Arzneimittel und Therapie

Malaria: Möglichkeiten der Malaria-Kontrolle in Afrika

Die Malaria gehört zusammen mit Tuberkulose und HIV/AIDS zu den drei weltweit am häufigsten zum Tode führenden Infektionskrankheiten. Mit 90% der Fälle tragen die afrikanischen Länder südlich der Sahara die Hauptlast der Malaria-Morbidität und -Mortalität. In afrikanischen Endemiegebieten leiden Menschen aller Altersgruppen lebenslang unter regelmäßigen Malaria-Attacken, das höchste Risiko für schwere Malaria und Tod tragen jedoch schwangere Frauen und Kinder unter fünf Jahren. Bei Kindern sind schwere Verlaufsformen mit ZNS-Beteiligung häufiger als bei Erwachsenen: Pro Jahr sterben in Afrika südlich der Sahara 700 000 bis 750 000 Kinder unter fünf Jahren an Malaria, also alle 40 Sekunden ein Kind.

Angesichts der extremen Belastung afrikanischer Länder durch die Malaria sind die zur Verfügung stehenden Maßnahmen für ihre Bekämpfung begrenzt. Im Folgenden werden Untersuchungen vorgestellt, die belegen, dass es trotz aller Schwierigkeiten effektive Interventionsmöglichkeiten zur Malaria-Kontrolle gibt, die die Malaria-Belastung wirksam verringern könnten, wenn sie in breitem Maßstab umgesetzt würden. Malaria verursacht nach Angaben der WHO-Initiative "Roll Back Malaria" weltweit mindestens 1 Million Todesfälle pro Jahr.

Malaria-Kontrolle durch Bettnetze

Grundsätzlich gehen die Maßnahmen zur Malaria-Kontrolle in zwei Richtungen, nämlich die Verhinderung eines Stichs der Anopheles-Mücke und somit der Plasmodien-Übertragung durch Bettnetze, sowie die medikamentöse Prophylaxe und Therapie. Die Senkung der Malaria-Morbidität und -Mortalität in Afrika durch mit einem Insektizid imprägnierte Bettnetze ist seit längerem belegt: Bettnetze verhinderten in Gegenden mit stabilen Transmissionsraten etwa 50% der milden Malaria-Episoden, und auch in Gegenden mit hoher Prävalenz wurden Parasitämien um 31% und die Gesamtmortalität um 19% gesenkt.

Die entscheidende Frage, ob diese ermutigenden Ergebnisse auch außerhalb von Studienbedingungen bestätigt werden können, ist Gegenstand des großangelegten KINET(Kilombero net)-Projekts in den Distrikten Ifakara und Ulanga im Südwesten Tansanias. 480 000 Personen sind in das Projekt einbezogen. Die beiden Distrikte sind überwiegend ländlich geprägt und zeichnen sich durch eine sehr hohe Malaria-Übertragungsrate und verbreitete Chloroquinresistenz aus. 61% der Kinder unter 5 Jahren leiden dort unter mäßiger und 14% unter schwerer, malaria-bedingter Anämie.

Große Akzeptanz von Bettnetzen

Eine erste Studie des KINET-Programms [1] untersuchte, ob das social marketing von Bettnetzen und dazugehörigem Imprägnierungsmittel die Malaria-Morbidität bei Kindern beeinflusst; Endpunkte der dreijährigen Untersuchung waren die Verbreitung der Bettnetze als Maß für deren Akzeptanz in der Bevölkerung, sowie die Häufigkeit von Parasitämien und Anämie (Hämoglobin < 8g/dl).

748 Kinder unter zwei Jahren wurden in die Studie aufgenommen. Der Anteil der Kinder, die unter Bettnetzen (imprägnierte und nicht-imprägnierte) schliefen, stieg von anfangs 53% auf 83% am Ende der Untersuchung; die Verbreitung imprägnierter Bettnetze versechsfachte sich sogar von 10% auf 61%. Als klinischer Effekt sank die Rate der Parasitämien von 63% auf 38% und der Anämie von 49% auf 26%; in der Vergleichsgruppe mit Kindern ohne Bettnetze blieben die Prävalenzen der Parasitämien (68% zu Beginn und 71% am Ende der Untersuchung) und Anämie (49% bis 58%) relativ stabil. Die mit einem Insektizid behandelten Bettnetze boten einen individuellen Schutz von über 60% vor Parasitämie und Anämie im Vergleich zu Kindern, die ohne Bettnetze schliefen.

