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Wie die EU „tickt“

Europäischer Rechtsrahmen und Binnenmarkt für Arzneimittel

Seit 1993 gibt es in Europa einen Binnenmarkt für Arzneimittel, an dem die 28 EU-Mitgliedstaaten und darüber hinaus Island, Liechtenstein und Norwegen als Mitglieder der Freihandelsassoziation (EFTA) teilnehmen. Rund 40 Jahre hat es gedauert, bis die Voraussetzungen hierfür geschaffen waren, ein riesiger Kraftakt. Trotz des hohen Grades an Harmonisierung gibt es kein „europäisches Arzneimittelgesetz“. Es sind aber genügend Standards vorhanden, die ein einheitliches Patientenschutzniveau gewährleisten. Die zweite Folge dieser DAZ-Serie soll eine Vorstellung davon vermitteln, wie die EU „tickt“ und auf welchen Vorschriften der Binnenmarkt für Arzneimittel hauptsächlich beruht.

Von Helga Blasius

Harmonisierung und gegenseitige Anerkennung

Ziel der schrittweisen europäischen Integration war die Schaffung eines gemeinsamen Marktes mit dem freien Verkehr von Personen (Freizügigkeit), Waren, Kapital und Dienstleistungen. Hierzu mussten die Rechtssysteme der Mitgliedstaaten auf vielen Gebieten aneinander angeglichen werden. Die oberste Maxime dabei: Harmonisierung nur insoweit, wie es für das Funktionieren des Marktes unbedingt erforderlich ist. Daneben sollen bestehende Vorschriften oder Qualifikationen möglichst gegenseitig anerkannt werden. Steht ein Produkt im Einklang mit vereinbarten Basis-Standards, so soll es in Europa prinzipiell frei zirkulieren können, ohne dass ein Mitgliedstaat Bedenken geltend macht und die Einfuhr ablehnt. Dies gilt grundsätzlich auch für Arzneimittel.

Mitgliedstaaten der Europäischen Union

in der Reihenfolge ihres Beitritts

1957 Belgien, Bundesrepublik Deutschland, Frankreich, Italien, Luxemburg, Niederlande (Gründerstaaten)

1973 Dänemark, Großbritannien, Irland

1981 Griechenland

1986 Portugal, Spanien

1995 Finnland, Schweden, Österreich

2004 Estland, Lettland, Litauen, Polen, Tschechien, Slowakei, Ungarn, Slowenien, Malta, Zypern

2007 Bulgarien, Rumänien

2013 Kroatien

Möglichst keine Handelshemmnisse

Einzelstaatliche Schutzmaßnahmen sind nur unter sehr eingeschränkten Bedingungen zulässig. Im Arzneimittelbereich könnte zum Beispiel der Gesundheitsschutz von Mensch oder Tier als Grund angeführt werden („Risiko für die öffentliche Gesundheit“, „risk to public health”). Im Bereich der gegenseitigen Anerkennung von Zulassungen spielt dieser eine außerordentlich wichtige Rolle. Hier geht es auch nach vielen Jahren der Annäherung noch lange nicht immer „ohne Netz und doppelten Boden“.

Wer hat in der EU das Sagen?

Die EU hat sieben Organe (siehe Textkasten).

Die sieben Organe der Europäischen Union

  • Europäischer Rat (Staats- und Regierungschefs der Mitgliedstaaten, Präsident der Europäischen Kommission, Präsident des Europäischen Rates)
  • Rat (Gremium von Fachministern der Mitgliedstaaten)
  • Europäisches Parlament (repräsentiert die Bevölkerung der Mitgliedstaaten, max. 750 Mitglieder)
  • Europäische Kommission
  • Gerichtshof der Europäischen Union (EuGH)
  • Europäische Zentralbank
  • Rechnungshof

Quelle: Webseite des Europäischen Parlamentes

Die oberste Instanz in der Union ist das Gremium der Staats-und Regierungschefs der Mitgliedstaaten, das viermal pro Jahr zum EU-Gipfel zusammenkommt. Der Europäische Rat legt die Grundlinien der gemeinsamen Politik fest und ist somit der „Motor“ der europäischen Integration.

