Arzneistoffporträt

Vitamin C bei Arteriosklerose

Nach wie vor stellen Herz-Kreislauf-Erkrankungen die häufigste Todesursache dar. Unter den Risikofaktoren stehen Hyperlipidämie und Hypertonie an oberster Stelle. Neuere klinische Studien zeigen, dass Vitamin C diese Risikofaktoren günstig beeinflusst. Darüber hinaus scheint Vitamin C die Wirksamkeit von Nitraten bei der koronaren Herzkrankheit zu unterstützen.

Arteriosklerotischer Prozess

Die Arteriosklerose nimmt in der Pathogenese von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eine zentrale Rolle ein [1, 2]. Unter Arteriosklerose versteht man eine degenerative Veränderung der Arterienwand. Fettablagerungen, Zellproliferationen, reaktive Entzündungen, Nekrosen, Bindegewebswucherungen und Verkalkungen führen letztlich zur Verhärtung und Verdickung der Gefäße. Dieser Prozess läuft über mehrere Stufen ab (Abb. 1).

Im letzten Stadium der Arteriosklerose entsteht eine komplizierte Läsion mit Ulzerationen, Blutungen, Mikrothromben und Verkalkungen. Durch diese Veränderungen an den Gefäßen kommt es letztlich zu einer Verengung des Querschnitts bis hin zum völligen Verschluss des Gefäßes. Treten pathologische Veränderungen in den Koronargefäßen auf, kann dies zu Angina pectoris (akute Koronarinsuffizienz) und zu Myokardinfarkt (Nekrose eines Herzmuskelbezirks) führen. Im Rahmen der Arteriosklerose treten eine arterielle Verschlusskrankheit und Aneurismen (Ausweitung eines arteriellen Blutgefäßes) auf, die sekundär zu ischämischen Nekrosen führen. Gefäßveränderungen im Gehirn lösen Hirnblutungen und zerebrale Infarkte aus.

Die pathologischen Veränderungen der Gefäße hängen von der Anzahl und Ausprägung der Risikofaktoren (Tab. 1) ab, wobei sie in enger Beziehung zur Ernährungs- und Lebensweise stehen. 1990 waren 43,8% aller Todesfälle in Deutschland auf ernährungsabhängige Herz-Kreislauf-Erkrankungen zurückzuführen [2].

Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Neben den allgemein bekannten Ernährungsempfehlungen (siehe Kasten) gewinnt die Zufuhr von Antioxidanzien immer mehr an Bedeutung. Neuere aussagekräftige Studien sowie ein besseres Verständnis für den Mechanismus der Krankheitsentstehung brachten ein partielles Umdenken in der American Heart Association. Inzwischen ist man sich einig, dass Oxidationsprozesse in der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eine wesentliche Rolle spielen. Es wird deshalb die Zufuhr von Antioxidanzien in ausreichenden Mengen empfohlen. Auch wenn der sichere Beweis letztendlich noch nicht erbracht werden konnte, so gibt es viele Zusammenhänge, die den Einsatz von Vitamin C in Prävention und Therapie für sinnvoll erachten lassen [5].

Einfluss auf Risikofaktoren

Die Auswertung des Second National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES II) von 6624 amerikanischen Personen zeigte, dass mit steigender Vitamin-C-Zufuhr das Risiko, eine Herzerkrankung bzw. einen Schlaganfall zu erleiden, sinkt. Bei Personen mit hohem Vitamin-C-Serumspiegel fand sich, verglichen mit Personen mit niedrigem Spiegel, eine um 27% geringere Prävalenz für Herzerkrankungen und eine um 26% erniedrigte Prävalenz für Schlaganfall [6].

Risikofaktor Hyperlipidämie

Von Vitamin C wird berichtet, dass es auf verschiedene Faktoren Einfluss nimmt, die mit Herzerkrankungsrisiken, einschließlich Fettstoffwechsel, Blutdruck, Gefäßtonus und Gefäßtextur in Verbindung gebracht werden [7].

Cholesterol und Triglyceride Cholesterol ist ein essenzieller Bestandteil des Organismus. Ein Anstieg des LDL-(Low Density Lipoprotein)-Cholesterols im Blut ist mit einem erhöhten Arterioskleroserisiko verbunden. Je nach Gesamtrisiko des Patienten sollte das LDL-Cholesterol unterschiedlich stark gesenkt werden (Tab. 2). Für Triglyceride gilt ein Richtwert von 150 mg/dl (1,7 mmol/l).

Labordaten und Tierversuche führen zu der Annahme, dass oxidative Prozesse zu einer Veränderung von LDL beitragen und eine wichtige Rolle im frühen Stadium der Genese der Arteriosklerose spielen. Bei In-vitro-Untersuchungen ließ sich zeigen, dass Vitamin C die Oxidation isolierter humaner LDL durch wasserlösliche Radikale verhindert [9]. Oxidiertes LDL erweist sich als zytotoxisch.

