Gesundheitsversorgung

Nutzen-Bewertung von Arzneimitteln

Teil 2: Grundlagen, Werkzeuge und Ablauf einer Nutzen-Bewertung von Arzneimitteln in Deutschland
Von Matthias S. Pfannkuche, Gerd Glaeske, Peter T. Sawicki, Daniel Fleer

Seitdem im Jahr 2006 die ersten Abschlussberichte des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) veröffentlicht und vielfach diskutiert worden sind, ist die Nutzen-Bewertung von Arzneimitteln stark in den Fokus des öffentlichen Interesses gerückt. Die folgende Arbeit stellt den zweiten Teil einer Übersicht zur systematischen Nutzen-Bewertung von Arzneimitteln dar und verfolgt das Ziel, die methodischen Grundlagen und Werkzeuge vorzustellen sowie diese in Beziehung zum methodischen Vorgehen des IQWiG zu setzen.
(Teil 1 siehe DAZ Nr. 31, S. 41)

Die methodischen Grundlagen des IQWiG stützen sich, wie auch bei ähnlichen Institutionen, beispielsweise dem Englischen National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), auf die Prinzipien der "Evidence based Medicine" (EbM). Die EbM nutzt ein systematisches Verfahren, mit dessen Hilfe medizinische Methoden und Empfehlungen bewertet und Konsequenzen für die Praxis abgeleitet werden können. David L. Sackett und Mitarbeiter von der McMaster University haben 1996 in einem Artikel im British Medical Journal (BMJ) zur Frage "Evidence based medicine: what it is and what it isn‘t" den Begriff (der sog. "praktischen EbM") näher definiert. Sie verstehen hierunter, dass die "interne Evidenz" (individuelle Erfahrung eines praktizierenden Arztes, Wille und Möglichkeiten des Patienten) mit der bestverfügbaren "externen" Evidenz (aus wissenschaftlichen Studien zur Genauigkeit diagnostischer Verfahren, zur Aussagekraft prognostischer Faktoren und zur Sicherheit und Wirksamkeit therapeutischer, rehabilitativer und präventiver Maßnahmen) kombiniert wird, um eine rationale Entscheidung für eine effektive und sichere Versorgung von individuellen Patienten zu ermöglichen [25]. Konkret folgt hieraus ein fünfgliedriges Vorgehen, welches oben im Kasten dargestellt ist.

Die Systematischen Übersichtsarbeiten der Cochrane Collaboration1 [10] sowie das Health Technology Assessment des IQWiG beziehen sich auf die ersten drei Punkte. Die Ergebnisse sind Bestandteil von "Evidence based Healthcare" (EbHC), ein Begriff für die EbM auf Versorgungsebene, in der zusätzlich die Implementierung von evidenzbasierten Entscheidungen in die Praxis sowie die Evaluation der Folgen dieser Entscheidung mit eine Rolle spielen [6, 20]. Die Basis aller Bemühungen bildet somit der systematische Ansatz, einen fundierten Überblick über die international zur Verfügung stehende Literatur zu erhalten, die Quellen zu bewerten und hieraus Ableitungen für die Praxis zu generieren.


"Fünf Schritte" der EbM (nach [24, 26])


  • Übersetzung des Informationsbedarfs in eine beantwortbare bzw. recherchetaugliche Frage

  • Identifizierung der jeweils besten wissenschaftlichen Evidenz (im Gegensatz zu lat. evidentia = Augenscheinlichkeit abgeleitet vom engl. evidence = Aussage, Zeugnis, Beweis, Ergebnis, Unterlage, Beleg), d. h. entsprechender Untersuchungen, um die formulierte Frage zu beantworten

  • Kritische Bewertung (engl. critical appraisal, Abwägung) der Belege, um Validität, Effektstärke und Übertragbarkeit der Ergebnisse in die klinische Praxis beurteilen zu können

  • Umsetzung der Ergebnisse in die klinische Praxis
  • Reflexion und Beurteilung der eigenen Leistung