Imprägnierte Bettnetze können Kinderleben retten

Eine weitere Studie aus dem KINET-Projekt [2] untersuchte, ob das social marketing imprägnierter Bettnetze auch die Kindersterblichkeit beeinflusst. Man sammelte für drei Jahre in einer Gesamtpopulation von 60 000 Personen die Daten der Kinder, die im Alter von einem Monat bis 4 Jahren gestorben waren, und prüfte, ob die Kinder unter imprägnierten Bettnetzen geschlafen hatten. Als Kontrolle für jedes verstorbene Kind dienten die Daten von vier lebenden Kindern.

Die Auswertung der Daten ergab, dass die Anwendung imprägnierter Bettnetze die Überlebenswahrscheinlichkeit der Kinder um 27% erhöhte, das heißt, ein Todesfall von zwanzig bei Kindern unter 5 Jahren konnte verhindert werden. Die Autoren der Studie gehen davon aus, dass selbst bei einer relativ geringen Verbreitung imprägnierter Bettnetze von nur 30% in der Bevölkerung Tansanias jedes Jahr 10 000 Kinder gerettet werden können.

Die entscheidende Erkenntnis aus den beiden Untersuchungen des KINET-Projektes ist, dass der kommerzielle Handel mit Bettnetzen zum Selbstimprägnieren im Rahmen eines social marketing zu einer so weiten Verbreitung in der tansanischen Bevölkerung führt, dass dies in klinischen Endpunkten, nämlich einer schnellen Senkung der Malaria-Morbidität und -Mortalität bei Kindern, nachweisbar wird. Imprägnierte Bettnetze werden auch außerhalb strenger Studienbedingungen von der Bevölkerung in tansanischen Malaria-Hochendemiegebiete in breitem Maße akzeptiert und angewendet.

Medikamentöse Malaria-Kontrolle

Eine medikamentöse Prophylaxe der Malaria im eigentlichen Sinne, also gezielte vorbeugende Maßnahmen gegen die durch den Mückenstich übertragenen Sporozoiten, ist bisher nicht möglich, da es keinen Impfstoff und kein Sporozoiten-wirksames Medikament gibt. Die traditionelle Malariaprophylaxe ist in Wirklichkeit eine Suppressionsbehandlung, da sie die Entwicklung der Blutschizonten hemmt und so die bereits erfolgte Infektion unterdrückt.

In Afrika südlich der Sahara (ausgenommen Südafrika) werden etwa 90% der Malaria-Fälle durch Plasmodium falciparum, den Erreger der gefährlichsten Verlaufsform Malaria tropica, verursacht. Resistenzen gegen Chloroquin, die klassische Substanz in der Malaria-Therapie früherer Jahrzehnte, werden zu einem immer größeren Problem, so dass dringend neue Arzneistoffe erforderlich sind.

Da hier bisher kein Durchbruch in Sicht ist, werden in klinischen Studien alternative Strategien wie eine "prophylaktische Therapie" oder, analog dem Vorgehen bei anderen Infektionen mit Resistenzproblematik, neue Kombinationstherapien untersucht. Da risikoärmere Alternativen fehlen kommen meist Arzneimittel zum Einsatz, die in den reichen Ländern auf Grund ihres Nebenwirkungspotenzials kritisch beurteilt werden.

So ist die Kombination der zwei Folatantagonisten Pyrimethamin/Sulfadoxin, die in Deutschland als Fansidar zur Malaria-Prophylaxe zugelassen war, aber wegen schwerer, teilweise letaler Hautreaktionen nicht mehr im Handel ist, in Afrika zur Therapie der chloroquinresistenten Malaria unentbehrlich. Dies gilt auch für das strukturell eng mit Chloroquin verwandte Amodiaquin (in Deutschland nicht zugelassen).

Die beiden 4-Aminochinolone Chloroquin und Amodiaquin besitzen eine ähnliche Wirksamkeit gegen Plasmodien. Da Amodiaquin bei der prophylaktischen Anwendung häufiger zu Hepatitiden und Agranulozytose führte, wird es nur noch zur Therapie der chloroquinresistenten Malaria eingesetzt. Der Vorteil von Amodiaquin gegenüber Sulfadoxin/Pyrimethamin liegt, bei ähnlicher Plasmodien-Wirksamkeit, in einer schnelleren Entfieberung der Patienten.

