Pembrolizumab

Eine Immunantwort von T-Zellen kann durch den Programmed-Death-1(PD-1)-Rezeptor als wichtigen inhi­bitorischen Regulator unterdrückt ­werden. Die Liganden PD-L1 und PD-L2 ­dieses sogenannten Checkpoint-­Rezeptors werden von Antigen-präsentierenden Zellen und anderen Zellen aus dem Mikromilieu des Tumors exprimiert. Über diesen Mechanismus wehren Tumorzellen aktivierte T-Zellen ab und entgehen somit der Zerstörung durch das Immunsystem. Die Wirkung des humanen, monoklonalen Immunoglobulin-G4(IgG4)-Antikörpers Pembrolizumab beruht auf einer hochselektiven Bindung an den PD-1-Rezeptor. Als Folge wird dessen Interaktion mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 unterbunden und die körpereigene, gegen den Tumor gerichtete T-Zellaktivität wiederhergestellt.

Resorption: Pembrolizumab ist peroral nicht bioverfügbar und wird daher ausschließlich intravenös appliziert.

Proteinbindung, Verteilung: Eine Plasmaproteinbindung im eigentlichen Sinne findet nicht statt. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa acht Liter, die Verteilung in den Extravaskulär-Raum ist somit gering.

Metabolismus: Pembrolizumab unterliegt dem physiologischen Proteinkatabolismus zu kleineren Peptiden und Aminosäuren.

Exkretion: Die terminale Halbwertszeit liegt im Bereich von etwa 26 Tagen.

Pembrolizumab wird in einer Dosierung von 2 mg/kg Körpergewicht alle drei Wochen intravenös über 30 Minuten appliziert. Die Behandlung sollte bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität fortgesetzt werden. Bei Grad-4-Toxizität oder wenn ein Ereignis mit Grad 3 wiederholt auftritt, ist die Medikation dauerhaft abzusetzen, außer bei Endokrinopathien, die mit Hormonsubstitution kontrollierbar sind. Ebenso muss die Pembrolizumab-Therapie beendet werden, wenn die Glucocorticoid-Dosierung zur Therapie von immunvermittelten Reaktionen innerhalb von zwölf Wochen nicht auf weniger als 10 mg/Tag Prednison oder eines entsprechenden Äquivalents reduziert werden kann oder wenn eine behandlungsbedingte Toxizität nicht innerhalb von zwölf Wochen nach Gabe der letzten Dosis auf Grad 0 bis 1 abklingt.

Bei Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab besteht eine Kontraindikation.

Unter der Anwendung von Pembrolizumab kommt es sehr häufig zu Ar­thralgien, Hautausschlägen, Pruritus, Diarrhö, Übelkeit, Müdigkeit und Erschöpfung. Häufig werden Anämien, Thrombozytopenien, Hypophysitis, Hyper- oder Hypothyreose, verminderter Appetit, Dehydratisierungen, Kopfschmerzen, Dysgeusie, periphere Neuropathien, Schwindel, Parästhesien, trockene Augen, Vertigo, Hitzewallungen, Pneumonitis, Dyspnoe, Husten, Kolitis, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Obstipation, Mundtrockenheit, schwere Hautreaktionen, Vitiligo, Hauttrockenheit, Erytheme, Ekzeme, Hyperhidrose, Hypopigmentierungen der Haut, Alopezie, Myalgien, Muskelschwäche, muskuloskelettale Schmerzen und Steifheit, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Arthritis, Muskelkrämpfe, Asthenie, Fieber, Schleimhautentzündungen, periphere Ödeme, grippeähnliche Erkrankungen, Schüttelfrost, erhöhte Leberenzymwerte, Gewichtsabnahmen und infusions­bedingte Reaktionen beobachtet.

Unmittelbar vor Beginn der Pembrolizumab-Therapie sollte der systemische Einsatz von Glucocorticoiden wegen der Gefahr eines reduzierten Ansprechens auf die Antikörper-Therapie unterbleiben. Die Anwendung dieser Substanzen im Rahmen einer bereits laufenden Pembrolizumab-Behandlung führt dagegen zu keiner relevanten therapeutischen Beeinträchtigung. Somit können durch den Antikörper verursachte immunvermittelte Reaktionen mit Glucocorticoiden oder anderen Immunsuppressiva behandelt werden. Weitere relevante Interaktionen sind aufgrund der Struktur und der Eliminationswege von Pembrolizumab nicht zu erwarten.

