Selbstmedikation

Hersteller wehrt sich gegen Kritik an Lasea®

Seit Kurzem steht mit Lasea® ein Lavendelöl-Präparat zur Behandlung von Unruhezuständen bei ängstlicher Verstimmung für die Selbstmedikation zur Verfügung. Nun äußert das arznei-telegramm massive Kritik an der Zulassung dieses pflanzlichen Arzneimittels. Der Hersteller Spitzner Arzneimittel wehrt sich gegen die Vorwürfe, zumal er sich bewusst den Herausforderungen einer arzneimittelrechtlichen Zulassung gestellt hat. In der Verunglimpfung der arzneimittelrechtlichen Zulassung des Lavendelöl-Präparates durch das arznei-telegramm sieht er ein fatales Signal für alle Hersteller, die eine Zulassung von pflanzlichen Präparaten in Erwägung ziehen.
Foto: Spitzner Arzneimittel, Ettlingen
Angststörungen Schließt das Lavendelöl-Präparat Lasea® eine Therapielücke oder wurde mit seiner Zulassung als Arzneimittel der Medikalisierung von Befindlichkeitsstörungen Vorschub geleistet?

Die Kritik des arznei-telegramms an dem Lavendelöl-Präparat betrifft sowohl die Indikation als auch die Studienlage [1]. So wird beklagt, dass mit der nicht klar von etablierten Angsterkrankungen abgrenzbaren Indikation einer Medikalisierung von Befindlichkeitsstörungen Vorschub geleistet werde, die bislang nicht als behandlungsbedürftige Erkrankungen gelten. Die Evidenz der Wirksamkeit des Präparates beruhe auf methodisch zweifelhaften Studien. Zudem sei unklar, welche Patienten mit Angststörungen sinnvollerweise mit Lavendelöl-Kapseln statt mit Standardverfahren wie Psychotherapie und Antidepressiva behandelt werden sollten. Zudem zitiert das arznei-telegramm In-vitro-Studien, nach denen genotoxische und hormonelle Wirkungen unter Lavendelöl in Erwägung zu ziehen sind.

Der Hersteller, die Firma Spitzner Arzneimittel (Unternehmensgruppe Dr. Willmar Schwabe), widerspricht in einem Schreiben an alle Apotheken diesen Vorwürfen und beruft sich auf vier Guideline-konform durchgeführte Studien, mit denen die Wirksamkeit von Lasea® nachgewiesen worden sei [2]. Im Hinblick auf eine potenzielle Genotoxizität und Hormonwirkung führt Spitzner zwei interne Forschungsberichte der Präklinischen Forschung Dr. Willmar Schwabe zu In-vivo-Untersuchungen an, nach denen das in den Kapseln enthaltene Lavendelöl weder genotoxische noch potenziell östrogene Effekte gezeigt habe. Spitzner betont, dass die Zulassung für das Lavendelöl-Präparat durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) auf der Basis eines umfangreichen präklinischen und klinischen Zulassungsdossiers erteilt worden ist. Dies bestätige, dass Lasea® ein wirksames, gut verträgliches und toxikologisch unbedenkliches pflanzliches Arzneimittel ist.

Im Gespräch mit der DAZ erläuterte Dr. Traugott Ullrich, Geschäftsführer der Firma Spitzner Arzneimittel, Ettlingen, die Hintergründe, die zur Entwicklung des Lavendelöl-Präparates zur Behandlung von Unruhezuständen bei ängstlicher Verstimmung geführt haben und verwehrt sich gegen die ungerechtfertigte Kritik des arznei-telegramms.


Dr. Traugott Ullrich, Ettlingen

DAZ: Herr Dr. Ullrich, einer der gravierendsten Vorwürfe des arznei-telegramms ist der, dass das BfArM mit der Zulassung Ihres Lavendelöl-Präparates der Medikalisierung von Befindlichkeitsstörungen Vorschub leiste. Was verbirgt sich hinter der Lasea® -Indikation "Unruhezustände bei ängstlicher Verstimmung"? Handelt es sich dabei wirklich um ein klar definiertes Krankheitsbild?

