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"Eine Nachbesserung ist dringend angezeigt!"

Austauschbarkeit von wirkstoffgleichen Fertigarzneimitteln

Am 1. April dieses Jahres ist ein modifizierter Rahmenvertrag nach § 129 SGB V über die Versorgung der gesetzlich Krankenversicherten mit Arzneimitteln in Kraft getreten. In diesem wurden unter anderem Voraussetzungen und Vorgaben für die Auswahl von Arzneimitteln präzisiert, an die der Apotheker gebunden ist, wenn er ein "preisgünstiges Arzneimittel" auszuwählen und abzugeben hat (§ 4). Diese Verpflichtung kommt zum Tragen,

  • wenn der Arzt ein Arzneimittel nur unter seiner Wirkstoffbezeichnung (also "generisch") verordnet, oder

  • wenn der Arzt ein Fertigarzneimittel unter einem Produktnamen verordnet, den Ersatz durch ein wirkstoffgleiches Arzneimittel ("aut idem") aber freistellt, indem er darauf verzichtet, auf dem Verordnungsblatt festzulegen, dass er eine Substitution explizit nicht wünscht.

Zu den Voraussetzungen, die der Apotheker bei der Auswahl preisgünstiger Arzneimittel zu beachten hat, gehört, dass diese den gleichen Wirkstoff in gleicher Wirkstärke, in gleicher Packungsgröße sowie in einer gleichen oder austauschbaren Darreichungsform enthalten. Außerdem müssen die Produkte für einen gleichen Indikationsbereich zugelassen sein. Zwei dieser Kriterien, denen auch aus pharmazeutischer Sicht im Hinblick auf die praktische Umsetzung der Regelungen besondere Relevanz zukommt, werden in dem Vertragswerk näher erläutert. Dies betrifft die Definitionen eines "gleichen Wirkstoffs" bzw. einer "gleichen oder austauschbaren Darreichungsform":

  • Kriterium "gleicher Wirkstoff": Hier sollen verschiedene Salze, Ester, Ether, Isomere, Mischungen von Isomeren, Komplexe und Derivate eines Wirkstoffs als ein und derselbe Wirkstoff gelten, es sei denn ihre Eigenschaften unterscheiden sich nach wissenschaftlichen Erkenntnissen erheblich hinsichtlich der Unbedenklichkeit und der Wirksamkeit.

  • Kriterium "gleiche oder austauschbare Darreichungsform": Nach den Regelungen des Vertrags sind alle Darreichungsformen mit identischer Bezeichnung in der Großen Deutschen Spezialitätentaxe (Lauer-Taxe) als gleich und Darreichungsformen nach den Hinweisen des Gemeinsamen Bundesausschusses nach § 129 Absatz 1a SGB V als austauschbar anzusehen.

Diese Vorgaben sind aus Sicht der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG) als Grundlage für eine sachgerechte Arzneimittelauswahl nicht geeignet, insbesondere wenn bei ihrer Umsetzung relevante wissenschaftliche Aspekte unberücksichtigt bleiben. Die Hintergründe für diese Einschätzung sollen nachfolgend dargelegt werden.

Die DPhG hat im Zusammenhang mit der Einführung der Aut-idem-Regelung im Jahr 2002 eine Leitlinie zur Guten Substitutionspraxis erarbeitet, in der Kriterien definiert und erläutert werden, die aus wissenschaftlicher Sicht bei einem Präparateaustausch während einer laufenden medikamentösen Behandlung zu berücksichtigen sind . Diese Leitlinie wurde in diversen Fachgremien und Qualitätszirkeln intensiv diskutiert und ist dabei auf breite Zustimmung gestoßen. Sie beschreibt auch nach Einschätzung anderer interessierter Fachgesell-schaften den aktuellen Stand der Wissenschaft und sollte demzufolge Grundlage und Wegweiser für eine sachgerechte Umsetzung der Aut-idem-Regelung darstellen. Die oben zitierten Erläuterungen zu den Auswahlkriterien im Rahmenvertrag werden diesem Anspruch bedauerlicherweise keineswegs gerecht:

Wirkstoffgleichheit

Während verschiedene Salze eines Wirkstoffs oftmals – jedoch keineswegs immer – vergleichbare therapeutische Effekte herbeiführen können, werden unterschiedliche Ester, Ether, Isomere oder auch Komplexe von Arzneistoffen häufig gezielt entwickelt, um auf diese Weise die pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften so zu modifizieren, dass veränderte therapeutische Wirksamkeiten resultieren. Dies gilt in besonderem Maße für Veränderungen der Resorption, aber auch der Elimination von Arzneistoffen, z. B. durch Entwicklung von Prodrugs. Klassische Beispiele hierfür sind Bacampicillin (im Vergleich zu Ampicillin) oder Acemetacin (im Vergleich zu Indometacin). Selbst die Acetylsalicylsäure, einer unser bewährtesten Arzneistoffe, wäre nach diesem Verständnis mit der Salicylsäure "wirkstoffgleich". Die im Text der Vereinbarung gewählte einschränkende Formulierung "… es sei denn ihre Eigenschaften unterscheiden sich nach wissenschaftlichen Erkenntnissen erheblich hinsichtlich der Unbedenklichkeit und der Wirksamkeit" löst dieses Problem keineswegs: Dadurch wird die Regel (nämlich dass sich solche Ester, Ether, Isomere oder Komplexe bei Anwendung am Patienten relevant unterscheiden) zur Ausnahme degradiert und dies entbehrt jeglicher wissenschaftlich nachvollziehbaren Begründung.

Nun mag im Sinne der Rahmenvereinbarung angeführt werden, dass der betreffende Text direkt dem AMG (§ 24b) entnommen sei. Dies entbindet jedoch nicht von einer kritischen Prüfung des Sachverhaltes.

  • Erstens betrifft die dort festgelegte Regelung nur die Voraussetzungen für die Zulassung von Generika. In diesen Fällen muss jedoch der Hersteller auch dann, wenn andere Salze, Ester, Ether, Isomere oder Komplexe der Arzneistoffe als im Originalpräparat enthalten sind, Bioäquivalenz zum Original nachweisen und dadurch plausibel machen, dass eben keine erheblichen Unterschiede in Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bestehen. Wenn dagegen, wie bei anderen Estern, Ethern, Isomeren oder Komplexen, aber auch bei manchen Salzen eher zu erwarten, keine Bioäquivalenz besteht, dann müssen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in zusätzlichen klinischen Studien belegt werden, um eine Zulassung zu erreichen. Eine Reihe von Produkten mit im Sinne der Vertragsregelung "gleichen" Wirkstoffen wird also gar nicht als Generika zugelassen worden sein, weil sie sich so erheblich hinsichtlich Wirksamkeit oder Sicherheit unterscheiden, dass Bioäquivalenz nicht nachzuweisen war.

  • Dass auch "Isomere und Derivate" eines Wirkstoffs als gleich mit ihm anzusehen sein sollen, ist – zweitens – schon im AMG unglücklich und wissenschaftlich unhaltbar formuliert. Im Kontext des Rahmenvertrages stellt die Formulierung das Regel/Ausnahme-Verhältnis völlig auf den Kopf. Bei Konstitutionsisomeren (gleiche Summenformel, unter-schiedliche Verknüpfung der Atome) handelt es sich um chemisch differente Entitäten, das gleiche gilt unter den Stereoisomeren für Diastereomere. Selbst enantiomere Wirkstoffe (die sich zueinander wie Bild und Spiegelbild verhalten) unterscheiden sich in der Regel pharmakodynamisch und/oder pharmakokinetisch. Deshalb können auch Wirkstoffrazemate (Mischungen von Enantiomere 1:1) in der Regel mit reinen Enantiomeren nicht in einen Topf geworfen werden. Zumindest die Dosis muss meist angepasst werden.

Die weite Definition des Verständnisses von "gleichen Wirkstoffen" ist problematisch und wissenschaftlich höchst anfechtbar. Sie ist auch in der Praxis nicht umsetzbar. Die Unterschiede sind in der Praxis nicht transparent und können demnach in der Apotheke nicht einfach erkannt werden. Angesichts dieser Fakten ist die kritisierte Umkehrung des Regelfalls (nämlich dass unterschiedliche Derivate eher keine therapeutisch relevanten Unterschiede aufweisen) nicht plausibel. Wissenschaftlich – und im Sinne der Leitlinie zur Guten Substitutionspraxis – erscheint es nur vertretbar, wenn der Präparateaustausch auf rein generische Produkte, die tatsächlich denselben Wirkstoff enthalten und über einen Bioäquivalenznachweis zugelassen wurden, beschränkt bliebe. Sollte es Ausnahmen geben, so wäre zu fordern, diese im einzelnen zu benennen und zu begründen.

