Arzneimittel und Therapie

COX-2-Hemmer: Coxibe – Vorsicht bei Risikogruppen

Die Einführung der selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitoren in die Therapie von Schmerzen und Entzündungen war mit großen Hoffnungen verbunden. Ein großes Plus schien das im Vergleich zu den klassischen nichtsteroidalen Analgetika/Antiphlogistika geringere Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen zu sein. Der folgende Beitrag beleuchtet das Sicherheitsprofil der in Deutschland zugelassenen Wirkstoffe auf der Basis klinischer Studien und vor dem Hintergrund aktueller Meldungen.

In Deutschland stehen derzeit die Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2-Hemmer, "Coxibe") Rofecoxib (Vioxx®), Celecoxib (Celebrex®) und Parecoxib (Dynastat®) zur Verfügung. Rofecoxib und Celecoxib sind zur Behandlung von Symptomen bei Reizzuständen degenerativer Gelenkerkrankungen (Arthrosen) oder rheumatoider Arthritis zugelassen. Klinische Studien belegen, dass die analgetisch-antiphlogistische Wirkung der Coxibe mit der von klassischen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) wie beispielsweise Diclofenac und Ibuprofen vergleichbar ist.

Parecoxib ist zur parenteralen (i.v. oder i.m.) Kurzzeitbehandlung von postoperativen Schmerzen indiziert. Parecoxib ist das Prodrug von Valdecoxib, das in Deutschland und weiteren EU-Ländern kurz vor der Zulassung steht. Neben der rheumatoiden Arthritis und der Arthrose ist auch die Zulassung zur Behandlung von Schmerzzuständen bei primärer Dysmenorrhö beantragt. In klinischen Studien zeichnete sich Valdecoxib vor allem durch einen sehr schnellen Wirkungseintritt aus. Die selektiven COX-2-Hemmer Etoricoxib und Lumiracoxib befinden sich derzeit noch in klinischen Prüfungen.

Parecoxib: Packungsbeilage geändert

Vor wenigen Wochen hatte der Hersteller Pharmacia die Auslieferung von Dynastat® gestoppt [1]. Grund dafür waren mehrere Spontanmeldungen aus den USA über mögliche kutane Hypersensitivitätsreaktionen bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie während einer Therapie mit Valdecoxib (Handelsname: Bextra>®). Da Parecoxib (Dynastat®) ein Prodrug von Valdecoxib ist, können theoretisch derartige Reaktionen auch bei diesem Wirkstoff nicht ausgeschlossen werden.

Obwohl in Deutschland seit der Markteinführung von Parecoxib und mehr als 70 000 behandelten Patienten noch keine Fälle von schweren Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktionen gemeldet worden waren, hatte der Hersteller vorsorglich die Auslieferung solange gestoppt, bis die Fach- und Gebrauchsinformationen von Dynastat® mit einem Hinweis auf die Kontraindikation bei Sulfonamidallergie versehen war. Der Vertrieb von Dynastat® wurde inzwischen wieder aufgenommen.

Anaphylaktoide Reaktionen unter Celecoxib und Rofecoxib

Eine weitere Mitteilung über unerwünschte Wirkungen von Coxiben wurde kürzlich von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) veröffentlicht [2]. Darin heißt es, dass im deutschen Spontanerfassungssystem (gemeinsame Datenbank des BfArM und der AkdÄ) nach Anwendung von Celecoxib in 41 Verdachtsfällen über Urtikaria, Angioödem beziehungsweise Bronchospasmus, Asthma oder allergische Reaktion bis hin zum anaphylaktischen Schock berichtet wurde.

Im Zusammenhang mit der Gabe von Rofecoxib wurden entsprechende Beobachtungen in 51 Berichten beschrieben (Stand: 6. September 2002). Es ist noch nicht klar, ob diese anaphylaktoiden Reaktionen auf Coxibe eine besondere Form der NSAR-Intoleranz (pseudoallergische Reaktion auf Acetylsalicylsäure und anderen nichtsteroidalen Antirheumatika) sind oder ob sie (zusätzlich?) eigenständige, substanz- oder COX-2-spezifische allergische/pseudoallergische Reaktionen auf diese Substanzen darstellen.

Vor dem Hintergrund, dass Coxibe als Ausweichpräparate bei NSAR-Intoleranz betrachtet werden könnten, seien weitere Berichte von anaphylaktoiden Reaktionen auf Coxibe von besonderem Interesse, heißt es in der Mitteilung.

Besser verträglich für Magen und Darm?