Formulierung einer suchtauglichen Frage

Bereits der erste Schritt, die Formulierung einer suchtauglichen Frage, ist eine komplexe Aufgabe, denn allein die medizinische Datenbank Medline der National Library of Medicine der USA (frei zugänglich über www.pubmed.gov) weist aktuell mehr als 16 Mio. Literaturstellen aus über 5000 biomedizinischen Journalen auf. Die jährliche Zuwachsrate im Bereich der randomisiert kontrollierten klinischen Studien (Randomised Controlled Trials (RCT)) beträgt über 10.000 [2]. Im Juli 2007 waren mehr als 235.000 RCTs in Medline gelistet. Da in Medline nur ein Teil der weltweit verfügbaren Studien gelistet ist [8], ist für eine umfassende Suche die Recherche auf weitere (kostenpflichtige) Datenbanken wie Embase (www.dimdi.de/static/de/db/dbinfo/em74.htm) oder die der Cochrane Library2 (www.thecochranelibrary.com) auszudehnen. Für das gezielte und gleichzeitig vollständige Auffinden der besten externen Evidenz als Grundlage für die nachfolgenden Schritte der kritischen Bewertung ist deshalb eine klar strukturierte, adäquate Fragestellung unabdingbar. In der EbM hat sich zur Formulierung einer suchtauglichen Frage das "PICO"-Format etabliert [5]. Ausgehend vom individuellen Patientenproblem (P) wird die Intervention (I) und die Kontrolle / der Vergleich (C) bestimmt sowie das gewünschte Outcome (O) festgelegt. Mit diesem Gerüst können systematisch Suchbegriffe für die nachfolgende Recherche in verschiedenen Datenbanken generiert werden (siehe Tabelle).


Tab.: Beispiel zur Generierung fragespezifischer Datenbank-Suchbegriffe mit dem PICO-Format
Patients/Problem (Kollektiv/Erkrankung)
Intervention
(Therapie)
Comparison
(Vergleichstherapie)
Outcome
(Endpunkt)
Frage
Kann bei Patienten mit Diabetes mellitus, die bereits auf eine Insulintherapie angewiesen sind, …
… durch die Anwendung von kurzwirksamen Insulinanaloga …
… im Vergleich zur Verwendung von kurzwirksamem Humaninsulin …
… eine Verbesserung der Mortalität erreicht werden?
Suchworte
diabetes
short acting insulin analogues
regular human insulin
mortality

Literaturvorschläge zur EbM


  • Kunz R, Ollenschläger G, Raspe H, Jonitz G, Donner-Banzhoff N (Hrsg.): Lehrbuch Evidenz-basierte Medizin in Klinik und Praxis. Deutscher Ärzte-Verlag, Köln 2007

  • Greenhalgh T: Evidence-based Medicine. Kritische Beurteilung klinischer Studien als Basis einer rationalen Medizin. 2., vollständig überarbeitete Auflage. Verlag Hans Huber, Bern, Göttingen, Toronto, Seattle 2003

  • www.cochrane.de – Informationen zur Cochrane Collaboration, zur EbM im Allgemeinen sowie kostenpflichtiger Zugang zur Cochrane Library, die u. a. alle weltweiten Cochrane Reviews enthält

  • www.ebm-netzwerk.de – Informationen zum Deutschen Netzwerk für Evidenz-basierte Medizin (DNEbM) und zur EbM im Allgemeinen, Termine und Veranstaltungen sowie weitergehende Links

Informationsbeschaffung

Ist die Frage formuliert, geht es im nächsten Schritt um die Wahl einer der Fragestellung angemessenen Studienform. Diese sollte praktikabel sein und Ergebnisse mit möglichst geringem Risiko für systematische Verzerrungen ("Bias") liefern, um Über- oder Unterschätzung des Therapieeffektes zu vermeiden [2, 19].

Weltweit existieren verschiedene Versuche die einzelnen Studien bzgl. ihrer Fehleranfälligkeit zu klassifizieren [1, 11]. Das IQWiG verwendet ein einfaches System, welches weitgehend akzeptiert wird und dem des Gemeinsamen Bundesausschusses ähnelt [7, 12]. Ein weiteres Beispiel einer "Evidenzhierarchie" für Therapie-Studien findet sich in Abbildung 1.



