Medizin

Prostatakrebs früh erkennen

Was Tastuntersuchungen und PSA-Test leisten können

Für die Prostatakrebs-Früherkennung wird neben der digital-rektalen Untersuchung die Bestimmung des prostataspezifischen Antigens (PSA) herangezogen. Doch der PSA-Test ist seit Jahren Gegenstand von Diskussionen. Unstrittig ist, dass durch den PSA-Test signifikant mehr Prostatakarzinome diagnostiziert werden als ohne. Andererseits werden auch Karzinome entdeckt, die ohne Früherkennung oder Screening nie symptomatisch geworden wären. Auch was den längerfristigen Nutzen des PSA-Tests betrifft – Gewinn an Lebensjahren und Senkung der Mortalität – , gibt es nach wie vor sich widersprechende Einschätzungen.

Abb. 1: Tod durch Prostatakarzinom. Kumulatives Risiko, an einem Prostatakarzinom zu versterben. Erst nach rund sieben Jahren differiert das kumulative Sterberisiko in Screening- und Kontrollgruppe.

Mit 25,4% aller diagnostizierter Krebserkrankungen ist das Prostatakarzinom der häufigste maligne Tumor des Mannes in Deutschland. Pro Jahr erkranken etwa 58.000 Männer neu, etwa 12.000 versterben an den Folgen eines Prostatakarzinoms. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei etwa 69 Jahren. Bis zum Jahr 2050 wird der Anteil der über 60-Jährigen in der Bevölkerung voraussichtlich auf etwa 28 Millionen Männer anwachsen und damit doppelt so hoch sein wie heute. Einer erwartungsgemäß entsprechenden Zunahme der Prostatakarzinom-Fälle müssen Diagnostik- und Früherkennungsmaßnahmen Rechnung tragen.

Digital-rektale Untersuchung: begrenzte Aussagekraft

Ziel der Früherkennung ist es, organbegrenzte und somit einer kurativen Behandlung zugängliche Prostatakarzinome bei Männern mit einer mutmaßlichen Mindestlebenserwartung von noch mindestens 10 Jahren zu entdecken. Insgesamt tragen etwa 40% der männlichen Bevölkerung in den westlichen Industrieländern das Risiko, im Laufe ihres Lebens an einem Prostatakarzinom zu erkranken. Allerdings werden aufgrund des auch unbehandelt häufig langsamen Verlaufs nur etwa 10% der Betroffenen symptomatisch und nur etwa 3% versterben daran.

Das von den gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland übernommene Früherkennungsprogramm sieht für Männer ab 45 Jahren einmal jährlich eine digital-rektale Prostatauntersuchung (DRU) vor, flankiert von einer Untersuchung des Genitale und der Leistenlymphknoten. Der PSA-Test (prostataspezifisches Antigen) ist kein Bestandteil des gesetzlichen Früherkennungsprogramms und wird daher in der Regel als individuelle Gesundheitsleistung angeboten (Kosten um 40 Euro).

Grundsätzlich zu bedenken ist die begrenzte Aussagekraft der DRU. Mit der Tastuntersuchung können in der Regel nur oberflächliche Tumoren erkannt werden, die eine bereits über das Frühstadium hinausgehende Größe erreicht haben können. Die Treffsicherheit sinkt weiter, wenn Tumoren auf der dem Darm abgewandten Seite der Prostata liegen. Daher gilt für Experten die alleinige digital-rektale Untersuchung der Prostata ohne PSA-Bestimmung als nicht ausreichende Maßnahme zur Früherkennung eines Prostatakarzinoms.

Insgesamt gingen die Früherkennungsmaßnahmen der letzten 20 Jahre mit einem steigenden Anteil diagnostizierter Frühstadien des Prostatakarzinoms einher – eine Stadienverschiebung, die hauptsächlich auf den Einsatz des PSA-Tests seit Ende der 80er Jahre zurückgeführt wird. Dennoch wird ein Prostatakarzinom-Screening mithilfe des prostataspezifischen Antigens seit Jahren kontrovers diskutiert. Weder die American Cancer Society noch das National Cancer Institute empfehlen derzeit ein breites PSA-Screening. Auch in der aktuellen deutschen Leitlinie vom September 2011 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms wird die PSA-Bestimmung neben der DRU expressis verbis Männern empfohlen, die nach Aufklärung "insbesondere über die Aussagekraft von positiven und negativen Testergebnissen" eine Früherkennungsuntersuchung wünschen.

