Zwischenfall in Rennes

Experten kritisieren Studiendesign von BIA 10-2474

Stuttgart - 26.01.2016, 17:00 Uhr

Umstrittenes Studienprotokoll: Haben zu großzügige Regeln zum Zwischenfall in Rennes geführt? (Quelle: DAZ.online)

Umstrittenes Studienprotokoll: Haben zu großzügige Regeln zum Zwischenfall in Rennes geführt? (Quelle: DAZ.online)


Zu liberale Abbruchkriterien. Kein ausreichender Sicherheitsabstand. Ein problematisches Design: Nach Recherchen von DAZ.online gibt es mehrere kritische Punkte im Studienprotokoll von Bial und dem Auftragsforschungsinstitut Biotrial. Experten erklären, die Studie wäre in Deutschland so nicht zugelassen worden.

Zum tragischen Zwischenfall in Rennes wurden bisher nur zögerlich Informationen herausgegeben, doch gibt das am Donnerstag von Le Figaro veröffentlichte Studienprotokoll einen Einblick in das Design der Studie. Obwohl die französische Arzneimittelbehörde ANSM vorher auf Anfragen der französischen Zeitung das Protokoll nicht herausgeben wollte, veröffentlichte sie es am Tag darauf dann doch. Die Behörde wollte nach eigenen Angaben auch zwei weitere Dokumente veröffentlichen, doch hätte Bial Geschäftsgeheimnisse geltend gemacht.

DAZ.online hat einen detaillierten Blick auf das veröffentlichte Protokoll geworfen und zwei Experten befragt. Wie schon von Le Figaro berichtet, handelt es sich bei dem Studiendesign um eine komplizierte Verschachtelung von vier Studien:

  • Mindestens acht Gruppen von je acht Probanden sollten einzelne Dosen von BIA 10-2474 verabreicht werden (Single Ascending Dose, SAD). Angefangen bei 0,25mg in der ersten Gruppe sollte die Dosis für die zweite Gruppe auf 1,25mg verfünftfacht werden, anschließend bis zur siebten Gruppe auf 40mg jeweils verdoppelt werden. Für die letzte Gruppe sieht das Studienprotokoll 100mg vor. Von den acht Probanden sollten jeweils sechs den Wirkstoff und zwei ein Placebo erhalten (randomisiert und doppelt verblindet). Wenn die maximal tolerierbare Dosis in der achten Gruppe noch nicht erreicht ist, können bei bis zu vier weiteren Gruppen die Dosen weiter gesteigert werden.
  • In einer Gruppe von 12 Probanden sollten Nahrungsmittel-Nebenwirkungen festgestellt werden (Food Interaction, FI). Die Probanden sollten in einem Abstand von mindestens 14 Tagen einmal nüchtern und einmal nach Nahrungsaufnahme BIA 10-2474 einnehmen – entweder eine einzelne oder mehrere Dosen, abhängig von den zu diesem Zeitpunkt verfügbaren pharmakokinetischen Daten.
  • Mindestens vier Gruppen von je acht Probanden sollten über zehn Tage je eine Dosis des Wirkstoffs erhalten (Multiple Ascending Dose, MAD), wobei je zwei der acht Probanden wiederum Placebo bekommen sollten. Falls die maximal tolerierbare Dosis mit der vierten Gruppe noch nicht erreicht ist, können weitere vier Gruppen eingeschlossen werden. In diesem Studienteil kam es zu dem tragischen Zwischenfall.
  • Über eine Gruppe von 20 Probanden sollten in einem doppel-verblindeten, Placebo-kontrollierten, zwei-Wege Kreuzdesign pharmakodynamische Daten (PD) zum Schmerzempfinden, Husten- und Brechreiz, zum Augeninnendruck, zu kognitiven Effekten und zur Stimmung erfasst werden. Die Behandlungszeit für die beiden Phasen sollte mindestens 14 Tage betragen – mit Verlängerung, falls die Auswasch-Phase nach den dann vorliegenden pharmakokinetischen Daten aus den SAD/MAD-Studien zu kurz ist.

