Arzneimittel und Therapie

Kolorektales Karzinomrisiko und Acetylsalicylsäure

Der präventive Nutzen einer regelmäßigen Einnahme von Acetylsalicylsäure zur Absenkung des kolorektalen Krebsrisikos scheint von der COX-2-Expression abhängig zu sein. So wurde in einer amerikanischen Untersuchung gezeigt, dass bei einer Überexpression der Cyclooxygenase 2 (COX 2) das Risiko für kolorektale Karzinome durch ASS gesenkt werden kann; bei schwacher oder fehlender Expression von COX 2 hat die regelmäßige Einnahme von Acetylsalicylsäure keinen Einfluss auf das Krebsrisiko.

Mehrere Beobachtungs- und Interventionsstudien zeigen, dass durch die regelmäßige Einnahme von Acetylsalicylsäure das Risiko, an einer kolorektalen Neoplasie zu erkranken, gesenkt werden kann. Der zugrunde liegende Mechanismus ist nur teilweise bekannt. Einer Theorie zufolge hängt die Risikoreduktion mit dem Ausmaß der COX-2-Expression in der Darmzelle zusammen. Um diese Hypothese zu untersuchen, wurden konservierte, in Paraffin eingebettete Schnittpräparate immunhistochemisch untersucht. Die Proben stammten von Studienteilnehmern aus zwei großen Kohortenstudien, in denen unter anderem auch der regelmäßige Gebrauch von Acetylsalicylsäure und das Auftreten kolorektaler Karzinome festgehalten worden waren. Mit Hilfe einer Regressionsanalyse wurde untersucht, wie sich die regelmäßige Einnahme von Acetylsalicylsäure auf das relative Risiko für ein kolorektales Karzinom in Korrelation zur Expression von COX 2 im Tumor auswirkt.

Wirkung von COX-2-­Expression abhängig

Beim Follow-up dieser Studien (2.446.431 Personenjahre von 82.911 Frauen und 47.363 Männern) wurden 636 neu aufgetretene kolorektale Karzinome gefunden, die für die Bestimmung der COX-2-Expression zugänglich waren. Bei 423 (67%) dieser Tumoren wurde eine mittelstarke bis starke COX-2-Expression nachgewiesen. Bei diesen Karzinomen ging der regelmäßige Gebrauch von Acetylsalicylsäure mit einer signifikanten Reduktion des Darmkrebsrisikos einher (relatives Risiko 0,64; 95%-Konfidenzintervall 0,52 bis 0,78). Bei Tumoren mit schwacher oder fehlender Expression von COX 2 zeigte die regelmäßige ASS-Einnahme keinen Benefit. Das heißt, es kam zu keiner Abnahme des kolorektalen Karzinomrisikos (relatives Risiko 0,96; 95%-KI 0,73 bis 1,26).

Bei regelmäßigen Anwendern von Acetylsalicylsäure betrug die altersstandardisierte Inzidenzrate für Karzinome, die COX 2 überexprimierten, 37 pro 100.000 Personenjahre, verglichen mit 56 pro 100.000 Personenjahre bei denjenigen, die keine Acetylsalicylsäure einnahmen. Im Gegensatz dazu betrug die Rate für Karzinome mit schwacher oder fehlender COX-2-Expression 27 pro 100.000 Personenjahre bei regelmäßigen Anwendern von Acetylsalicylsäure und 28 pro 100.000 Personenjahre bei denjenigen, die keine Acetylsalicylsäure einnahmen.

Zu klärende Fragen

Diese Ergebnisse werfen mehrere Fragen auf:

  • Wie kommt die tumorassoziierte Wirkung hoher COX-2-Werte zustande?
  • Soll Acetylsalicylsäure oder ein anderer Wirkstoff zur Prävention eingesetzt werden?
  • Wie können die betroffenen Menschen erkannt werden?