Nach den ersten klinischen Studien war man davon überzeugt, dass die Coxibe deutlich weniger gastrointestinale Nebenwirkungen wie Magen-Darm-Ulcera und Blutungen als die klassischen NSAR hervorrufen. Eine mögliche Erklärung dafür ist, dass die COX-1, die für die Synthese magenschützender Prostaglandine (vor allem PGE2) zuständig ist, in therapeutischen Dosierungen kaum gehemmt wird.

Die Ergebnisse zweier großer Studien aus dem Jahr 2000 konnten die hohen Erwartungen jedoch nur teilweise erfüllen. In der VIGOR-Studie (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) nahmen 8076 Patienten mit rheumatoider Arthritis sechs Monate lang täglich entweder 50 mg Rofecoxib oder 1000 mg (2 x 500 mg) Naproxen ein. Das Risiko gastrointestinaler Komplikationen (Ulcus und Blutungen) lag unter Naproxen bei 4,5 Prozent, unter Rofecoxib-Therapie nur bei 2,1 Prozent [3].

In der CLASS-Studie (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) wurden 8059 Arthrose-Patienten entweder mit täglich 800 mg Celecoxib, 2400 mg Ibuprofen oder 150 mg Diclofenac behandelt. Nach sechsmonatiger Therapiedauer war die Gesamtzahl der Ulcera und Ulcuskomplikationen mit 2,08 Prozent in der Celecoxib-Gruppe und 3,54 Prozent bei den nichtselektiven NSAR signifikant unterschiedlich [4].

Wie in einem "arznei-telegramm" des vergangenen Jahres zu lesen war, wird den Autoren der CLASS-Studie inzwischen gezielte Irreführung vorgeworfen. Sie hatten nämlich zur Veröffentlichung im Journal JAMA nur die Daten aus den ersten sechs Monaten der Studie eingereicht. Die tatsächlichen Ergebnisse nach einem Jahr, die nur der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA mitgeteilt wurden, lassen keinen signifikanten Vorteil von Celecoxib mehr erkennen. Im zweiten Halbjahr der Studie traten fast alle Ulcuskomplikationen in der Celecoxib-Gruppe auf [5].

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass der Vorteil der Coxibe gegenüber den nichtsteroidalen Antirheumatika bezüglich gastrointestinaler Sicherheit geringer ist als ursprünglich angenommen.

Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft verweist in ihrer Stellungnahme "Zur Sicherheit von COX-2-Inhibitoren" vor allem auf die Gefahr für Risikogruppen. Bei Patienten mit gastrointestinalen Vorerkrankungen wie Ulcera und entzündlichen Magen-Darm-Erkrankungen sei Vorsicht angebracht. Bei Patienten mit einer Indikation zur Langzeitgabe von Acetylsalicylsäure (ASS) sei ein Vorteil der Behandlung mit COX-2-Inhibitoren gegenüber nichtselektiven NSAR nicht zu erkennen [6].

Diese Aussage bezieht sich auf die CLASS-Studie, in der im Gegensatz zur VIGOR-Studie die Einnahme niedrigdosierter ASS erlaubt war. Die ASS-Einnahme eliminierte jedoch den Vorteil der Coxibe bezüglich Ulcuskomplikationen: unter Celecoxib plus Acetylsalicylsäure traten sie bei 2,91 Prozent, unter NSAR plus ASS bei 2,12 Prozent der Patienten auf.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

In der VIGOR-Studie war eine ASS-Einnahme nach dem Studienprotokoll nicht erlaubt, auch nicht bei Teilnehmern mit kardiovaskulären Vorerkrankungen. Ob das die Ursache für die erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse in der Rofecoxib-Gruppe im Vergleich zur Naproxen-Gruppe war, lässt sich nicht mit Sicherheit sagen.

Das "arznei-telegramm" wirft auch den Autoren der VIGOR-Studie vor, wesentliche Risikodaten unterdrückt zu haben [5]. Eine signifikant erhöhte Herzinfarktrate (0,4 Prozent unter Rofecoxib versus 0,1 Prozent unter Naproxen) fand sich danach nur bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen, die eigentlich eine Indikation für Acetylsalicylsäure gehabt hätten, dieses aber während der Studie nicht einnehmen durften.

Bei der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA eingereichte Ergebnisse zeigten jedoch, dass auch bei Patienten ohne ASS-Indikation schwere thrombotische kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt, stabile Angina pectoris, Herzstillstand, plötzlicher Tod oder ischämischer Schlaganfall unter Rofecoxib signifikant häufiger vorkommen als unter Naproxen.