Die einzelnen Teile konnten sich jeweils überlappen, und die Dosierungen waren bis auf den SAD-Teil nicht festgelegt, sondern sie sollten von den bisherigen Ergebnissen abhängig gemacht werden. 

Das Protokoll war komplex und verschachtelt

„Es ist eine sehr komplizierte Studie“, sagt Oliver Cornely, akademischer Leiter des Zentrums für Klinische Studien an der medizinischen Fakultät der Universität Köln. Die Firma, die es durchführt, müsse viel Expertise haben. „Allein logistisch gesehen ist es schon sehr aufwendig.“ Insgesamt zählt das Studienprotokoll für ihn in weiten Teilen zum Üblichen – wie auch für Joerg Hasford, Vorsitzender des Arbeitskreises Medizinischer Ethikkommissionen in Deutschland. Doch für beide gibt es in einigen Punkten erhebliche Schwachpunkte im Design der Studie der Pharma-Firma Bial und des beteiligten Auftragsforschungsinstituts Biotrial.

„So ein Verpacken von vier ganz unterschiedlichen Studien in ein Protokoll, das war mir neu“, sagt Hasford. Denn seiner Einschätzung nach sollte bei Erstanwendung beim Menschen nach dem ersten Studienteil von einem unabhängigen Gremium geprüft werden, wie die vorliegenden Ergebnisse aussehen, bevor man zum zweiten Teil übergeht. „In Deutschland wird immer wieder versucht, zwei Studien in eine zu stecken“, sagt der Medizinethiker. „Für den Kammerbereich Bayern kann ich sagen, dass wir so etwas nicht durchlassen – weil wir ja nur über den zweiten Studienteil entscheiden können, welche Verträglichkeitshinweise wir aus dem ersten Teil der Studie haben.“ Das müsse in die Risiko-Nutzen-Abwägung eingehen und dem Probanden der späteren Versuche bei der Aufklärung mitgeteilt werden. 

Keine externe Prüfung vor der nächsten Testphase

Bei der elften Beta-Blocker-Studie könne man großzügiger sein, aber bei einer echten „first in Man“-Studie hätte seine Ethikkommission kürzlich Veto eingelegt, als zwei Studien in eine gepackt werden sollten, so Hasford. Auch gäbe es bei aufeinanderfolgenden Phase-1-Studien verkürzte Bearbeitungszeiten. „Deshalb sehen wir da überhaupt keinen Anlass, bei neuen Substanzen in Phase 1 zu hudeln.“

Cornely sieht dies ähnlich: „Wenn eine Dosisstufe zu Ende behandelt ist, würde man die Ergebnisse von einem externen Board angucken lassen.“

Wie berichtet wurde, sind die schweren Nebenwirkungen zu Beginn des MAD-Teils der Studie aufgetreten, als den ersten Probanden mehrere Tage hintereinander der Wirkstoff verabreicht wurde. Ob es in den früheren Studienteilen tatsächlich Anzeichen für mögliche Probleme gab, nach denen zufolge der MAD-Teil besser nicht wie geplant gestartet worden wäre, wird Spekulation bleiben, bis umfangreiche Daten und Informationen über den kompletten Ablauf der Studie veröffentlicht werden.

