung. S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin e. V., der Deutschen Krebsgesellschaft e. V. und der Deutschen Krebshilfe, www.leitlinienprogramm-onkologie.de

[6] Hippisley-Cox J, Coupland C. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis. BMJ 2005;330:1366

[7] Singh et al. Both selective COX-2 inhibitors and non-selective NSAIDS increase the risk of acute myocardial infarction in patients with arthritis: selectivity is with the patient, not the drug class. Abstract EULAR 2005

[8] Hinz B, Cheremina O, Brune K. Acetaminophen (paracetamol) is a selective cyclooxygenase-2 inhibitor in man. The FASEB Journal 2007;22:383-390

[9] Hyllested M, Jones S, Pedersen JL, Kehlet H. Comparative effect of paracetamol, NSAIDs or their combination in postoperative pain management: a qualitative review. Br J Anaesth 2002;88:199-214

[10] Waldvogel HH. Wirkstoffprofile antipyretischer Analgetika. In: Waldvogel HH (ed). Analgetika – Antinozizeptiva – Adjuvanzien, Handbuch für die Schmerzpraxis, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, 1996:657-891

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Dr. André Said studierte von 2004 bis 2008 Pharmazie an der FU Berlin. Er erhielt die Approbation als Apotheker 2010 und arbeitete anschließend als Doktorand im Fachbereich Pharmakologie/Toxikologie an der FU Berlin bei Prof. Dr. Günther Weindl. Seine Promotion mit dem Titel: „Funktionelle Charakterisierung von dendritischen Zellen unter entzündlichen Bedingungen in vitro und Integration in humane Vollhautäquivalente“ schloss er 2014 erfolgreich ab. Seit 2013 ist Dr. André Said für die DAZ als freier Autor tätig.