Schnelle Fiebersenkung durch Dreierkombination

Eine randomisierte, plazebokontrollierte Studie in Kampala (Uganda) verglich die Wirksamkeit einer Einmalgabe von Amodiaquin oder Sulfadoxin/Pyrimethamin oder einer Kombination der drei Substanzen in der Behandlung der unkomplizierten Falciparum-Malaria in einem Gebiet mit hoher Chloroquinresistenz [3].

131 Patienten erhielten einmalig Sulfadoxin/Pyrimethamin (25 mg/kg Sulfadoxin und 125 mg/kg Pyrimethamin) plus Plazebo, 131 Patienten erhielten Amodiaquin (25 mg/kg) plus Plazebo und 138 Patienten Sulfadoxin/Pyrimethamin plus Amodiaquin. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 4 Jahren (Range: 6 Monate bis 50 Jahre). Die Substanzen wurden gut vertragen.

Nach einem Follow-up von 14 Tagen zeigten über 90% der Patienten in allen drei Studienarmen eine klinische Verbesserung (Rückgang des Fiebers). Die Dreierkombination aus Amodiaquin/Sulfadoxin/Pyrimethamin senkte das Fieber schneller und verringerte den Anteil von Patienten mit Parasitämie wirksamer als Amodiaquin oder Sulfadoxin/Pyrimethamin alleine; im Falle von Sulfadoxin/Pyrimethamin war der Unterschied zur Dreierkombination signifikant. Die Triple-Therapie mit Amodiaquin/Sulfadoxin/Pyrimethamin scheint demnach bei der Behandlung der unkomplizierten Malaria in Afrika eine effektive und kostengünstige Alternative zu Chloroquin zu sein.

Intermittierende Behandlung mit Sulfadoxin/Pyrimethamin

In einer weiteren randomisierten, plazebokontrollierten, doppelblinden Studie in Ifakara (Tansania) wurde der Einfluss einer intermittierenden Behandlung mit Sulfadoxin/Pyrimethamin auf die Häufigkeit von Malaria-Erkrankungen und schwerer Anämie bei Kindern unter einem Jahr untersucht [4].

Sulfadoxin/Pyrimethamin ist auf Grund seiner langen Halbwertszeit für diese Art der Behandlung gut geeignet. Um unter realistischen afrikanischen Bedingungen vorgehen zu können, wurden in der vorliegenden Studie die routinemäßigen Kontakte von Gesundheitshelfern zur einheimischen Bevölkerung im Rahmen des weltweiten WHO-Impfprogramms Expanded Program on Immunisation (EPI) genutzt. EPI impft jährlich mehrere Millionen Kinder und ist für Menschen in vielen Teilen der Welt oft die einzige Möglichkeit, einmal mit einem Gesundheitsdienst in Kontakt zu kommen.

Medikament oder Plazebo wurden 701 Kleinkindern unabhängig von erkennbaren Malaria-Symptomen bei den Impfungen des Expanded Program on Immunisation verabreicht: Die erste, gewichtsadaptierte Dosis Sulfadoxin/Pyrimethamin (n = 350) oder Plazebo (n = 351) erhielten die Kinder im Alter von zwei Monaten zusammen mit der zweiten Impfung (Diphterie/Tetanus/Pertussis, orale Polio-Vakzine; DTP/OPV), die zweite Dosis mit drei Monaten im Rahmen der dritten DTP/OPV-Impfung und die dritte Dosis im Alter von neun Monaten gemeinsam mit der Masern-Impfung. Sulfadoxin/Pyrimethamin wurde im allgemeinen gut vertragen. Klinische Endpunkte waren die Häufigkeit klinischer Malaria-Episoden und schwerer Anämie bis zum Alter von einem Jahr.

Im Vergleich zu Plazebo verringerte Sulfadoxin/Pyrimethamin signifikant die Rate klinischer Malaria-Episoden im ersten Lebensjahr um 62% von 0,43 unter Plazebo (117 Episoden) auf 0,17 (46 Episoden). Schwere Anämien wurden um 50% (30 vs. 15 Episoden) und die Krankenhauseinweisungen von 175 auf 123 um 30% reduziert. Ob diese Art der Behandlung auch die Mortalität senkt oder in Gegenden mit anderen epidemiologischen Bedingungen ähnlich beeindruckende Ergebnisse liefert, muss in weiteren Studien untersucht werden.