Äußerst liberale Abbruchkriterien

Die im Studienprotokoll angegebenen Abbruchkriterien sind jedoch eine weitere Besonderheit, bestätigen Hasford und Cornely: Sie sehen vor, dass die nächste Probandengruppe nur dann nicht die nächsthöhere Dosis erhält, wenn in der zuvor gehenden Gruppe bei mehreren Patienten folgende gleichartige und Wirkstoff-bezogene Auffälligkeiten aufgetreten sind:

  • Schwere Nebenwirkungen in vier oder mehr Probanden; oder
  • Klinisch signifikante Auffälligkeiten in den Laborwerten in sechs oder mehr Probanden (z.B. Alanin-Aminotransferase dreifach über dem Normalwert); oder
  • Klinisch signifikante Veränderungen in den Vitalzeichen in sechs oder mehr Probanden (z.B. systolischer Blutdruck beständig über 160mmHg und 20mmHg über dem Grundwert des Patienten); oder
  • Klinisch signifikante Veränderungen im EKG in sechs oder mehr Probanden (korrigiertes QT-Interval länger als 500 Millisekunden und 60 Millisekunden über dem Grundwert des Patienten, oder andere Auffälligkeiten).

Im SAD- und MAD-Teil umfassen die Gruppen jedoch nur sechs Probanden mit Wirkstoff, so dass die unerwünschten Ereignisse bei zwei Dritteln oder gar allen Probanden auftreten müssten, damit die nachfolgende Gruppe nicht die nächsthöhere Dosis verabreicht bekommt. Hasford kann diese Kriterien überhaupt nicht nachvollziehen. Sie müssten zwar natürlich nicht der Grund für den fatalen Zwischenfall sein, aber sie seien deutlich zu großzügig.

„QTC-Zeiten mit mehr als 500msec würden bei uns nicht durchgehen“, sagt er – das sei seiner Einschätzung nach deutlich über den Guidelines der EMA. Auch ein kontinuierlich erhöhter Blutdruck von über 160mmHg bei gesunden Probanden wäre laut Hasford undenkbar. „Mich wundert das – denn ein Medikament, das solche unerwünschten Wirkungen zeigt, wäre ja für ganz viele Indikationen tot.“ Auch Cornely war erstaunt über die äußerst liberalen Abbruchkriterien.

Kurze Intervalle zwischen der Gabe des Wirkstoffs

Eine Lehre aus dem Zwischenfall mit dem monoklonalen Antikörper TGN1412, bei dessen Phase-1-Test vor bald zehn Jahren mehrere Probanden lebensbedrohlich erkrankt waren, ist die verzögerte Gabe des Wirkstoffs – damit die Nebenwirkungen nicht bei mehreren Versuchsteilnehmern gleichzeitig auftreten. Auch hier gibt es Bedenken, ob die Studie zu BIA 10-2474 vorsichtig genug geplant war.

Denn nur für die erste Gabe des Wirkstoffs an Probanden in der ersten Gruppe war vorgesehen, dass ein einzelner Proband seine Dosis 24 Stunden vor den anderen fünf Teilnehmern erhält. Für die späteren Gruppen in den vier Studienteilen würde ein Intervall von 10 Minuten zwischen den Probanden „respektiert“, so das Studienprotokoll. Nur bei erheblichen Sicherheitsbedenken würden die Dosierungen gestaffelt: Höchstens vier Probanden sollten den Wirkstoff an einem Tag erhalten, während die restlichen ihn 24 Stunden später erhalten sollten.

„Die 24-Stunden Abstand fiel mir als kurz auf“, sagt Cornely. Es müsse im Tiermodell Gründe hierfür gegeben haben, sonst sei es ganz schön knapp. Die biologische Halbwertszeit wird im Protokoll mit 45 Stunden bei Ratten und mit 4 Stunden bei Hunden angegeben – für orale Gabe, wie es später bei den Probanden erfolgte. Details aus der geplanten zeitlichen Abfolge sprechen dafür, dass bei den Tierversuchen tatsächlich lang anhaltende Effekte gefunden wurden: Im Studienteil zu den Nahrungsmittel-Nebenwirkungen und zur Pharmakodynamik war eine Auswasch-Periode von mindestens 14 Tagen vorgesehen. „Das spricht dafür, dass es lange Eliminationszeiten gibt“, sagt Cornely. „Mit dieser engen Taktung würde ich mich jederzeit unwohl fühlen.“ Beim Test einer neuen Substanz an Patienten würde er den Wirkstoff nie zwei Patienten am selben Tag verabreichen. 