Ullrich: Um zu verstehen, warum wir mit Lasea® ein apothekenpflichtiges Arzneimittel zur Behandlung der angesprochenen Indikation entwickelt haben, muss man sich die Entwicklung auf dem Gebiet der Diagnostik von Angststörungen genauer anschauen. In den vergangenen Jahren hat sich die Definition von generalisierten Angststörungen dahingehend verändert, dass als Voraussetzung für eine entsprechende Diagnose immer strengere Kriterien angelegt wurden. So müssen z. B. Angst und Sorge an der Mehrzahl der Tage über mindestens sechs Monate vorgelegen haben. Dabei ist immer mehr der Schwerpunkt auf unkontrollierbare Sorgen gelegt worden. Patienten, bei denen nicht unkontrollierbare Sorgen, sondern stärker Angstgefühle und deren Folgesymptome im Vordergrund standen, oder die weniger lang unter Sorgen und Ängsten litten, fielen damit durch das diagnostische und therapeutische Raster. Vor diesem Hintergrund wurde in der Psychiatrie das subsyndromale Angstsyndrom definiert, das in Fachkreisen inzwischen als eigenständige Krankheitsentität anerkannt ist. Für diese Indikation haben wir Lasea® entwickelt (s. hierzu auch den Info-Kasten zur Diagnostik).


Diagnosekriterien


Generalisierte Angststörungen


Diagnosekriterien nach DSM IV

Die Diagnose Generalisierte Angststörung kann nach DSM IV nur gestellt werden, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • A: Übermäßige Angst und Sorge (furchtsame Erwartung) bezüglich mehrerer Ereignisse oder Tätigkeiten (wie etwa Arbeit oder Schulleistungen), die während mindestens 6 Monaten an der Mehrzahl der Tage auftreten.
  • B: Die Person hat Schwierigkeiten, die Sorgen zu kontrollieren.
  • C: Die Angst und Sorge sind mit mindestens 3 der folgenden 6 Symptome verbunden (wobei zumindest einige der Symptome in den vergangenen 6 Monaten an der Mehrzahl der Tage vorlagen):

1. Ruhelosigkeit oder ständiges "auf dem Sprung sein",

2. leichte Ermüdbarkeit,

3. Konzentrationsstörungen oder Leere im Kopf,

4. Reizbarkeit,

5. Muskelspannung,

6. Schlafstörungen (Ein- oder Durchschlafschwierigkeiten oder unruhiger, nicht erholsamer Schlaf) …

In weiteren Kriterien werden Ausschlussbedingungen definiert. Zudem muss für die Diagnose generalisierte Angststörung sichergestellt sein, dass die Angst, Sorge oder körperlichen Symptome in klinisch bedeutsamer Weise Leiden oder Beeinträchtigungen in sozialen, beruflichen oder anderen Funktionsbereichen verursachen [4,5].


Diagnosekriterien nach ICD 10

Eine Generalisierte Angststörung nach ICD 10 wird diagnostiziert bei [5]:

  • mindestens 6 Monaten anhaltender vorherrschender Anspannung, Besorgnis und Befürchtungen in bezug auf alltägliche Ereignisse und Probleme
  • wenn mindestens 4 der folgenden Symptome auftreten:

Vegetative Symptome:

Herzklopfen, erhöhte Herzfrequenz, Palpitationen (Missempfindungen)

Schweißausbrüche

Tremor (Zittern der Hände)

Mundtrockenheit (nicht durch Medikamente verursacht)


Symptome an Thorax oder Abdomen:

Atembeschwerden

Beklemmungsgefühl in der Brust

Schmerzen in der Brust und Missempfindungen

Magenmissempfindungen, Übelkeit


Psychische Symptome:

Gefühl von Schwindel, Unsicherheit, Schwäche und Benommenheit

Angst vor Kontrollverlust oder verrückt zu werden

Angst zu sterben


Allgemeine Symptome:

Hitzegefühl oder Kälteschauer

Kribbeln, Gefühlsstörungen


Anspannungssymptome:

Muskelverspannungen, akute und chronische Schmerzen

Unfähigkeit zur Entspannung, Ruhelosigkeit

Nervosität und innere Anspannung, ständig "unter Strom"

Kloßgefühl im Hals, Schluckbeschwerden


Unspezifische Symptome:

Übertriebene Reaktionen auf Überraschungen, Schreckhaftigkeit

Konzentrationsprobleme, Leere im Kopf

Anhaltende Reizbarkeit

Einschlafstörungen wegen ständiger Sorgen, Grübeln


Subsyndromale Angststörungen


Subsyndromale Angststörungen liegen vor, wenn über Sorgen und/oder Angstgefühle seit einem Monat an der Mehrzahl der Tage berichtet wird und weiterhin mindestens zwei der folgenden Symptome vorliegen:

Schlaflosigkeit, Ruhelosigkeit, Reizbarkeit, leichte Ermüdbarkeit oder Muskelverspannung [4].