Abbildung 2 gibt zudem einen groben Überblick der verschiedenen Studiendesigns; weitergehende Quellen über die jeweiligen Einsatzgebiete, Vor- und Nachteile listet der Kasten auf.



Beispiele für effiziente Suchstrategien sind u. a. in den Berichten der Cochrane Collaboration oder des IQWiG, einfachere "Search Filters" auf der Homepage des Scottisch Intercollegiate Guidelines Network (www.sign.ac.uk) zu finden.

Aus dem Pool der durch die Recherche identifizierten Dokumente erfolgt die Selektion der Studien aufgrund der a priori in einem Arbeitsprotokoll definierten Ein- und Ausschlusskriterien.

Kritische Bewertung

Bei der anschließenden kritischen Prüfung ("critical appraisal") der relevanten Literatur werden im Wesentlichen drei Aspekte bearbeitet:

a) Gültigkeit (interne Validität der Studie)

b) Größe und Präzision der Effekte sowie

c) Übertragbarkeit der Ergebnisse und Anwendbarkeit in der Praxis [19].

Diese dreiteilige Untersuchungsstruktur lässt sich grundsätzlich auf jede klinische Studie anwenden und findet sich auch im Methodenpapier des IQWiG wieder [12]. Die Bewertung einer Studie erweist sich allerdings in der Praxis häufig als schwierig, da die Berichtsqualität von Studien erheblich differiert [4, 21, 22].

Aus diesem Grund wurden von Vertretern der EbM Statements für die einzelnen Studientypen entwickelt, die zu einer standardisierten Publikation führen und so die Berichtsqualität verbessern sollen. Als Beispiel hierfür sei das CONSORT-Statement (Consolidated standards of reporting trials) genannt, welches sich für die Präsentation von RCTs international etabliert hat [21]. Heute wird eine Vielzahl von Checklisten nicht nur von Verfassern von Studien und den Herausgebern von Zeitschriften verwendet, sondern auch von Nutzern, um die Qualität von Studien zu analysieren [19]. Eine Übersicht zu den einzelnen Statements und weitere Checklisten finden sich auf den Webseiten des Deutschen Cochrane Zentrums (www.cochrane.de) bzw. des Deutschen Netzwerks für Evidenzbasierte Medizin (www.ebm-netzwerk.de). Aufgrund unterschiedlichster Fragestellungen und Studienformen gibt es bisher allerdings kein allgemein akzeptiertes Verfahren zur kritischen Bewertung [18].

Umsetzung der Ergebnisse in die Praxis

Das gesamte Verfahren sollte einem systematischen Ansatz folgen, d. h. transparent sein und möglichst die gesamte Literatur umfassen, um zum einen nachvollziehbar zu sein und zum anderen Verzerrungen zu vermeiden [8, 10]. Deshalb werden nicht nur die Ergebnisse sondern auch die verwendete Methodik und eine Übersicht über die ein- und ausgeschlossenen Studien (inkl. Begründung) veröffentlicht. Das IQWiG beispielsweise führt nach Erstellung des Berichtsplanes, in dem Fragestellung und projektspezifische Methodik zu finden sind, sowie nach der Veröffentlichung des Vorberichts, jeweils eine Anhörung durch, die sich mit der Methodik, mit noch nicht berücksichtigten, möglicherweise aber relevanten Studien sowie der Bewertung und Interpretation der aufgefundenen Studien beschäftigt [12, 13, 14, 15]. Der Vorbericht wird zudem einem externen Gutachterverfahren unterzogen und erst nach Zusammenführung und Bewertung der Stellungnahmen sowie des externen Reviews in Form eines Abschlussberichtes veröffentlicht (Abb. 3). Dieser wird dem Gemeinsamen Bundesausschuss übergeben und dient ihm als Entscheidungsgrundlage bezüglich medizinischer Versorgungsleistungen.