Der Rat (Ministerrat) hat die allgemeine Entscheidungskompetenz. Er und das Europäische Parlament bilden die Legislative der EU. Der Vorsitz im Rat wechselt alle sechs Monate. Je nach behandeltem Sachgebiet tagt er in unterschiedlichen Formationen. Relevant für den Arzneimittelbereich sind die Räte für Wettbewerbsfähigkeit (Binnenmarkt, Industrie und Forschung) sowie für Beschäftigung, Sozialpolitik, Gesundheit und Verbraucherschutz.

Europäische Kommission

Die Europäische Kommission mit Sitz in Brüssel agiert als überstaatliches Organ. Die 28 Kommissare werden zwar von den Mitgliedstaaten benannt, dürfen sich aber nicht von nationalen Interessen leiten lassen. Die Kommission verfügt über einen riesigen Verwaltungsapparat. In den 35 Generaldirektionen (GD) für die verschiedenen Politikbereiche und weiteren Dienststellen arbeiten rund 23.000 Personen. Zuständig für den Arzneimittelbereich ist die Generaldirektion Gesundheit und Verbraucher (SANCO).

Die Kommission ist das einzige Organ, das Gesetzesvorschläge einbringen darf. Außerdem setzt sie die Beschlüsse der Union um und führt den Haushaltsplan aus. Eine weitere wichtige Aufgabe erfüllt sie als „Hüterin der Verträge“, denn sie überwacht die Umsetzung und Anwendung des Gemeinschaftsrechts und kann bei Verstößen gegebenenfalls Strafen verhängen oder beim EuGH Klage einreichen. Die Funktionen der Kommission sind damit im Wesentlichen im Exekutivbereich angesiedelt. Recht setzen kann sie nur, wenn sie eigens hierzu ermächtigt wird (abgeleitete Befugnisse).

Europäischer Gerichtshof

Der EuGH mit Sitz in Luxemburg wahrt das Recht bei der Auslegung und Anwendung des Unionsrechts. Der Gerichtshof befasst sich mit Fällen, die ihm von der Kommission, den Mitgliedstaaten oder auch von einzelstaatlichen Gerichten übergeben werden (Vorabentscheidungsverfahren). Dem EuGH ist außerdem ein weiteres „Gericht“ (früher: … erster Instanz) angegliedert. Es behandelt Fälle, bei denen Entscheidungen oder Handlungen der EU-Organe infrage gestellt werden. Dabei geht es um Nichtigkeits-, Untätigkeits- oder Schadenersatzklagen.

Primäres und sekundäres Gemeinschaftsrecht

Die europäische Rechtsordnung setzt sich zusammen aus dem primären und dem sekundären Gemeinschaftsrecht (siehe Textkasten). Weitere Verbindlichkeiten schaffen Abkommen und Verträge mit Drittländern.

Primäres Gemeinschaftsrecht:

Inhalte der Gründungsverträge, einschließlich ihrer Anhänge, Anlagen und Protokolle

Sekundäres Gemeinschaftsrecht:

  • Verordnungen (Regulations)
  • Richtlinien (Directives)
  • Entscheidungen (Decisions)
  • Empfehlungen (Recommendations) und Stellungnahmen (Opinions)

Sekundäres Gemeinschaftsrecht entsteht durch die Rechtsetzung der Organe (Parlament, Rat, Kommission). Es gibt verschiedene Instrumente:

  • Verordnungen gelten in den Mitgliedstaaten unmittelbar, d.h. wie nationale Gesetze, ohne dass die Regierungen tätig werden müssen. Beispiel: Verordnung über das zentrale Zulassungsverfahren.
  • Richtlinien gelten nicht direkt. Ihre Inhalte müssen, um wirksam zu werden, in die nationalen Rechtsvorschriften umgesetzt werden. Beispiel: die europäische GCP-Richtlinie.Beide, sowohl Verordnungen als auch Richtlinien, werden entweder vom Rat gemeinsam mit dem Parlament oder (als Ausführungsbestimmung) von der Kommission allein angenommen.
  • Entscheidungen betreffen Einzelfälle. Sie erfüllen die Funktion eines Verwaltungsaktes in nationalen Rechtsordnungen. Beispiel: zentrale europäische Zulassungen.
  • Empfehlungen und Stellungnahmen sind Äußerungen der Organe ohne rechtliche Bindung. Sie sollen die Verordnungen und Richtlinien ergänzen und erläutern.