DAZ: Was sind die Kriterien für die Diagnose "subsyndromales Angstsyndrom"? Bei welchen Symptomen kann der Apotheker davon ausgehen, dass ein subsyndromales Angstsyndrom vorliegt? Und warum ist das subsyndromale Angstsyndrom behandlungsbedürftig?

Ullrich: Wenn ein Patient über Sorgen und/oder Angstgefühle berichtet, die ihn seit einem Monat an der Mehrzahl der Tage belasten und weiterhin mindestens zwei der folgenden Symptome vorliegen, nämlich Schlaflosigkeit, Ruhelosigkeit, Reizbarkeit, leichte Ermüdbarkeit oder Muskelspannung, liegt definitionsgemäß eine subsyndromale Angststörung vor. Es gibt eine ganze Reihe von epidemiologischen Studien, die zeigen, dass auch viele dieser Patienten jedenfalls vorübergehend in ihrer Lebensqualität und Alltagsaktivität deutlich beeinträchtigt sind und deshalb eine Lösung für ihr Problem suchen.


DAZ: Das arznei-telegramm behauptet, dass die Evidenz für die Wirksamkeit Ihres Lavendelöl-Präparates auf zwei methodisch zweifelhaften Studien beruhe.

Ullrich: Diese Aussage ist falsch! Insgesamt sind vier Studien, davon drei kontrollierte Studien durchgeführt worden. Es gibt zwei placebokontrollierte Studien, davon eine mit 216 Patienten, die unter subsyndromalen Angststörungen litten.


DAZ: An dieser Studie kritisiert das arznei-telegramm, dass der durchschnittliche hohe Punktwert von 27 auf der Hamilton-Skala (HAM-A) sehr hoch war und schwer mit subsyndromaler Angst vereinbar sei. Diese Skala zur Einschätzung von Angstsymptomen reicht bis 30, unter 17 Punkten gelten die Symptome als leicht, zwischen 18 und 24 als leicht bis mäßig, von 25 bis 30 als schwer.

Ullrich: Wir haben bei dieser Studie bewusst Patienten mit Angststörungen ab einem HAM-A-Wert von 18 eingeschlossen, um sicherzustellen, dass die eingeschlossenen Patienten auch eine relevante Beeinträchtigung durch die Symptomatik haben. Der HAM-A-Wert ist ja nicht das Definitionskriterium, ob eine generalisierte Angststörung vorliegt, sondern zeigt nur, wie stark der Patient auch unter einem subsyndromalen Angstzustand leidet. Und bei diesen konnte Lasea® seine Überlegenheit gegenüber Placebo schon nach zwei Wochen zeigen.


DAZ: Wobei das arznei-telegramm in diesem Zusammenhang die Verblindung in Zweifel zieht, denn die Lavendelöl-Kapseln können zu Aufstoßen mit einem charakteristischen Lavendelgeschmack führen.

Ullrich: Zum Thema Verblindung hat das BfArM Grundkriterien festgelegt, deren Anforderungen durch unser Konzept erfüllt und vom BfArM akzeptiert worden sind. Wer die Frage stellt, ob eine Studie richtig verblindet sein kann, bei der in der Verum-Gruppe in 2 bis 5% der Fälle Aufstoßen auftritt, muss auf der anderen Seite aber auch eine Antwort auf die Frage geben können, warum Studien mit chemisch-synthetischen Substanzen, die als "Standardtherapie" bezeichnet werden, wie SSRI mit ihren in 30 bis 40% auftretenden anticholinergen Nebenwirkungen, als korrekt verblindet eingeschätzt werden.


DAZ: Kommen wir zu der zweiten Studie, die das arznei-telegramm bemängelt: der Vergleich der Lavendelöl-Kapseln mit Lorazepam bei generalisierten Angststörungen über 6 Wochen. Hier kann nicht nachvollzogen werden, warum eine Ethikkommission eine sechswöchige Lorazepam-Einnahme genehmigt, wo doch Lorazepam schon nach ein bis zwei Wochen Einnahmedauer Abhängigkeit erzeugen kann.