Kein Überlebensvorteil durch PSA-Test

Im Zentrum der Kontroverse um den PSA-Test als Screeninginstrument steht folgende Diskrepanz: Einerseits ließ sich in Screeninggruppen ein teilweise signifikant höherer Anteil an Prostatakarzinomen nachweisen als in Kontrollgruppen, andererseits wurden durch das Screening auch zahlreiche Karzinome entdeckt, die keiner Behandlung bedürfen. Eine Erhöhung der Gesamtüberlebenszeit durch das PSA-Screening konnte nicht nachgewiesen werden, die prostatakarzinombedingte Mortalität wurde durch die PSA-Bestimmung entweder gesenkt oder nicht signifikant beeinflusst. In diesem Spannungsfeld wurden in den letzten Jahren einige Studien veröffentlicht, aktuell die Resultate eines 13-Jahre-Follow-ups des "Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial" (PLCO) zum Prostatakarzinom-Screening mittels PSA und DRU.

In den 13 Jahren Nachbeobachtung wurde im Screeningarm bei 4250 Männern ein Prostatakarzinom diagnostiziert, während das Malignom im Kontrollarm bei 3815 Teilnehmern entdeckt wurde. Von Andriole et al. wurden pro 10.000 Personenjahre kumulative Inzidenzraten von 108,4 im Screeningarm und von 97,1 im Kontrollarm errechnet, resultierend in einem signifikanten Vorteil von 12% mehr entdeckter Karzinome in der Screeninggruppe. Die kumulative Sterblichkeit pro 10.000 Personenjahre betrug 3,7 im Scree-ningarm und 3,4 im Kontrollarm, wobei die statistische Differenz nicht signifikant war. Also zeichnet sich laut den Autoren auch 13 Jahre nach Beendigung der Studie kein Überlebensvorteil durch die Prostatakrebsfrüherkennung ab. Der Grund dürfte darin liegen, dass aufgrund des fortgeschrittenen Alters und des langsamen Tumorwachstums viele Patienten aus anderen Gründen verstarben.


Der PSA-Test


Das prostataspezifische Antigen entsteht im Drüsenepithel der Prostata und in den periurethralen Drüsen und wurde erstmalig 1979 aus dem Seminalplasma isoliert. Physiologisch als Sekretionsprodukt dem Ejakulat beigemengt, tritt das PSA in geringen Mengen auch in das Blut über und lässt sich daher in einem relativ einfachen Labortest aus einer Blutprobe nachweisen.

Als Normalwert wird bei gesunden Männern der Bereich 0 ≤ 4 ng/ml Blut angesehen, Werte zwischen 2 und 4 ng/ ml gelten als kontrollbedürftig, und bei Werten ≥ 4 ng/ml kann ein Prostatakarzinom vorliegen, sodass – nach mehrfacher Kontrolle der PSA-Konzentration – eine weiterführende Diagnostik indiziert ist, in der Regel die Entnahme einer Gewebeprobe durch eine Biopsie.

Allerdings scheinen PSA-Werte ≤ 4 ng/ml keine Garantie dafür zu sein, nicht an einem Prostatakarzinom erkrankt zu sein. In einem Studienarm aus 2950 Teilnehmern mit PSA-Werten ≤ 4 ng/ml wurde bei 449 Männern durch Biopsie ein Prostata-Ca entdeckt, folgende Prävalenz in Abhängigkeit von der PSA-Konzentration wurde veröffentlicht:


PSA-Konzentration [ng/ml]
Risiko für
Prostatakarzinom
 0 – 0,5
6,6%
0,6 – 1,0
10,1%
1,1 – 2,0
17,0%
2,1 – 3,0
23,9%
3,1 – 4,0
26,9%

Dennoch erfüllt das prostataspezifische Antigen die Kriterien eines Tumormarkers nur bedingt. Differenzialdiagnostisch ist zu beachten, dass seine Konzentration auch bei der benignen Prostatahyperplasie oder Entzündungen der Prostata oder Blase erhöht sein kann – darüber hinaus auch durch harmlose Auslöser wie Fahrradfahren, Geschlechtsverkehr oder die digital-rektale Untersuchung.

Screening: mehr Diagnosen, aber höhere Mortalität

Der Vorteil zugunsten der Screeninggruppe fiel Anfang 2012 im Übrigen geringer aus als in der ersten PLCO-Veröffentlichung von 2009, damals hatte sich ein signifikanter relativer Anstieg der diagnostizierten Prostatakarzinome um 22% gezeigt. Allerdings war die Mortalität mit 2,0 Todesfällen auf 10.000 Personenjahre um nicht signifikante 13% höher als in der Kontrollgruppe mit 1,7 Todesfällen auf 10.000 Personenjahre.