Wie in der EU Gesetze gemacht werden

Das Verfahren der Rechtsetzung folgt im Prinzip einem dreistufigen Ablauf:

  • Die Kommission hat das Initiativrecht (Vorschlagsmonopol). Sie kann auch vom Rat oder vom Parlament dazu aufgefordert werden.
  • Das Parlament führt die öffentliche Beratung des Entwurfes durch und erarbeitet Stellungnahmen.
  • Der Ministerrat verabschiedet den Entwurf (je nach Verfahren zusammen mit dem Parlament).

Das europäische Recht geht jedem entgegenstehenden Recht der Mitgliedstaaten vor. Würde nämlich nationalen Vorschriften der Vorrang zugestanden, so könnten diese das europäische Recht jederzeit „aushebeln“ und damit die Tragfähigkeit des Systems gefährden.

Von den Basisrichtlinien zum Kodex

Im Folgenden wird ein kursorischer Überblick über das EG-Regelwerk für Arzneimittel gegeben. Die wichtigsten Richtlinien und Verordnungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Den Grundstein für die europäische Rechtsangleichung legte die erste pharmazeutische Richtlinie 65/65/EWG. Sie schuf die Definition des Arzneimittelbegriffs und die Prinzipien des Zulassungsverfahrens mit dem Nachweis der Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit. Die zweite pharmazeutische Richtlinie (75/319/EWG) gab unter anderem die Übergangsfrist für die Überprüfung der Altarzneimittelmärkte in den Mitgliedstaaten (Nachzulassung) vor. Schließlich mussten alle Präparate auf den nationalen Märkten der EU daraufhin überprüft werden, ob sie den neuen Anforderungen genügen, das heißt, ob sie überhaupt Binnenmarkts-fähig sind. In Deutschland waren hierfür 15 Jahre vorgesehen.

Die gemeinsamen Standards für die analytische, pharmakologisch-toxikologische und klinische Prüfung von Arzneimitteln sind in der europäischen Prüfrichtlinie (75/318/EWG) niedergelegt. Die pharmazeutischen Basisrichtlinien und die europäische Prüfrichtlinie sind später in den Kodex für Humanarzneimittel (Richtlinie 2001/83/EG) eingeflossen (siehe Tab. 1 und 2).

Review 2001 und „pharma package“

Weitere wichtige Meilensteine in der Entwicklung des europäischen Rechtssystems für Arzneimittel markieren die Vorschriften zum europäischen Zulassungssystem aus dem Jahr 1993 und der sogenannte Review 2001, der das System fünf Jahre nach der Einführung einer Prüfung „auf Herz und Nieren“ unterzog (siehe Tab. 2). Im Jahr 2008 wurde schließlich das EU-Pharmapaket geschnürt, mit einem neuen Bündel von Maßnahmen zur Verbesserung der Überwachung von Arzneimittelrisiken und zur Bekämpfung von Arzneimittelfälschungen. Der dritte Teil des „pharma package“ zu den Rahmenbedingungen für die Information der Öffentlichkeit über verschreibungspflichtige Arzneimittel konnte bislang nicht abgeschlossen werden.

Die Eckpunkte der europäischen Rechtsangleichung und deren Umsetzung im deutschen Arzneimittelrecht sind der Tabelle 2 zu entnehmen.

Arzneimittelentwicklung und klinische Prüfung

Für die Durchführung pharmakologisch-toxikologischer Prüfungen gelten in Europa die Grundsätze der Guten Laborpraxis (GLP) der Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung (OECD) (Neufassung 1997). Die europäische GLP-Richtlinie für chemische Stoffe (2004/10/EWG) nimmt hierauf Bezug.

Die grundlegenden Anforderungen an die Durchführung klinischer Prüfungen sind in der Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes niedergelegt (Stand: Oktober 2013). Auf EG-Ebene ist die europäische GCP-Richtlinie 2001/20/EG aus dem Jahr 2001maßgeblich. Auf deren Basis ist in der Folge mit weiteren Detailregelungen ein stattliches eigenständiges Regelwerk zur klinischen Prüfung entstanden (Band 10 EudraLex, Tab. 3). Im Juli 2013 legte die Europäische Kommission den Entwurf für eine neue Verordnung vor, mit der die Genehmigungsverfahren für die klinische Prüfung zentralisiert und insgesamt gestrafft werden sollen, denn hier ist einiges verbesserungswürdig.