Ullrich: Benzodiazepine sind sehr häufig verordnete Substanzen und dies trotz ihrer Nebenwirkungen und der Abhängigkeitsproblematik. Und längst nicht bei allen Patienten geschieht diese Verordnung indikationsgerecht und zeitlich begrenzt. Eine deutlich besser verträgliche Therapieoption für Patienten wissenschaftlich zu begründen, war das Ziel dieser Vergleichsstudie gegen Lorazepam in der typischen Einstiegsdosierung (nämlich 0,5 mg Lorazepam). Hier geht es nicht um Wirkäquivalenz in einer Indikation, für die Lasea® gar nicht zugelassen ist, sondern darum, Argumente zu liefern, warum das Präparat gerade bei leichter erkrankten Patienten eine Chance zur Verbesserung der Symptomatik bietet bei gleichzeitig sehr guter Verträglichkeit. Ich denke diesen gedanklichen Ansatz hat die Ethikkommission bei der Genehmigung der Studie auch nachvollzogen.


DAZ: Auf welchen Studien basiert denn die Zulassung Ihres Präparates?

Ullrich: Wir haben für den Zulassungsantrag die placebokontrollierte Studie bei nicht näher bezeichneten Angststörungen, die Vergleichsstudie gegen Lorazepam sowie eine offene Studie bei Neurasthenie, posttraumatischer Belastungsstörungen und Somatisierungsstörungen eingereicht.


DAZ: Sind diese Studien vollständig publiziert?

Ullrich: Publiziert sind bisher die placebokontrollierte Studie bei nicht näher bestimmten Angststörungen, die Studie gegen Lorazepam und als Abstract eine weitere Placebo-kontrollierte Studie bei ängstlicher Unruhe: Die gesamte klinische Studienlage ist zudem in einem kürzlich veröffentlichten Review ausführlich dargestellt (Tab. und [3]).


Tab. 1: Charakteristika der mit Lavendelöl (Silexan, Lasea ® ) durchgeführten Studien [nach 3].

Studie
I
II
III
IV
Publikation
Kasper et al. [6]
Woelk und Schläfke [7]
Kasper und Dienel [8]
Stange et al. [9]
Design
Doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Multicenter-Studie
Doppelblinde, randomisierte, Referenzsubstanz-kontrollierte
Multicenter-Studiel
Doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Multicenter-Studie
Offene, nicht vergleichende Monocenter-
Pilotstudie
Einschlussdiagnosen
Unspezifizierte Angsterkrankungen
(DSM-IV 300.00)
Generalisierte Angsterkrankung
(DSM-IV 300.02)
Ruhelosigkeit und Agitation (ICD-10 R45.1)
Neurasthenie, posttraumatische Belastungs- oder Somatisierungsstörung
Anzahl der Patienten,
Interventionen
1 x 80 mg/d Silexan
(n = 107) oder Placebo
(n = 109), 10 Wochen
1 x 80 mg/d Silexan
(n = 40) oder
1 x 0,5 mg/d Lorazepam (n = 37), 6 Wochen
1 x 80 mg/d Silexan
(n = 86) oder Placebo
(n = 84), 10 Wochen
1 x 80 mg/d Silexan
(n = 50), 6 Wochen

DAZ: Nicht vollständig publizierte Studien schüren Misstrauen, besonders wenn es um Nebenwirkungen geht. Damit sind wir bei dem Punkt, der für besondere Verunsicherung sorgt: die vom arznei-telegramm in den Raum gestellten nicht auszuschließenden potenziellen genotoxischen und hormonellen Wirkungen.

Ullrich: Es ist richtig, dass wir nicht alle Daten veröffentlicht haben. Das hat einen ganz einfachen Grund, für den ich von Herstellerseite her um Verständnis bitte. Jeder weiß, dass die Zulassung eines pflanzlichen Arzneimittels eine hohe Hürde auch in finanzieller Hinsicht darstellt. Wir haben in das Studienprogramm zu Lasea® einen zweistelligen Millionenbetrag investiert. Natürlich muss es uns daran gelegen sein, dieses Investment zu schützen und eine bezugnehmende Zulassung nicht jedem auf dem Silbertablett zu präsentieren.