Wurden EMA-Richtlinien ignoriert?

Nach dem TGN1412-Zwischenfall hatte die Europäische Arzneimittelbehörde EMA eine Richtlinie erlassen, wie bei Erstanwendungen an Menschen neue Substanzen verabreicht werden sollen. Unter der Überschrift „Vorsichtsmaßnahmen zwischen der Gabe von Dosen innerhalb einer Kohorte“ wird aufgefordert, dass bei neuen Wirkstoffen die Probanden der ersten Gruppe mit zeitlichem Abstand den Wirkstoff bekommen sollten – nur in begründeten Ausnahmefällen solle mehreren Probanden gleichzeitig der Wirkstoff verabreicht werden. Bei der Bial-Studie gab es dies jedoch laut Protokoll nur zwischen dem ersten und zweiten Probanden.

Der Mindestabstand solle vom Wirkstoff und den verfügbaren Daten abhängen und auch nicht-klinische Informationen zur Pharmakodynamik und Pharmakokinetik berücksichtigen. Laut BIAL-Studiendesign wurde im Einzeldosis-Teil nur zwischen dem ersten und zweiten Probanden der Abstand von 24 Stunden eingehalten, während die nächsten fünf Probanden am selben Tag das Arzneimittel nahmen.

Für Wirkstoffe mit erhöhtem Risiko sollte laut EMA-Richtlinie auch bei späteren Kohorten vorsichtig vorgegangen werden. Außerdem sollten zuerst die Ergebnisse von der vorherigen Gruppe ausgewertet werden, bevor die nächst-höhere Dosis verabreicht wird, wie Hasford sagt – während beim Studiendesign von BIA 10-2474 nur die Daten von der vorletzten Gruppe Berücksichtigung finden. 

Gleichzeitige Gabe sei ein „großer Fehler“

Die Biostatistikerin Catherine Hill, die früher im wissenschaftlichen Beirat von ANSM tätig war, nannte gegenüber dem Fachmagazin Nature die gleichzeitige Gabe an sechs Freiwillige in den späteren Gruppen einen großen Fehler. „Man muss die Dinge vernünftig angehen – und ich denke, dass dies ein unvernünftiges Protokoll war“, sagte Hill.

Laut Hasford sei es schwierig, das Risiko vorher zu erfassen. Wenn ein erhöhtes Risiko vorgelegen hätte, handele es sich um ein Versagen der französischen Behörde – die die EMA-Richtlinie ja mit erarbeitet hätte. Vielleicht sei sie jedoch zurückhaltender gewesen, da bereits zuvor mehrere Studien mit FAAH-Inhibitoren ohne größere Zwischenfälle durchgeführt wurden. Es gibt jedoch einige Anzeichen, dass schon vor Beginn der Studie hätte abgeschätzt werden können, dass BIA 10-2474 ein Wirkstoff mit erhöhtem Risiko war. Einer der in der EMA-Richtlinie erwähnten Indikatoren hierfür ist es, wenn Wirkstoffe mit mehreren Signalwegen verbunden sind und verschiedene Effekte auslösen können. 

War BIA 10-2474 mit hohem Risiko verbunden?

Denn gemäß dem Studienprotokoll rechnete Bial mit mehreren Wirkweisen – und die möglichen Risiken seien bisher unbekannt. Laut Patienteninformation käme das Mittel bei verschiedenen Erkrankungen wie Angstzuständen, Parkinson, aber auch für die Behandlung von chronischen Schmerzen bei multipler Sklerose, von Krebs, Bluthochdruck oder auch zur Behandlung von Fettleibigkeit in Frage. Auch Cornely bestätigt, dass der Wirkmechanismus wohl in mehrere verschiedene Signalwege eingreife. Dies ist auch daran zu sehen, dass im Studienteil zur Pharmakodynamik verschiedene Parameter erfasst wurden, die anscheinend die erhofften Wirkungen von BIA 10-2474 registrieren sollten. So sollte gemessen werden, wie lange Probanden ihre Hand in einem Eisbad halten können, wie oft sie bei Gabe des Chili-Gewürzes Capsaicin husten oder wie stark und wie schnell sie bei intravenöser Verabreichung des Brechmittels Apomorphin erbrechen müssen. Auch der Augeninnendruck wurde erfasst.