Als Ursache für diese Nebenwirkungen wird vermutet, dass durch die selektive COX-2-Hemmung die Synthese des gefäßerweiternd und antiaggregatorisch wirkenden Prostacyclin (PGI2) in den Gefäßen gehemmt wird, nicht jedoch die COX-1-vermittelte Synthese des prothrombotischen Thromboxan A2 (TXA2). Dadurch könnte, anders als bei den nichtselektiven NSAR, das Gleichgewicht der gerinnungsbeeinflussenden Mediatoren zugunsten einer erhöhten Thrombozytenaggregation verschoben sein.

Bezüglich Celecoxib wurde im Vergleich mit den nichtsteroidalen Antirheumatika Diclofenac und Ibuprofen in der CLASS-Studie jedoch keine erhöhte Inzidenz unerwünschter kardiovaskulärer Wirkungen gefunden. Für eine abschließende Beurteilung des kardiovaskulären Risikos von Coxiben sind noch weitere Studien notwendig. In der Praxis empfiehlt sich bei Risikogruppen eine Kombination der Coxibe mit Thrombozytenaggregationshemmern wie Acetylsalicylsäure oder Clopidogrel, mit den bereits erwähnten Konsequenzen für Magen und Darm.

Weitere Nebenwirkungen diskutiert

Sowohl NSAR als auch Coxibe beeinflussen das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und die renale Prostaglandinsynthese. Sie senken die glomeruläre Filtrationsrate, erhöhen die Natriumretention und können dadurch den Blutdruck steigern. Die COX-2 ist in der Niere an verschiedenen Stellen physiologisch exprimiert. Wird sie selektiv gehemmt, herrscht in der Niere ein Mangel an vasodilatatorisch wirkenden Prostaglandinen.

Bei Hypertoniepatienten sollten Coxibe deshalb mit besonderer Vorsicht und unter regelmäßiger Blutdruckkontrolle angewendet werden. Ebenso ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Therapie mit ACE-Hemmern, Angiotensin-Rezeptorblockern oder Diuretika, bei Ödemen, Hypovolämie und Kochsalzreduktion. Coxibe stehen außerdem im Verdacht, Glaukome auszulösen, insbesondere in Kombination mit Glucocorticoiden und bei Glaukompatienten bzw. positiver Familienanamnese für ein Glaukom [7].

Die Einführung der selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitoren in die Therapie von Schmerzen und Entzündungen war mit großen Hoffnungen verbunden. Ein großes Plus schien das im Vergleich zu den klassischen nichtsteroidalen Analgetika/Antiphlogistika geringere Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen zu sein. Der Beitrag beleuchtet das Sicherheitsprofil der in Deutschland zugelassenen Wirkstoffe auf der Basis klinischer Studien. 

Cyclooxygenasen Cyclooxygenasen sind die Schlüsselenzyme der Prostaglandin-Biosynthese. Die frühere Vorstellung, die COX-1 sei als konstitutives und nicht induzierbares Enzym für physiologische Prostaglandine (z.B. PGE2 im Magen und PGI2 in Gefäßen) zuständig, während die COX-2 nur bei Schmerzen und Entzündungen induziert wird, ist nicht mehr haltbar.

Inzwischen weiß man, dass auch die COX-2 physiologische Funktionen ausübt. Sie ist in einigen Organen (Gehirn, Rückenmark, Uterus, Niere) konstitutiv exprimiert und spielt zudem eine Rolle bei physiologischen Adaptationsvorgängen wie Wundheilung, Ulcusheilung und Nidation sowie bei pathophysiologischen Prozessen wie beispielsweise Tumorwachstum.

Kürzlich wurde ein drittes Cyclooxygenase-Isoenzym (COX-3) entdeckt, das unter anderem im menschlichen Gehirn, im Herzen und der Aorta vorkommt und fast vollständig von Paracetamol gehemmt wird. Damit lässt sich der bisher unbekannte Wirkmechanismus des Analgetikums durch eine selektive Hemmung der COX-3 im ZNS erklären [9].

Verdachtsfälle melden Die Coxibe sind in Deutschland erst seit relativ kurzer Zeit im Handel (Rofecoxib seit Dezember 1999, Celecoxib seit Juni 2000, Parecoxib seit März 2002), ihr Nebenwirkungsprofil lässt sich daher noch nicht vollständig erfassen. Bei einer Verordnung ist es notwendig, Risikopatienten zu erkennen, die Komedikation zu hinterfragen und den Patienten – dies trifft auch auf die Beratung in der Apotheke zu – umfassend aufzuklären. Die AkdÄ bat die Ärzteschaft kürzlich [6] um Meldung aller beobachteten Nebenwirkungen (auch Verdachtsfälle) bei der Therapie mit Rofecoxib und Celecoxib – ein Aufruf, dem auch die Apotheker folgen sollten.

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