Vermehrt Resistenzen durch "prophylaktische Therapie"

Bemerkenswert an dieser Untersuchung ist das Konzept einer "prophylaktischen Therapie" der gefährdeten Kinder. Frühere Studien in Malaria-Endemiegebieten hatten bereits gezeigt, dass eine Chemoprophylaxe die Malaria-Morbidität, die Fehlzeiten in der Schule wegen Krankheit und die allgemeine Mortalität senkt; dieser Ansatz zur Malaria-Kontrolle wurde jedoch wieder verlassen, da unter der Chemoprophylaxe vermehrt Resistenzen auftraten und es zur Einschränkung oder Verlust der erworbenen Immunität der Afrikaner kam:

Als Rebound-Effekt nach Beendigung der Chemoprophylaxe erkrankten die Einheimischen häufiger an Malaria. Das beschriebene Konzept der intermittierenden Therapie scheint jedoch einen zuverlässigeren Malaria-Schutz ohne die negativen Folgen der Chemoprophylaxe zu erreichen.

Fazit

Die vorgestellten Studien zeigen, dass die verfügbaren Methoden wirksam die Malaria-Belastung Afrikas reduzieren können, auch wenn weiterhin intensiv an einem Impfstoff gearbeitet werden muss. Besonders eine Kombination der verschiedenen Methoden ist in weiteren Untersuchungen zu prüfen.

Jeden Tag sterben etwa 3000 Menschen an der Malaria: Nicht zu leugnen ist, dass es zu so vielen Todesfällen nicht aus einem Mangel an realistischen Interventionsmöglichkeiten kommt, sondern wegen des fehlenden Willens, diese in die Tat umzusetzen. Unzureichendes Engagement im Kampf gegen die Malaria ist in einigen Entwicklungsländern zu beklagen; vor allem aber ist es die Verantwortung der reichen Ländern in der nördlichen Hemisphäre, mit ihren wissenschaftlichen und finanziellen Mitteln einen Durchbruch in der Malaria-Kontrolle zu erreichen.

Kommerzielle Vermarktung der Bettnettze

Im Rahmen des KINET-Projekts wird untersucht, ob der Vertrieb imprägnierter Bettnetze mit Methoden der kommerziellen Produktvermarktung (social marketing) ein zur Kontrolle der Malaria geeignetes Instrument ist und die Malaria-bedingte Morbidität und Mortalität senkt. Im social marketing arbeiten staatliche Stellen und die Privatwirtschaft eng zusammen. Die Bettnetze und ein Insektizid, mit dem die Netze selbst imprägniert werden können, werden vor allem in Geschäften und durch Helfer im Gesundheitsbereich zu einem subventionierten, günstigen Preis angeboten.

Initiative "Roll Back Malaria"

WHO, Unicef, das Entwicklungsprogramm der Vereinten Nationen (UNDP) und die Weltbank haben zusammen mit verschiedenen Partnerregierungen unter dem Namen "Roll Back Malaria" eine Initiative zur Bekämpfung der Malaria gegründet. Ziel der Gemeinschaftsaktion ist es, die Auswirkungen dieser Krankheit einzudämmen und neue Lösungen zum Schutz von Risikopopulationen zu finden.

Literatur

[1] Abdulla S., et al.: Impact on malaria morbidity of a programme supplying insecticide treated nets in children aged 2 years in Tanzania: community cross sectional study. BMJ 322, 270 – 273, (2001). [2] Armstrong Schellenberg JRM et al.: Effect of large-scale social marketing of insecicide-treated nets on child survival in rural Tanzania. Lancet 357, 1241 – 1247 (2001). [3] Staedke S. G. et al.: Amodiaquine, sulfadoxine/pyrimethamine, and combination therapy for treatment of uncomplicated falciparum malaria in Kampala, Uganda: a randomised trial. Lancet 358, 368 – 374 (2001). [4] Schellenberg D.: Intermittent treatment for malaria and anaemia control at time of routine vaccinations in Tanzanian infants: a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 357, 1471 – 1477 (2001).

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