Herstellung und Qualitätskontrolle

Die EG-Kommission veröffentlichte erstmals im Januar 1989 einen Leitfaden über die Gute Herstellungspraxis bei Arzneimitteln (EG-GMP-Leitfaden). Dieser wird laufend aktualisiert und bildet mit seinen zahlreichen Anhängen Band 4 des Europäischen Regelwerkes für Arzneimittel, EudraLex (Tab. 3). Die Kernpunkte des Leitfadens wurden im Juli 1992 in den EG-GMP-Richtlinien für Humanarzneimittel (91/356/EWG, abgelöst durch 2003/94/EG) und für Tierarzneimittel (91/412/EWG) zusammengefasst.

Vertrieb, Packungsbeilage, Werbung

Ein wichtiges Paket, bestehend aus vier EG-Richtlinien, wurde im Jahr 1992 verabschiedet.

Eine davon (92/25/EWG) betraf den pharmazeutischen Großhandel, eine weitere (92/26/EWG) harmonisierte die grundlegenden Kriterien für die Unterstellung unter die Verschreibungspflicht. Die Entscheidung über den Status eines einzelnen Wirkstoffs liegt demnach bei den Mitgliedstaaten. Es gibt keine verbindliche Europa-einheitliche Liste rezeptpflichtiger Stoffe bzw. Arzneimittel. Die Angleichung soll nach und nach erfolgen, indem die Mitgliedstaaten sich regelmäßig darüber informieren, welche Arzneimittel in ihrem Hoheitsgebiet verschreibungspflichtig sind. Die Abgrenzung der Vertriebswege „Apothekenpflicht/Freiverkäuflichkeit“ bleibt ebenfalls bis auf Weiteres unharmonisiert.

Mit der Richtlinie 92/27/EWG wurde die Packungsbeilage erstmals verbindlich. In Deutschland war sie zum damaligen Zeitpunkt allerdings schon längst eine feste Größe. Die vierte Richtlinie zur Arzneimittelwerbung (92/28/EWG) ließ den Mitgliedstaaten einigen Spielraum, vor allem bei der Publikumswerbung für nicht rezeptpflichtige Arzneimittel und bei der Kontrolle der Werbung. Dabei ist es bis heute geblieben.

Das europäische Zulassungssystem

Die Einigung über das europäische Zulassungssystem wurde nach langen Verhandlungen im Jahr 1993 erzielt. Gleichzeitig wurde auch der Grundstein für die Errichtung der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (European Medicines Evaluation Agency, EMEA, heute European Medicines Agency, EMA, www.ema.europa.eu/ema) gelegt. Das neue System trat am 1. Januar 1995 in Kraft und wurde seither ständig fortentwickelt.

Arzneimittel können heute in der Europäischen Union entweder zentral oder national zugelassen werden. Zentrale Zulassungen sind bisher im Wesentlichen für Innovationen und ansonsten nur in beschränktem Maße möglich und gelten direkt in allen Mitgliedstaaten. Soll eine bereits bestehende nationale Zulassung auf ein anderes Land ausgedehnt werden, so muss dort die gegenseitige Anerkennung beantragt werden (mutual recognition procedure, MRP). Für Arzneimittel, die bisher noch nicht zugelassen sind und in mehreren Ländern auf den Markt kommen sollen, steht das dezentralisierte Verfahren (decentralised procedure, DCP) zur Verfügung. Orientierung finden die Antragsteller in den Bänden 2 und 7 von EudraLex (Tab. 3).

Arzneimittelsicherheit

Gleichzeitig mit dem neuen europäischen Zulassungssystem wurden im Jahr 1995 auf EG-Ebene ausführliche Bestimmungen zur Arzneimittelsicherheit eingeführt. Sie forderten die Einrichtung nationaler Pharmakovigilanzsysteme. Außerdem musste in den Pharmaunternehmen eine eigens hierfür verantwortliche qualifizierte Person benannt werden (Stufenplanbeauftragter bzw. Qualified Person for Pharmacovigilance/QPPV).

Das zentrale Risiko-Management ging zum 1. Januar 1995 auf die Europäische Arzneimittelagentur über. Ein ausgeklügeltes System von Unterrichtungspflichten regelt den Informationsaustausch zwischen den Pharmaunternehmen, den nationalen Behörden und der EMA. Dort laufen alle Fäden zusammen. Die Daten werden in eine spezielle Datenbank (EudraVigilance Datenbank) eingespeist.