Selbstverständlich haben wir potenziell genotoxische und hormonelle Wirkungen sehr ernst genommen und entsprechende Studien durchgeführt. Und hier gibt es ja auch ganz klare Vorgaben der Zulassungsbehörde zur Toxikologie und Sicherheitspharmakologie, die wir alle erfüllt haben. Die vom arznei-telegramm zitierte In-vitro-Studie, nach der Linalylacetat als Hauptbestandteil des Lavendelöls signifikante genotoxische Eigenschaften hat, wurde mit einem völlig anders zusammengesetzten Öl in einer mehr als 1000-fach höheren Dosierung durchgeführt. Unsere In-vivo-Untersuchungen, die dem BfArM bei der Zulassung vorlagen, haben zudem ergeben, dass in der therapeutischen Dosierung von Lasea® Linalylacetat in kürzester Zeit im Körper durch Esterasen in Linalool umgewandelt wird, das erwiesenermaßen keine genotoxischen Wirkungen hat.


DAZ: Der zweite gravierende Verdacht betrifft hormonelle Wirkungen von Lavendelöl.

Ullrich: Dieser Verdacht beruhte auf einer Veröffentlichung aus dem Jahr 2007 zu Untersuchungen mit Lavendelöl in einer extrem hohen Konzentration. Diese Studie wurde von der Fachwelt massiv kritisiert und infrage gestellt. Trotzdem haben wir dies zum Anlass genommen, um diese Fragestellungen für unser Arzneimittel sorgfältig zu untersuchen. Hierzu dienten uns nicht nur die für die Zulassung vorgeschriebenen In-vivo-Studien zur Reproduktionstoxikologie, sondern auch eine zusätzliche In-vivo-Untersuchung, die speziell zur Fragestellung der hormonellen (östrogenen) Effekte durchgeführt wurde. Beide Studien wurden mit Konzentrationen von Lasea® durchgeführt, die bei bestimmungsgemäßem Gebrauch im menschlichen Körper zu keinem Zeitpunkt erreicht werden. Selbst bei diesen hohen Konzentrationen konnten keinerlei hormonelle Effekte nachgewiesen werden.


DAZ: Aus Sicht des Herstellers sind also alle Vorwürfe des arznei-telegramms haltlos. Wie werden Sie weiter vorgehen, um Ärzte, Apotheker und Patienten von der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit Ihres Präparates zu überzeugen?

Ullrich: Apotheker und Ärzte wissen ganz genau, dass wir mit dem BfArM eine sehr kompetente Zulassungsbehörde haben, die sich auch bei Lasea® das von uns vorgelegte präklinische und klinische Datenpaket sehr genau angesehen hat. Das BfArM ist auf der Basis dieser Daten zu dem Schluss gekommen, dass dieses Präparat eine wirksame und gut verträgliche Therapieoption für Patienten mit vorübergehenden oder situationsbedingten Angstgefühlen und Unruhezuständen ist, die eben noch nicht die Kriterien einer generalisierten Angststörung erfüllen. Genau dies kommunizieren wir auch den betroffenen Patienten und bekommen dabei sehr viele positive Rückmeldungen. Dies deckt sich auch mit den therapeutischen Erfahrungen, die uns Ärzte und Apotheker mitteilen. Ich sehe deshalb keinen Grund an unserer Kommunikation, die verantwortungsvoll die therapeutischen Möglichkeiten und auch Grenzen von Lasea® aufzeigt, etwas zu ändern.


DAZ: Herr Dr. Ullrich, vielen Dank für das Gespräch!


Quelle

[1] arznei-telegramm 2011, 42 (Nr.3) S. 31 – 32; blitz-at vom 9. März 2011

[2] Spitzner-Schreiben an alle deutschen Apotheken vom 8. März 2011

[3] Kaspers S et al.: Wien Med Wochenschr 2010; 160(21):547-556

[4] Volz HP et al: J Neurol Neurochir Psychiatr 2009 10(Pre-publishing Online).1-6

[5] www.psychologie.tu-dresden.de/i2/klinische/studium/ws0506/gad/gad2_phaenomenologie_diagnose.pdf

[6] Kasper S, Gastpar M, Müller WE, et al.: Int Clin Psychopharmacol, 25: 277– 287, 2010.

[7] Woelk H, Schläfke S. A Phytomedicine, 17: 94– 99, 2010.

[8] Kasper S, Anghelescu I, Dienel A: In: Annual Congress of the German Society for Psychiatry and Psychotherapy (DGPPN). Berlin, Germany; 2010.

[9] Uehleke B, Schaper S, Dienel A, et al. Submitted for publication.


du



DAZ 2011, Nr. 11, S. 48