Konsequenzen für Apotheker

Angesichts einer steigenden Zahl von therapeutischen Optionen bei gleichzeitig wachsendem Versorgungsbedarf aufgrund der demographischen Veränderung wird die Nutzenbewertung von Arzneimitteln weiter an Bedeutung gewinnen. Argumente des Pharmazeuten werden in der interdisziplinären Diskussion um die für die Gesundheit der Bevölkerung optimale Verteilung der Ressourcen eher Gehör finden, wenn sie evidenzbasierte Erkenntnisse berücksichtigt. Es wurde bereits auf zwei Apothekertagen diskutiert, dass sich jeder einzelne Apotheker mit der Nutzen-Bewertung beschäftigen soll [3, 23]. So wäre es folgerichtig, es nicht dabei zu belassen, dass die ABDA Fördermitglied des Deutschen Netzwerks für Evidenzbasierte Medizin (www.ebm-netzwerk.de) ist, sondern dass möglichst viele Pharmazeuten diese Plattform als Quelle für den Erwerb von EbM- Kenntnissen sowie als Ausgangspunkt zur Suche nach evidenzbasiertem Wissen nutzen. Dies gilt auch und insbesondere für die Angebote im Rahmen der Selbstmedikation, wo Apothekerinnen und Apotheker eine alleinige Verantwortung für eine Nutzenbestimmung übernehmen könnten. Dies würde auch die besondere, herausgehobene Position in der Beratung und Informationsvermittlung für Patientinnen und Patienten nachdrücklich verdeutlichen. Darüber hinaus sollten sich Apothekerinnen und Apotheker auch mehr und öffentlich in Methodendiskussionen zu Wort melden, wie beispielsweise mit Blick auf die neuen Methodenpapiere des IQWiG [12, 16].


Literatur

[1] Agency for Healthcare Policy and Research (AHCPR) (1992). U.S. Departement of Health and Human Services. AHCPR Publication 92-0032: 100-107, Rockville.

[2] Antes G (2004): Die Evidenz-Basis von klinischen Leitlinien, Health Technology Assessments und Patienteninformation als Grundlage für Entscheidungen in der Medizin. ZaeFQ 98 (3): 180-184.

[3] Apothekerkammer Bremen (2007): Bewertung des Nutzens von Arzneimitteln durch standeseigene Institute. Antrag an den Deutschen Apothekertag 2007. DAZ 147 (40): 84.

[4] Burgers JS, Bailey JV, Klazinga NS, Van der Bij AK, Grol R, Feder G, for the AGREE Collaboration (2002): Inside guidelines: comparative analysis of recommendations and evidence in diabetes guidelines from 13 countries. Diabetes Care 25 (11): 1933-1939.

[5] Centre for Evidence based Medicine (CEBM), Oxford (UK) (2007): Focusing Clinical Questions. www.cebm.net/index.aspx?o=1036.

[6] Donald A, Gray M (Hrsg.): Journal for Evidence based Healthcare & Public Health. www.harcourt-international.com/journals/ebhc/default.cfm.

[7] Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) (2006): Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 1. Oktober 2005, zuletzt geändert am 18. April 2006, in Kraft getreten am 7. Juli 2006. BAnz 2006, S. 4876; www.g-ba.de/downloads/62-492-83/VerfO_2006-04-18.pdf.

[8] Greenhalgh T (2003): Evidence-based Medicine. Kritische Beurteilung klinischer Studien als Basis einer rationalen Medizin. Zweite, vollständig überarbeitete Auflage. Verlag Hans Huber, Bern, Göttingen, Toronto, Seattle.

[9] Grimes DA, Schulz KF (2002): An Overview of clinical research: the lay of the land. Lancet 359 (9300): 57-61.

[10] Günther J, Antes G (1999): Evidence-based Medicine. DAZ 139 (39): 3683-3691.

[11] Harbour R, Miller J (2001): A new System for grading recommendations in evidence based guidelines. BMJ 323 (7308): 334-336.