Im Jahr 2011 führte das EU-Pharmapaket zu einer umfassenden Revision des Systems. Bei der EMA wurde ein Pharmakovigilanzausschuss (Pharmakovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) eingerichtet, der die Agentur und die Koordinierungsgruppe der Behörden der Mitgliedstaaten (CMDh) in allen Belangen der Arzneimittelsicherheit unterstützt. Das PRAC ist außerdem für die Leitung europäischer Risikobewertungsverfahren verantwortlich. Die Detailvorschriften zur Arzneimittelsicherheit (Band 9 EudraLex, Tab. 3) wurden nach der Revision neu konzipiert und sind seit Kurzem in den Good Pharmacovigilance Practices (GVP) mit 16 Modulen zusammengefasst.

Tierarzneimittel

Die zwei Basisrichtlinien für Tierarzneimittel 81/851/EWG und 81/852/EWG, die später in den Kodex für Tierarzneimittel eingeflossen sind (2001/82/EG), lehnen sich weitgehend an die Regelungen für Humanarzneimittel an. Darüber hinaus enthalten sie spezielle Regelungen für den Nachweis von Rückständen in Lebensmitteltieren, die die Gesundheit der Verbraucher gefährden könnten. Ein Tierarzneimittel, das einen neuen Wirkstoff enthält, darf von den Mitgliedstaaten nicht zugelassen werden, solange die Gemeinschaft hierfür keine Rückstandshöchstmengen festgelegt hat. Ausnahmen sind möglich (siehe Tab. 1 und 3).

Leitlinien und Empfehlungen

Für die praktische Anwendung, etwa in Zulassungsverfahren oder in der klinischen Prüfung sind die europäischen Verordnungen und Richtlinien nicht konkret genug. Deshalb erlässt die Europäische Kommission, soweit erforderlich, weitere Durchführungsbestimmungen. Darüber hinaus geben die Fachausschüsse bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMA regelmäßig eine Vielzahl von Leitlinien (Guidelines) und Empfehlungen (Notes for Guidance) heraus. Sie repräsentieren den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse und müssen bei der Entwicklung, Prüfung und Zulassung von Arzneimitteln berücksichtigt werden. Im europäischen Regelwerk für Arzneimittel (EudraLex) sind sie in Band 3 (Humanarzneimittel) und Band 7 (Tierarzneimittel) enthalten (Tab. 3).

Arzneimittelpreise und Parallelhandel

Die europäischen Bestimmungen zur Preisbildung und zur Kassenerstattung sind im Vergleich zum Arzneimittelrecht regelrecht „unterentwickelt“, denn für die Gestaltung der Sozialversicherungssysteme ist die EU nicht zuständig. Es gibt nur die sogenannte „Transparenzrichtlinie“ (89/105/EWG). Sie soll dafür sorgen, dass die nationalen Regelungen nachvollziehbar sind und für alle Mitgliedstaaten offengelegt werden. Etwaige Vorschriften zur Preisfestsetzung, zur Festschreibung von Gewinnspannen oder auch in Form von Positiv- oder Negativlisten, dürfen den freien Warenverkehr nicht behindern und müssen auf alle Arzneimittel, unabhängig von ihrer Herkunft in gleicher Weise angewendet werden.

Bekanntermaßen führen die nationalen Regelungen in den Mitgliedstaaten der EU zu sehr unterschiedlichen Preisniveaus bei Arzneimitteln. Hierdurch kommt es zu dem Phänomen des Re- oder Parallelimports. Importunternehmen kaufen Arzneimittel in Ländern mit niedrigem Preisniveau, wie etwa Portugal oder Griechenland, günstig ein und bringen sie in Hochpreis-Ländern, wie Deutschland oder Schweden, wieder in den Verkehr. Damit lassen sich gute Gewinne machen.

Alle relevanten Regelungen für Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft sind in einem zehnbändigen Werk zusammengefasst, das von der Europäischen Kommission publiziert wird (EudraLex, siehe Tab. 3). 

Internet

Das Einstiegsportal für arzneimittelrechtliche Fragen bei der EU-Kommission ist:

http://ec.europa.eu/health/human-use/index_en.htm

Autorin

Dr. Helga Blasius,

Fachapothekerin für Arzneimittelinformation,
Dipl.-Übersetzerin (Jap., Kor.)

helga.blasius@web.de