Die tumorfördernde Wirkung hoher COX-Werte wird folgendermaßen erklärt: Bei einer Überexpression von COX 2 wird unter anderem vermehrt Prostaglandin E2 (PGE2) gebildet, was wiederum die Bildung verschiedener Signalstoffe fördert und sich letztendlich in vermehrtem Zellwachstum, gesteigerter Migration und Invasion, verstärkter Angiogenese und verringerter Apoptose niederschlägt. Da nicht nur Acetylsalicylsäure in den COX-Stoffwechsel eingreift, könnten theoretisch auch andere Stoffe mit geringerem Nebenwirkungspotenzial und vielleicht effektiverer Wirksamkeit präventiv eingesetzt werden; möglich wäre auch eine Kombination mehrerer Wirkstoffe, die an unterschiedlichen Stellen im COX-Pathway eingreifen. Die gezielte Hemmung einer COX-Überexpression erfordert allerdings eine leicht durchführbare prädiktive Diagnostik, damit die betroffenen Personen erkannt und präventiv behandelt werden können.

ASS – ein Wirkstoff mit vielen Facetten

In dieser Studie aus dem onkologischen Bereich wurde gezeigt, dass durch Acetylsalicylsäure das Risiko für kolorektale Karzinome gesenkt werden kann – allerdings nur bei einem Teil der Patienten.

Im Bereich der Kardioprotektion ist die Wirkung von ASS noch vielschichtiger: Hier ist die Wirkung sogar geschlechtsabhängig: Die geschlechtsspezifische Auswertung großer Präventionsstudien zeigte bei Frauen einen signifikant ausgeprägten präventiven Effekt im Hinblick auf das Schlaganfallrisiko, aber keinen maßgeblichen Einfluss auf das Myokardinfarktrisiko. Bei Männern hingegen führte die Prävention mit ASS zu einer Abnahme des Myokardrisikos und zu einem Anstieg des Schlaganfallrisikos.

Ferner kennt man das Phänomen der Aspirinresistenz. Hierunter versteht man den Effekt, dass nur ein Teil der behandelten Patienten von der kardioprotektiven Wirkung der Acetylsalicylsäure profitiert (s. DAZ 2008, Nr. 6, S. 43). Über die möglichen Auswirkungen einer Aspirinresistenz haben wir bei Dr. Uwe Ganschow, Oberarzt an der Klinik für Kardiologie, Angiologie und Pneumologie am Klinikum Esslingen, nachgefragt.


DAZ:

Nach einer im Januar publizierten Metaanalyse erfährt mehr als ein Viertel aller Patienten, die mit Aspirin behandelt werden, keinen kardiovaskulären Benefit. Überrascht Sie dieses Ergebnis?


Ganschow: Überraschend ist das Ergebnis nicht. Die Wirkung der Acetylsalicylsäure ist insbesondere im Akutstadium des Herzinfarktes eindrucksvoll. In der Primärprävention sind die Daten nicht überzeugend, nimmt man die Diabetiker heraus, die in Kombination mit Cholesterinsenkung und Blutdruckeinstellung bezüglich koronarer Ereignisse profitieren. In der Sekundärprävention zeigt Acetylsalicylsäure ihre Wirkung. Dies zeigt sich durch das plötzliche Absetzen des Aspirins. Hier steigt die Komplikationsrate deutlich an. Dass Aspirin nicht bei jedem den gleichen Effekt hat, zeigt sich an der Behandlung von Koronarstenosen mittels Stent. Hier kommt es bei einigen Patienten zu einem Frühverschluss, der sich mit der zusätzlichen Gabe von Clopidogrel verhindern lässt. Hier wird schon lange eine individuell unterschiedliche Wirkung des Aspirins vermutet.


DAZ:

Wie können Patienten mit Aspirinresistenz vor kardiovaskulären Ereignissen geschützt werden?


Ganschow: Zunächst sollte versucht werden, die Dosis auf 325 mg/Tag zu erhöhen. Führt dies nicht zu einem günstigen Ergebnis, ist Clopidogrel eine Alternative. Des Weiteren sollten die anderen kardialen Risikofaktoren wie arterieller Hypertonus, Hypercholesterinämie und der Diabetes gut eingestellt sein.


Quelle

Chan A., et al.: Aspirin and the risk of colorectal cancer in relation to the expression of COX-2. N Engl J Med 356, 2131-2142 (2007).

Markowitz S.: Aspirin and colon cancer – targeting prevention? N Engl J Med 356, 2195-2198 (2007).


Apothekerin Dr. Petra Jungmayr

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