Insgesamt hatten zwischen 1993 und 2001 fast 77.000 Männer zwischen 55 und 74 Jahren an dieser Studie des US National Cancer Institutes teilgenommen. Bei der Hälfte der Probanden wurde für sechs Jahre ein jährlicher PSA-Test und für vier Jahre eine digitale rektale Untersuchung durchgeführt. In der Kontrollgruppe war kein Screening vorgesehen bzw. sollte nur bei einem konkreten Krebsverdacht erfolgen. Allerdings unterlief die hohe Popularität des PSA-Tests in den USA die Studienplanung: In der Kontrollgruppe ließen bis zu 52% der Patienten unter Umgehung des Studienprotokolls ebenfalls einen PSA-Test durchführen. In nachfolgenden Stellungnahmen wurde diese Verwässerung kritisiert – ebenso die relativ frühe Publikation der Daten nach sieben Jahren (in vergleichbaren Studien, der ERSPC-Studie etwa, zeigten sich die Unterschiede in den Studienarmen überhaupt erst nach sieben Jahren, s. Abb. 1).

Europäische Studie: reduzierte Mortalität durch PSA-Test

Etwas anders stellen sich die Ergebnisse der ebenfalls 2009 publizierten ERSPC-Studie (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer) dar, einer zusammenfassenden Auswertung mehrerer Studien aus acht Ländern (ohne deutsche Beteiligung). Untersucht wurden 162.243 Teilnehmer im Alter von 55 bis 69 Jahren, randomisiert in einen Studienarm mit einem im Mittel alle vier Jahre durchgeführten PSA-Test und in einen Kontrollarm ohne PSA-Test, eine digitale rektale Untersuchung war in keiner der beiden Gruppen vorgesehen. Die Resultate nach neun Jahren ergaben, dass bei 8,2% der Männer mit PSA-Screening ein Prostatakarzinom entdeckt wurde, aber nur bei 4,8% in der Kontrollgruppe. Dass der Unterschied hier größer ausfiel als in der PLCO-Studie, dürfte darauf zurückzuführen sein, dass in der Kontrollgruppe deutlich weniger PSA-Tests durchgeführt wurden als in der US-Untersuchung, obwohl Schröder et al. keine Angaben zur Verwässerung machten.

Während weiterhin in der PLCO-Studie keine Reduktion der Mortalität aufgrund eines Prostatakarzinoms festgestellt werden konnte, senkte den Daten der europäischen Studie zufolge eine konsequente Behandlung aller durch den PSA-Test entdeckten Malignome die Sterblichkeit signifikant um 20 Prozent. Allerdings zeigte die statistische Analyse, dass 1410 Männer eine PSA-Bestimmung durchführen lassen mussten bzw. sich in 48 weiteren Fällen mit Prostatakarzinom eine adäquate Therapie anschließen musste, um nur einen durch ein Prostatakarzinom bedingten Todesfall zu verhindern. Daher relativierten die Autoren die ermittelte 20-prozentige Minderung des Sterberisikos dahingehend, dass sie die möglichen Risiken eines flächendeckenden PSA-Screenings ebenfalls zur Sprache brachten, nämlich Überdiagnosen und Übertherapien mit eventuell negativen Folgen wie Inkontinenz und Impotenz, verbunden mit zusätzlichen Kosten im Gesundheitswesen.

In Stellungnahmen zur ERSPC-Studie wurde bemängelt, dass verschiedene Schwächen der Studie den Nutzen des PSA-Screenings kleiner erscheinen ließen, als er in Wirklichkeit sei: So sei bei zahlreichen Männern der Screeninggruppe nur ein einziger PSA-Test durchgeführt worden bzw. hätten sich etwa 15% der Männer überhaupt nicht testen lassen, weiterhin sei bei etwa 15% der auffälligen PSA-Werte keine weitere diagnostische Abklärung erfolgt.