In-vivo-Studien zeigten, dass eine erhöhte Vitamin-C-Zufuhr in der Lage ist, erhöhte Cholesterol- und Triglyceridwerte zu senken und das antiatherogene HDL-Cholesterol zu erhöhen. Die Resultate sind nicht eindeutig, denn einige Studien zeigten eine Erhöhung des Blutlipidspiegels. Niedrige Cholesterol- und Triglyceridausgangswerte der Probanden könnten ein Grund gewesen sein.

Vitamin C wirkte in Interventionsstudien bei Ausgangswerten im mittleren und höheren Bereich Cholesterol- und Triglycerid-senkend [10]. Abhängig vom Ausgangswert konnte Gesamtcholesterol bis zu 21%, Triglyceride bis zu 51% gesenkt werden. HDL-Cholesterol konnte moderat bis leicht erhöht werden.

Lipoprotein (a) Schon seit längerer Zeit wird die Rolle eines ganz speziellen Lipoproteins in Zusammenhang mit koronaren Herzerkrankungen diskutiert. Lipoprotein (a) ist strukturell nahe verwandt mit LDL und wird in der Leber gebildet. Klinisch ist es von Interesse, da zahlreiche epidemiologische Studien erhöhte Blutspiegel von Lipoprotein (a) mit einem gesteigerten Risiko von akuten Koronarereignissen in Verbindung bringen. Welche physiologische Rolle es im Körper spielt, ist noch weitgehend unbekannt. Durch seine starke Ähnlichkeit zu Plasminogen, einem fibrinolytischen Proenzym, kann es jedoch ein Bindeglied zwischen Arteriosklerose- und Thrombosegefahr darstellen.

In zahlreichen Untersuchungen manifestiert sich der Befund, dass bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit im Vergleich zur Kontrollgruppe im Durchschnitt höhere Konzentrationen von Lipoprotein (a) gefunden werden können. Liegen die Werte für Lipoprotein (a) über 30 mg/dl, so verdoppelt sich das Risiko einer koronaren Herzerkrankung. Das Risiko erhöht sich sogar um den Faktor 6, wenn die Werte für LDL-Cholesterol oberhalb von 176 mg/dl in Kombination mit Lipoprotein (a)-Werten über 30 mg/dl zusammen vorliegen [11]. Die nahe Verwandtschaft zu LDL lässt die Vermutung aufkommen, dass auch hier Vitamin C präventiv eingesetzt werden könnte.

Risikofaktor Hypertonie

Die chronische arterielle Hypertonie mit Blutdruckwerten über 160/95 mmHg gehört zu den wichtigsten Risikofaktoren [12]. Man kann annehmen, dass etwa 50 bis 60% der Hypertoniker eine mehr oder weniger ausgeprägte Arteriosklerose haben. Die wesentliche Ursache der Arteriosklerose-fördernden Wirkung der Hypertonie dürfte in der mechanischen Druckbelastung des Gefäßsystems zu suchen sein. Neuere Erkenntnisse geben Einblick darüber, dass Vitamin C in die Regulierung des Blutdrucks eingreifen kann.

Eine zusammenfassende Bewertung von 22 Studien aus den Jahren 1978 bis 1996 von Ness und seinen Mitarbeitern ergab, dass eine Supplementierung mit Vitamin C bzw. ein höherer Vitamin-C-Plasmaspiegel sich positiv auf den Blutdruck auswirkt [13]. Dieser Befund wird durch eine neuere Studie von Bates und seinen Mitarbeitern belegt [14]. Eine Untersuchung an 541 älteren Personen (65 Jahre und älter), die keine blutdrucksenkenden Medikamente einnahmen, ergab eine inverse Korrelation zwischen dem Blutdruck und dem Vitamin-C-Plasmaspiegel (Abb. 2).

Je nach Vitamin-C-Konzentration im Plasma wurden die Probanden in fünf Gruppen eingeteilt. Die Gruppenstärke schwankte zwischen 57 und 99 Personen. Die durchgezogene Regressionslinie der Abbildung zeigt auf, dass ein Anstieg des Vitamin-C-Plasmas von jeweils 50 µmol/l den Blutdruck durchschnittlich um 7 mmHg senkte. Welche molekularen Mechanismen an der Beeinflussung des Blutdrucks beteiligt sind, ist noch nicht geklärt. Diskutiert wird der Einfluss von Vitamin C auf die verbesserte Verfügbarkeit von Stickstoffmonoxid (NO).