Hier versuchten Bial und Biotrial offenbar, Zeit zu sparen und gleich die Wirksamkeit mit zu messen. Aufgrund von möglichen Wechselwirkungen beispielsweise mit Capsicain sei dies in Phase 1 eigentlich nicht gern gesehen, sagt Joerg Hasford. Auch laut Cornely habe dies schon einen „Touch“ von Phase 2.

Fehlende Registrierung der Studie?

Hier ergibt sich ein Punkt, der mit den bisher nur wenigen verfügbaren Informationen über die Studie zusammenhängt: Laut den gesetzlichen Vorschriften müssen Phase-1-Studien nicht in einer öffentlichen Datenbank registriert werden, so dass außer den geleakten Informationen derzeit wenig bekannt ist. Wenn die Studie als gemischte Phase 1/2-Studie eingestuft worden wäre, hätten Bial und Biotrial deutlich transparenter agieren müssen.

Doch kommt hier ein nicht-gesetzlicher Ethikkodex ins Spiel, an den die beiden Firmen sich freiwillig gebunden hatten: Laut Deklaration von Helsinki muss jede Studie am Menschen in einer öffentlichen Datenbank registriert sein, während Bial die Studie nur in der nicht-öffentlichen EU-Datenbank EudraCT registriert hat. Auf Nachfrage schrieb die Firma, dass nur an Minderjährigen durchgeführte Studien veröffentlicht wurden. Dies stimmt zwar, steht jedoch im Widerspruch zur Deklaration von Helsinki – Bial könnte die Studien in öffentlichen Datenbank freiwillig registrieren. Dies wird jedoch auch in Deutschland selten gemacht und von Ethikkommissionen wohl in den wenigsten Fällen überprüft, obwohl Ärzte durch ihre Berufsordnungen an die Deklaration von Helsinki gebunden sind.

Bei einem Punkt geben Cornely und Hasford Entwarnung, der in manchen Medienberichten als auffällig bezeichnet wurde: Die Gabe von Placebos sei auch in der ersten Phase durchaus Standard, um unerwünschte Effekte besser identifizieren zu können. 

Noch ist alles offen

Ob einer der möglichen Schwachstellen im Studienprotokoll oder doch eine ganz andere Ursache für den tödlichen Zwischenfall verantwortlich war, werden die Ermittlungen der Behörden zeigen müssen. „Es ist ja noch alles offen“, sagt Hasford – aber für ihn hat dieser gravierende Fall die Konsequenz, dass zukünftig nochmal genauer geprüft werden müsse. Er hoffe sehr, dass der Fall sorgfältig und lückenlos aufgeklärt wird. Doch ist er skeptisch, dass dies schnell passiert, da das Unternehmen Bial zwar Bedauern kundgetan hat, aber andererseits wenig Informationen preisgibt, um die Aufklärung zu unterstützen. Er sieht auch die Behörden in der Pflicht: „Das ist zehn Tage her, da müsste man eigentlich schon mal einen vorläufigen Erkenntnisstand präsentieren können.“

In ihrer Pressekonferenz am 15. Januar hatte die französische Gesundheitsministerin Marisol Touraine betont, alle relevanten Regularien seien bei der Studie eingehalten worden. Derzeit untersucht die französische Arzneimittelbehörde ANSM sowie die Generalinspektion für soziale Angelegenheiten (IGAS). Ein erster Sachstandbericht wurde für Ende des Monats versprochen, der Abschlussbericht soll bis Ende März vorliegen.


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