Auch Metaanalyse ohne eindeutige Aussage

Eine 2010 veröffentlichte Metaanalyse aus sechs Studien zur Prostatakarzinom-Früherkennung (unter anderem der PLCO- und ERSPC-Studie) stützt sich auf die Erfahrung an insgesamt 387.286 Personen. Auch deren Autoren kamen zu keinem eindeutigen Ergebnis: Einem signifikanten Anstieg der Diagnose Prostatakarzinom um 46% stand eine nicht signifikante Reduktion der durch ein Prostatakarzinom bedingten Todesfälle um lediglich 12% entgegen, die Gesamtmortalität erwies sich als nahezu unverändert (RR 0,99; 0,97 – 1,01). Daher äußerten Dahm et al. die Ansicht, dass die Daten der Metaanalyse ein Screening auf Prostata-Ca mittels PSA-Bestimmung (mit oder ohne DRU) als Routineanwendung nicht rechtfertigen würden.

Empfehlungen abhängig vom Lebensalter

Eine ebenfalls 2010 veröffentlichte schwedische Studie resultiert in der Empfehlung, dass alle Männer im Alter von 60 Jahren einmalig eine PSA-Bestimmung durchführen lassen sollten. Begründet wird dies mit der Abhängigkeit der Prostatakarzinom-bedingten Mortalität von der Höhe der ermittelten PSA-Konzentration:

  • Bei etwa der Hälfte der 1167 anschließend über einen Zeitraum von 15 Jahren beobachteten Männer lag der PSA-Wert unter 1 ng/ml. Von diesen erkrankten später nur 0,5% an einem metastasierten Prostatakarzinom, und nur 0,2% verstarben daran.

  • Von den Männern mit PSA-Werten von 2 ng/ml oder höher erkrankte zwar nur eine Minderheit an einem Prostatakarzinom, statistisch entfielen jedoch 90% aller tödlichen Prostatakarzinome auf diese Gruppe. Daher raten Lilja et al. Männern mit einem PSA-Ausgangswert ≥ 2 ng/ml zu regelmäßigen PSA-Tests.

Eine ähnliche Empfehlung äußert Gerald Andriole in einer Pressemitteilung zum Follow-up der PLCO-Studie. Zwar steht für ihn fest, dass flächendeckendes Prostatascreening zu einer Überdiagnose von Prostatakarzinomen geführt hätte, an denen die Betroffenen niemals gestorben wären, dennoch kann er für den Einzelfall nicht vorhersagen, ob ein Menschenleben nicht doch durch rechtzeitige Diagnose und Therapie zu retten war. So rät er Männern sogar dazu, bereits im Alter von 40 Jahren eine PSA-Bestimmung durchführen zu lassen. Eine sehr niedrige PSA-Konzentration würde mit einem sehr niedrigen Risiko für ein Prostatakarzinom einhergehen, sodass auf nachfolgende PSA-Tests wahrscheinlich verzichtet werden könne. Im Editorial zur Veröffentlichung der Studie von Lilja et al. empfiehlt Andriole eine PSA-Bestimmung auch für jüngere Männer mit einer positiven Familienanamnese sowie die konsequente Nachbeobachtung bei erhöhten PSA-Werten. Grundsätzlich sei die PSA-Testung an das individuelle Risiko anzupassen. In diesem Zusammenhang verweist er auch auf die Möglichkeiten des neueren, inzwischen in vielen Zentren angebotenen PCA3-Tests.


Der PCA3-Test


PCA3 ist ein prostataspezifisches auf Chromosom 9 lokalisiertes Gen, dessen mRNA durch einen in den USA entwickelten Gentest nachgewiesen werden kann. Beim Prostatakarzinom kommt es zu einer 60- bis 100-fachen Überexpression dieses Gens, was in ca. 95% der Erkrankungsfälle beobachtet werden kann. Der von den gesetzlichen Krankenversicherungen nicht erstattete PCA3-Test dient klinisch – nach Prostatamassage – dem Nachweis PCA3-positiver Tumorzellen im Urin.

Da diese Werte individuell stark schwanken, ist für die klinische Diagnostik die Bestimmung eines Absolutwertes notwendig, was durch die Bildung eines Scores erfolgt. PCA3-Werte korrelieren direkt mit dem Tumorvolumen, nicht aber mit dem Volumen der Prostata selbst.

Untersuchungsergebnisse legen nahe, dass der PCA3-Score Hinweise auf das Ergebnis einer nachfolgenden Biopsie liefern und in der Gesamtschau der im Einzelfall vorliegenden diagnostischen Informationen als Entscheidungshilfe für die Durchführung einer Biopsie herangezogen werden kann – derzeit gilt ein PCA3-Score von 35 als Cut-off-Wert.