Gefäßdilatation

Der "endothelium derived relaxing factor" (EDRF), der eine bedeutende Funktion bei der Regulation des Gefäßtonus und des Blutflusses ausübt, wurde erst vor wenigen Jahren als Stickstoffmonoxid (NO) identifiziert. NO wird von einer NO-Synthase in den Endothelzellen gebildet (Abb. 3). Das farblose Gas diffundiert in die benachbarte Muskelzelle und aktiviert dort eine Guanylatcyclase. Es kommt zum Anstieg von cGMP, einem second messenger. Dieser Botenstoff wiederum aktiviert cGMP-abhängige Proteinkinasen, die sich in hoher Konzentration in glatten Muskelzellen, Thrombozyten und im Kleinhirn finden. Ihre wichtigste Funktion beruht auf einer relaxierenden Wirkung. Die Muskelentspannung ist das therapeutische Prinzip aller NO-freisetzenden Vasodilatatoren wie z. B. Nitroprussidnatrium (Antihypertonikum), Glyceroltrinitrat (Koronarmittel) oder Sildenafil [15].

Bei Patienten mit Arteriosklerose, Hypercholesterolämie und Bluthochdruck wurde festgestellt, dass die vasodilatatorische Wirkung von NO eingeschränkt ist. Der Mechanismus, der für die endotheliale Dysfunktion verantwortlich ist, ist nicht vollständig verstanden. Mögliche Hypothesen sind eine verminderte Bioverfügbarkeit oder eine eingeschränkte Produktion von NO aufgrund des geschädigten Endothels. Genauso wäre eine zunehmende Zerstörung durch reaktive Sauerstoffspezies wie z. B. Superoxid-Anionen denkbar.

Bei all diesen Hypothesen spielt ein erhöhter oxidativer Stress in den Gefäßen eine entscheidende Rolle. Mehrere Studien mit verschiedenen Risikogruppen (Hypercholesterolämiker, Hypertoniker, Koronarpatienten) zeigten eindrucksvoll, dass durch die hoch dosierte Gabe von Antioxidanzien wie z. B. Vitamin C oder Glutathion, die NO-Verfügbarkeit und damit auch die Vasodilatation verbessert werden konnte [16 - 22].

Gokce und Mitarbeiter [23] untersuchten in einer doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie an 46 Patienten mit koronarer Arteriosklerose die Gefäßdilatation nach einer 1-monatigen Vitamin-C-Gabe (500 mg/d). Sie konnten aufzeigen, dass eine Langzeiteinnahme von 500 mg Vitamin C pro Tag signifikante Verbesserungen der Gefäßdilatation bewirkte.

Thrombozytenaggregation

Das Endothel besitzt Abwehrmechanismen, die der Prävention und Rückbildung unerwünschter Thrombozytenaggregationen dienen. So setzen Endothelzellen NO und Prostacyclin frei, die die Thrombozytenadhäsion, -aktivierung und -aggregation hemmen [15].

Tierstudien von Beetens und Mitarbeitern [24 - 26] legten dar, dass Vitamin C die Produktion von Prostacyclin in der Aortawand um mehr als 190% ansteigen ließ und die Prostacyclinsynthetase vor der hemmenden Aktivität der Hydroperoxide schützte. Weiterhin zeigte die Arbeitsgruppe, dass bei Kaninchen mit cholesterolreicher Diät die Prostacyclinproduktion um 45% sank, während hohe Dosen an Vitamin C die Prostacyclinproduktion auf einem normalen Level hielt.

Weitere klinische Untersuchungen untermauerten die Bedeutung von Vitamin C bei der Hemmung der Thrombozytenaggregation. So zeigte Bordia [27] schon 1980, dass die Plättchenadhäsion bei einer Vitamin-C-Gabe von 1 g/d über 6 Monate abnahm und die fibrinolytische Aktivität zunahm. Ähnliche Supplementierungsversuche an Koronarpatienten zeigten bei einer Vitamin-C-Gabe von 3 g/d über 10 Tage eine signifikante Abnahme der Plättchenadhäsion um 37% [28].

Die Untersuchungen lassen eine dosisabhängige Wirkung vermuten. Prostacyclin und NO scheinen eine wichtige Rolle bei der Arterioskleroseentstehung sowie bei dem akuten thrombotischen Prozess, der zur myokardialen Ischämie führt, zu spielen. Die komplexen Zusammenhänge machen es jedoch sehr schwer, die Wirkungsweise und den Einfluss von Vitamin C auf diese Vorgänge zu beschreiben.