Innerhalb der ersten Monate nach Therapiebeginn ist, wie beschrieben, ein atypisches Ansprechen im Sinne eines vorübergehenden Tumorwachstums oder des Auftretens kleiner neuer Läsionen mit anschließender Tumorregression möglich. Klinisch stabile Patienten sollten daher dennoch bis zur Bestätigung des tatsächlichen Fortschreitens der Tumorerkrankung weiter behandelt werden. Während und nach der Behandlung mit Pembrolizumab kann es zu schweren immunvermittelten Reaktionen wie Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Nephritis und Endokrinopathien einschließlich Hypophysitis, Typ-1-Diabetes mellitus, diabetischer Ketoazidose, Thyreoiditis, Hypo- und Hyperthyreose kommen. Auch muss mit Uveitis, Arthritis, Myositis, Pankreatitis, schweren Hautreaktionen, Myasthenie-Syndrom, optischer Neuritis, Rhabdomyolyse, hämolytischer Anämie sowie bei Patienten mit Entzündungsherden im Hirnparenchym mit fokalen Krampfanfällen gerechnet werden. Bei trotz Gabe von Glucocorticoiden oder Immunsuppressiva fortschreitender Verschlechterung oder dem Auftreten lebensbedrohlicher Zustände muss Pembrolizumab endgültig abgesetzt werden. Endokrinopathien können eine dauerhafte Hormonsubstitutionstherapie notwendig machen. Falls schwere infusionsbedingte Reaktionen auftreten, darf Pembrolizumab wiederum nicht mehr appliziert werden. Daten zur Behandlung von Patienten mit Melanomen des Auges sowie mit schwerer Nieren- oder mäßiger bis starker Leberinsuffizienz sind sehr begrenzt. Auch sind Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab bei Patienten unter 18 Jahren nicht erwiesen.

Die Applikation von Pembrolizumab während der Schwangerschaft sollte nur bei zwingender Erfordernis erfolgen. Humanes IgG4 überwindet die Plazentaschranke, dies trifft mit hoher Wahrscheinlichkeit auch auf Pembrolizumab zu. Tierexperimentelle Untersuchungen lassen auf mögliche fetale Beeinträchtigungen, einschließlich erhöhter Abort- und Totgeburtsraten, schließen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher während und bis mindestens vier Monate nach Beendigung der Therapie eine sichere Kontrazeptionsmethode anwenden. Da auch mit einem Übertreten des Antikörpers in die Muttermilch gerechnet werden muss, sollte zur Sicherheit eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen oder die Pembrolizumab-Behandlung zu unterlassen ist.

50 mg Pembrolizumab

L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Sucrose, Polysorbat 80

1 Durchstechflasche mit 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 2245,20 Euro, PZN 10749880

Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht-resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen

Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg/kg Körpergewicht alle drei Wochen und wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten gegeben.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Diarrhö (15%), Übelkeit (12%), Pruritus (25%), Hautausschlag (25%), Arthralgie (13%) und Müdigkeit/Erschöpfung (33%). Die Mehrheit der berichteten Nebenwirkungen entsprachen Schweregrad 1 oder 2.

Eine systemische Anwendung von Glucocorticoiden oder Immunsuppressiva vor Therapiebeginn mit Pembrolizumab sollte aufgrund möglicher Beeinträchtigungen der pharmakodynamischen Aktivität vermieden werden. Da die Substanz als Protein durch katabolischen Abbau aus dem Blutkreislauf eliminiert wird, sind keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

Unter der Behandlung mit Pem-brolizumab kommt es mitunter zu schweren infusionsbedingten Reaktionen und immunvermittelten Wirkungen wie z. B. Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Nephritis und Endokrinopathien wie z. B. Typ-1-Diabetes oder Thyreoiditis. Entsprechend des Schweregrads sollte die Therapie unterbrochen und ein ­Glucocorticoid gegeben werden.

[1] Fachinformation zu Keytruda^®, Stand Juli 2015

[2] Ribas A, Puzanov I, Dummer R, Schadendorf D et al., Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-­002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015;16(8):908-918

[3] Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015; 372(26):2521-2532

[4] EPAR summary for the public. Keytruda^® Pembrolizumab. EMA/351474/2015; European Medicines Agency; www.ema.europe.eu