Laut Experten zeigt der PCA3-Test im Vergleich zur PSA zwar eine höhere Spezifität, aber eine geringere Sensitivität. Ein routinemäßiger Einsatz wird von Fachgesellschaften bzw. in Leitlinien noch nicht empfohlen.

Leitlinienempfehlungen

Diese nach wie vor nicht eindeutige Situation wird in den aktuellen deutschen Leitlinien zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms reflektiert. In der Veröffentlichung vom September 2011 finden sich folgende Aussagen bzw. Empfehlungen:

  • Der Anteil von nachgewiesenen Prostatakarzinomen ist signifikant höher in Screeninggruppen verglichen mit Beobachtungsgruppen. Durch das Screening werden auch zahlreiche Karzinome entdeckt, die keiner Behandlung bedürfen.

  • Die Prostatakarzinom-spezifische Mortalität wird durch das Screening entweder gesenkt oder nicht signifikant beeinflusst. Ein Einfluss auf die Gesamtüberlebenszeit ist nicht nachgewiesen.

  • Männer, die mindestens 40 Jahre alt sind und eine mutmaßliche Lebenserwartung von mehr als 10 Jahren haben, sollen über die Möglichkeit einer Früherkennung informiert werden.

  • Die Männer sollen über die Vor- und Nachteile der Früherkennungsmaßnahmen aufgeklärt werden, insbesondere über die Aussagekraft von positiven und negativen Testergebnissen, gegebenenfalls auch über erforderliche weitere Maßnahmen.

  • Männern, die nach der Aufklärung eine Früherkennungsuntersuchung wünschen, sollen als Untersuchungsmethoden die Bestimmung des PSA und eine digitale rektale Untersuchung empfohlen werden.

  • Ein erhöhter PSA-Wert soll unter Berücksichtigung von Einflussfaktoren kontrolliert werden. Ein PSA-Wert < 2 ng/ml sollte in einem Intervall von 2 Jahren oder individuell in einem längeren Intervall kontrolliert werden. Bei darüberliegenden Werten (> 2 ng/ml) sollte ein Untersuchungsintervall von einem Jahr oder individuell auch kürzer eingehalten werden.

  • Im Rahmen der Früherkennung soll eine Prostatabiopsie bei Vorliegen von mindestens einem der folgenden Kriterien empfohlen werden: a) kontrollierter PSA-Wert von ≥ 4 ng/ml bei der erstmaligen Früherkennungskonsultation unter Berücksichtigung von Einflussfaktoren; b) karzinomverdächtiges Ergebnis bei der digitalen rektalen Untersuchung; c) auffälliger PSA-Anstieg (ohne Wechsel des Bestimmungsverfahrens).


Literatur

Thompson IM et al. Prevalence of Prostate Cancer among Men with a Prostate-Specific Antigen Level ≤ 4.0 ng per Milliliter. N Engl J Med 2004; 350: 2239 – 2246

Prorok CP, Andriole GL et al. Prostate Cancer Screening in the Randomized Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial: Mortality Results after 13 Years of Follow-up. JNCI J Natl Cancer Inst (2012) doi: 10.1093/jnci/djr500

Meyer M, Kylka-Menhorn V. Prostatakarzinom: Der PSA-Test eignet sich derzeit nicht zum Screening. Medizinreport. Deutsches Ärzteblatt 2009; 15: A705 – 706

Schröder FH et al. (2009) Screening and Prostate-Cancer Mortality in a Randomized European Study. N Engl J Med 2009; 360: 1320 – 1328

Andriole GL et al. Mortality Results from a Randomized Prostate-Cancer Screening Trial. N Engl J Med 2009; 360: 1319 – 1319

Dahm P et al. Screening for prostate cancer: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2010; 341 doi: 10.1136/bmj.c4543

Lilja H et al. Prostate specific antigen concentration at age 60 and death or metastasis from prostate cancer: case-control study. BMJ 2010; 341. doi: 10.1136/bmj.c4521

Andriole GL. Screening for prostate cancer. BMJ 2010; 341. doi: 10.1136/bmj.c4538

Leitlinienprogramm Onkologie der AWMW, Deutschen Krebsgesellschaft e.V. und Deutschen Krebshilfe e.V. (Federführende Fachgesellschaft Deutsche Gesellschaft für Urologie e. V.). Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms. Version 2.0 – 1. Aktualisierung 2011


Autor
Clemens Bilharz, Facharzt für Anästhesie und Intensivmedizin



DAZ 2012, Nr. 7, S. 84