Darreichungsform

Die Ausführungen zur Bewertung von Darreichungsformen als "gleich" oder "austauschbar" können ebenfalls aus Sicht der deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft nicht unterstützt werden. Kritikwürdig sind dabei sowohl die Einstufung aller mit identischer Bezeichnung in der Großen Deutschen Spezialitätentaxe enthaltenen Darreichungsformen als "gleich" und damit austauschbar als auch zahlreiche Hinweise des Gemeinsamen Bundesausschusses zur Austauschbarkeit von unterschiedlichen Darreichungsformen.

So werden in der Großen Deutschen Spezialitätentaxe Arzneiformen mit völlig unterschiedlichen biopharmazeutischen Eigenschaften unter einer einheitlichen Bezeichnung geführt, obwohl davon auszugehen ist, dass sich diese beim Patienten nicht gleichartig verhalten werden. Diese Diskrepanz sei nachfolgend an zwei Beispielen verdeutlicht:


Beispiel 1: Konventionelle Retardformen mit Matrixfreisetzung werden genauso wie OROS (orale osmotische) Systeme als "Tabletten" geführt, obwohl sie, vor allem bei Einnahme nach dem Essen, den Wirkstoff völlig unterschiedlich zur Resorption bringen. Entsprechende Vergleiche bei Antihypertensiva haben therapeutisch hoch relevante Abweichungen erkennen lassen. Ein bedenkenloser Austausch dieser Präparate würde zweifelsfrei zu einer Gefährdung der Therapiekonstanz führen.


Beispiel 2: Unter den Omeprazol-Präparaten sind sowohl monolithische als auch polydisperse (MUPS = Multiple Unit Pellet System) Arzneiformen zu finden, die gleichermaßen unter der Bezeichnung "magensaftresistente Tabletten" geführt werden. Auch bei diesen Formen ist damit zu rechnen, dass sich ihr Verhalten im Gastrointestinaltrakt deutlich unterscheidet.

In beiden Fällen ist ein Austausch im Sinne einer Aut-idem-Regelung wissenschaftlich nicht zu rechtfertigen und sollte nach den Grundsätzen der Leitlinie zur Guten Substitutionspraxis auch ausgeschlossen sein.

Aber auch der Verweis auf die Einstufungen durch den Gemeinsamen Bundesausschuss bietet oft keine adäquate Lösung des Problems. Die bisherigen Veröffentlichungen dieses Gremiums haben berechtigte Kritik hervorgerufen, die nur zum Teil zu einer Überarbeitung der Entscheidungen führte. So wird z.B. grundsätzlich nicht zwischen Retardtabletten und -kapseln differenziert, obwohl diese als monolithische (Tabletten) und polydisperse (Pellets in Kapseln) Formen sich biopharmazeutisch grundsätzlich unterscheiden und – vor allem bei Einnahme nach einer Mahlzeit – oft zu beachtlichen therapeutischen Unterschieden führen.


Beispiele für nach unserem Erachten besonders eklatante Fehleinstufungen betreffen z.B.

  • Diclofenac-Arzneimittel, bei denen normale und Disperstabletten sowie – noch gravierender – konventionelle und magensaftresistent überzogene Formen als austauschbar deklariert werden, oder

  • Omeprazol-Präparaten, bei denen magensaftresistente Pellets in Kapseln und magensaftresistente Tabletten in eine Austauschgruppe eingestuft werden, sowie

  • Nifedipin-Formen, bei denen Manteltabletten, Retardkapseln, "SL"-Retardkapseln und "Rapid"-Retardtabletten gleich behandelt werden, obwohl sich diese, bereits aus dem Namen ableitbar, in ihren biopharmazeutischen Eigenschaften erheblich unterscheiden werden - mit gerade bei Antihypertensiva erheblichen therapeutischen Konsequenzen.

Der Zwang zur Substitution, und nur als solcher ist die vertragliche Regelung zu verstehen, erscheint in solchen Fällen, die nur exemplarisch für andere, weitere ausgeführt wurden, wissenschaftlich höchst bedenklich und gefährdet die Therapiesicherheit der Patienten. Dies gilt ganz besonders für Indikationsbereiche, die auch in der Leitlinie als kritisch herausgestellt wurden.

Angesichts solch gravierender Kritikpunkte kann die vertragliche Vereinbarung in der vorlie-genden Form aus pharmazeutischer Sicht nicht akzeptiert werden. Eine Nachbesserung – in einigen Punkten auch grundlegende Korrektur – ist dringend angezeigt.


Prof. Dr. Henning Blume, Dr. Klaus Brauer, Prof. Dr. Theo Dingermann, Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe (Altpräsidentin) Prof. Dr. Dr. Drs. h.c. Ernst Mutschler, Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz (Präsident), Prof. Dr. Werner Weitschies, Dr. Ilse Zündorf, 28. April 2008

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