[12] Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG): Allgemeine Methoden. Version 3.0 vom 20.05.2008.

[13] Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG): Leitfaden zum Stellungnahmeverfahren zu Berichtsplänen (vorläufige Version) / Amendments zu Berichtsplänen des Instituts. Stand: 06/2007; www.iqwig.de/download/Leitfaden_Stellungnahme_Berichtsplan_vorlaeufige_Version.pdf.

[14] Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG): Leitfaden zum Stellungnahmeverfahren zu Vorberichten. Stand: 06/2007; www.iqwig.de/download/Leitfaden_zur_schriftlichen_Stellungnahme_zum_Vorbericht.pdf.

[15] Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG): Leitfaden zum Stellungnahmeverfahren zu einem Amendment einschließlich Berichtsplan – Übergangsregelung. Stand: 06/2007; www.iqwig.de/ download/Leitfaden_Stellungnahme_Amendment_einschliesslich_Berichtsplan.pdf.

[16] Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG): Methodik für die Bewertung von Verhältnissen zwischen Nutzen und Kosten im System der deutschen gesetzlichen Krankenversicherung. Zur Stellungnahme. Version 1.0 vom 24.01.2008; www.iqwig.de/download/08-01-24-Methoden_Kosten-Nutzen-Bewertung_Version_1_0.pdf.

[17] Ioannidis JPA (2005): Contradicted and Initially Stronger Effects in Highly Cited Clinical Research. JAMA 294 (2): 218-228.

[18] Katrak P, Bialocerkowski AE, Massy-Westropp N, Kumar VSS, Grimme KA: A systematic review of the content of critical appraisal tools. BMC Med Res Methodol 2004; 4: 22.

[19] Kunz R, Ollenschläger G, Raspe H, Jonitz G, Donner-Banzhoff N (Hrsg.) (2007): Lehrbuch Evidenz-basierte Medizin in Klinik und Praxis. Deutscher Ärzte-Verlag, Köln.

[20] Maynard A (1997): Evidence based medicine: an incomplete method for informing treatment choice. Lancet 349 (9045): 126-128.

[21] Moher D, Schulz KF, Altman DG for the CONSORT-Group (2001): The CONSORT Statement: Revised Recommendations for Improving the Quality of Reports of Parallel-Group Randomized Trials. Lancet 357 (9263): 1191-1194.

[22] Montori VM, Wang YG, Alonso-Coello P, Bhagra S (2006): Systematic Evaluation of the Quality of Randomized Controlled Trials in Diabetes. Diabetes Care 29 (8): 1833-1838.

[23] Müller-Bohn T (2005): Nutzenbewertung von Arzneimitteln. Apotheker wollen dabei sein. DAZ 145 (39): 5180-5186.

[24] Sackett DL, Haynes RB (1995): On the need for Evidence based Medicine. EbM 1 (1): 4-5.

[25] Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM, Haynes RB, Richards WS (1996): Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. BMJ 312 (7023): 71-72.

[26] Sackett DL, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB (1997): Evidence based Medicine. How to practice and teach EbM. Churchill Livingstone, New-York.

[27] Suny Downstate Medical Center (2004): Guide to research Methods. The evidence Pyramid. http://library.downstate.edu/EBM2/2100.htm.


Korrespondenzadresse:

Matthias S. Pfannkuche

Universität Bremen, Zentrum für Sozialpolitik, Abteilung Gesundheitsökonomie, Gesundheitspolitik und Versorgungsforschung, Außer der Schleifmühle 35–37, 28203 Bremen, E-mail: pfannkuche@zes.uni-bremen.de


1 Die Cochrane Collaboration, ein internationales Netzwerk von Wissenschaftlern und Ärzten, orientiert an den Grundsätzen der EbM, erstellt vor allem systematische Übersichtsarbeiten (systematic reviews) zur Bewertung von Therapien.
2 Einen kostenlosen Zugang zur Cochrane Library erhält man beispielsweise durch eine Mitgliedschaft im Deutschen Netzwerk für evidenzbasierte Medizin (DNEbM).

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