Gefäßtextur

Da sich die klinischen Symptome eines Vitamin-C-Mangels in Blutungen aufgrund brüchiger Gefäße äußern, ist es naheliegend, dass Vitamin C eine bedeutende Rolle für funktionstüchtige Gefäße spielt [29]. Es wird sowohl für die Kollagensynthese als auch für die Verknüpfung der Kollagenstränge in der Gefäßwand benötigt. Erst durch die Verknüpfung der Kollagenfasern erhält die Gefäßwand ihre Struktur, deren Integrität auch für die oben geschilderte Freisetzung von NO und Prostacyclin erforderlich ist.

Vitamin C gegen Nitrattoleranz

Schon seit über hundert Jahren werden organische Nitrate (z. B. Glyceroltrinitrat) zur Therapie koronarer Herzerkrankungen eingesetzt. Allerdings schwindet ihre Wirksamkeit bei regelmäßiger Zufuhr höherer Dosierungen. Der Organismus gewöhnt sich daran. Diese Nitrattoleranz wird vermieden, wenn zwischen den Nitratgaben genügend lange Pausen eingelegt werden. Mögliche Erklärungsansätze für dieses Phänomen geben In-vitro-Studien.

Es wurde beobachtet, dass die Produktion von cGMP reduziert wurde, die Aktivität der Guanylatcyclase sank und somit auch die NO-Freisetzung vermindert wurde. Gleichzeitig stieg die Konzentration an Superoxid-Anionen, die ebenfalls die NO-Verfügbarkeit reduzieren [30]. Des Weiteren wird vermutet, dass es zu einer Down-Regulierung von Enzymen kommt, die, wie z. B. Cytochrom P 450, die Umwandlung von organischem Nitrat zu NO katalysieren [31].

Klinische Studien zeigen, dass die zusätzliche Gabe von Vitamin C die Nitrattoleranz verhindert oder zurückbildet [30, 32]. Bassenge und Mitarbeiter [32] testeten die Wirkung von Vitamin C bei der Gabe von Glyceroltrinitrat (GTN) (0,4 mg/h über 12 h) an 9 gesunden Probanden über drei Tage. In drei Testserien wurde nur GTN, nur Vitamin C oder GTN plus Vitamin C verabreicht. GTN steigerte sofort die arterielle Leitfähigkeit, aber nach zwei Tagen ließ die Wirkung nach. Mit der zusätzlichen Gabe von 3 g Vitamin C pro Tag konnte die Wirkung von GTN aufrechterhalten werden. Diese Ergebnisse sprechen für eine Verbesserung der Wirkdauer von Glyceroltrinitrat bei zusätzlicher Vitamin-C-Gabe.

Vitamin C vor und während der Bypass-Operation

Der Schutz des Myokards während Herzoperationen ist in mehrerer Hinsicht notwendig. Durch die vollständige Abklemmung der Aorta während der Operation kann es zur Ischämie kommen. Zudem werden destruktive Phänomene durch die Reperfusion beobachtet.

Untersuchungen deuten darauf hin, dass oxidativer Stress das klinische Bild nach einer Bypass-Operation deutlich verschlechtern kann [33]. Eine präoperative orale Gabe von Vitamin C und E [34] oder eine intravenöse Vitamin-C-Gabe sowie ein Vitamin-C-Zusatz in die kardioplegische Lösung [35] kann hierbei einen positiven Effekt auf das Myokard haben.

Eine Studie mit 28 Patienten hat die protektive Rolle von Ascorbinsäure während einer Bypass-Operation belegt [35]. Den Patienten wurde eineinhalb Stunden vor der Operation 1 g Vitamin C i. v. verabreicht. Zusätzlich wurde Vitamin C der kardioplegischen Lösung während der Bypass-Operation beigemischt. In der unbehandelten Gruppe war die Freisetzung von Kreatinphosphokinase und Lactatdehydrogenase merklich erhöht, wenn das Herz ischämischen Perioden ausgesetzt wurde, die länger als 50 Minuten betrugen. Dieser Anstieg konnte nicht verzeichnet werden, wenn die ischämischen Perioden kürzer als 50 Minuten waren.

Diese Beobachtungen legen die Schlussfolgerung nahe, dass der Einsatz von Vitamin C die Zeitdauer verlängert, in der die Muskelzellen die Ischämie vertragen, bis eine Reperfusion erfolgt, und die Stressfaktoren für das Myokard herabsetzt.

Zusammenfassung

Ausgehend von epidemiologischen Zusammenhängen, die darauf hindeuten, dass niedrige Vitamin-C-Aufnahmen ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen darstellen, wurden in den letzten Jahren zahlreiche Studien durchgeführt, um den Nutzen von Vitamin C weiter zu untermauern. Trotz der Schwierigkeit der Beweisführung einer präventiven Wirkung weisen die bisherigen Daten aus einigen randomisierten Studien auf positive Effekte von Vitamin C bezüglich Herz-Kreislauf-Erkrankungen hin.

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