Arzneimittel und Therapie

Behandlung von Bewegungsstörungen

Dopamin-Antagonist Tetrabenazin

Das Benzochinolizin-Derivat Tetrabenazin (Nitoman®) wirkt als Dopamin-Antagonist. Es wird bei hyperkinetischen Bewegungsstörungen eingesetzt, wie sie bei Chorea Huntington auftreten sowie bei mittelschweren bis schweren Spätdyskinesien, die auf andere Therapiemaßnahmen nicht angesprochen haben.

Tetrabenazin wurde in den 50-iger Jahren zunächst als Antipsychotikum entwickelt. In der klinischen Anwendung stellte sich dann heraus, dass es besser zur Behandlung von Bewegungsstörungen geeignet ist.

Heute wird Tetrabenazin eingesetzt, um motorische Überbewegungen, sogenannte Hyperkinesien, symptomatisch zu behandeln. Hyperkinesien treten beispielsweise bei der Chorea Huntington, beim Tourette-Syndrom oder als Folge der Behandlung mit Arzneimitteln auf, zum Beispiel bei einer Neuroleptika-Therapie oder der Behandlung des Morbus Parkinson.

Im zentralen Nervensystem kommunizieren Neurone untereinander durch die Freisetzung von Neurotransmittern. Diese werden im neuronalen Zytoplasma synthetisiert und anschließend in den Vesikeln gespeichert. Ungespeicherte Neurotransmitter werden von den allgegenwärtigen Monoaminoxidasen sofort abgebaut.

Im Gegensatz zu den bisher verfügbaren Dopamin-Antagonisten wirkt Tetrabenazin präsynaptisch. Tetrabenazin hemmt die Monoaminaufnahme in die granulären Vesikel der präsynaptischen Neurone, indem es reversibel an den vesikulären Monoamintransporter 2 (VMAT2) im Zentralnervensystem bindet und somit die Verfügbarkeit von Monoaminen im Zytoplasma einschränkt.

Solche von Tetrabenazin beeinflussten Neurotransmitter sind Dopamin, Serotonin und Noradrenalin.

Reserpin-Analogon

Tetrabenazin ist ein Benzochinolizin-Derivat, ähnlich wie Reserpin. Im Gegensatz zum Reserpin fehlt Tetrabenazin eine Indolgruppe. Beide Wirkstoffe binden an VMAT2, Reserpin jedoch irreversibel. Reserpin bindet außerdem an den peripheren VMAT1, was zu peripheren Nebenwirkungen, wie Durchfall und gastrointestinalen Schmerzen führt.

Tetrabenazin bewirkt im Gegensatz zu Reserpin keine Monoamin-Speicherentleerung im peripheren Gewebe. Es hat zudem eine kürzere Halbwertszeit als Reserpin und zeigt schnellere Wirkung.

Einsatz bei Bewegungsstörungen

Tetrabenazin wurde bei Chorea Huntington in vier doppelblinden, kontrollierten Studien und zahlreichen offenen Studien untersucht. Zum Teil waren in diesen Studien auch Patienten mit anderen Formen von Bewegungsstörungen eingeschlossen.

In der Zulassungsstudie wurde Tetrabenazin über zwölf Wochen doppelblind und randomisiert an 84 Chorea-Huntington-Patienten untersucht. Bei den 54 Patienten, die Tetrabenazin erhielten, wurde die Dosis über einen Zeitraum von bis zu sieben Wochen und einer Maximaldosis von 100 mg/Tag titriert, bis der erwünschte Effekt erreicht war oder nicht tolerable Nebenwirkungen auftraten. Primäres Zielkriterium war die Änderung des Chorea-Scores der "Unified Huntington´s Disease Rating Score" (UHDRS) im Vergleich zum Basiswert. Während in der Gruppe der 30 Placebo-Patienten nur 20% einen Rückgang des Chorea-Scores von mindestens 3 hatten, waren es in der Tetrabenazin-Gruppe 69%.

Neben Chorea wurde Tetrabenazin in weiteren klinischen Studien auch bei anderen hyperkinetischen Erkrankungen untersucht. Dazu gehören Tics, Spätdyskinesien, Dystonie, Myoklonus und Tremor.

Einsatz bei Spätdyskinesien

Tetrabenazin wird ebenfalls zur Behandlung von durch Neuroleptika induzierten extrapyramidalen Bewegungsstörungen eingesetzt.

Derartige Spätdyskinesien äußern sich vor allem in Form von kauenden, grimassierenden Bewegungen im Mund-, Kiefer- und Zungenbereich, bei schweren Formen mit Zungenprotrusionen. Weiterhin kommen Extensions-Flexionsbewegungen der Finger und rhythmisch wippende Beckenbewegungen vor.Am häufigsten treten Spätdyskinesien unter der Behandlung mit Metoclopramid, Haloperidol und Risperidon auf.

Prinzipiell sind alle Dopaminrezeptorenblocker zur Behandlung von Spätdyskinesien wirksam, rufen diese jedoch andererseits auch selbst hervor. Tetrabenazin kann zur Therapie von mittelschweren bis schweren Spätdyskinesien eingesetzt werden, wenn ein Absetzen des auslösenden Neuroleptikums nicht möglich ist, wenn Dyskinesien nach dem Absetzen fortbestehen, sich verschlechtern oder neu auftreten. Auch eine Umstellung auf ein atypisches Neuroleptikum kann unter gleichzeitiger Behandlung der Dyskinesien mit Tetrabenazin erfolgen.

Der Dosisbedarf von Tetrabenazin liegt bei den Patienten mit Spätdyskinesien tendenziell niedriger als bei den Patienten mit Chorea Huntington.

Auch zur Behandlung weiterer Bewegungsstörungen

Außerdem bestehen Erfahrungen mit der Anwendung von Tetrabenazin bei einer ganzen Reihe weiterer Erkrankungen aus dem Formenkreis der Bewegungsstörungen. Relativ umfangreich sind die Daten zum Tourette-Syndrom. In einigen europäischen und außereuropäischen Ländern ist Tetrabenazin für die Indikation Hemiballismus zugelassen, in Kanada besteht eine Zulassung für Tics und Tourette-Syndrom. Weitere Anwendungsgebiete mit überwiegend anekdotischer Dokumentation sind Myoklonien, senile Chorea, Chorea Sydenham und Dystonien verschiedener Ursachen und Lokalisationen.

In den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie 2002 (www.dgn.org) wird Tetrabenazin, als Mittel zweiter oder dritter Wahl, zur Therapie von oromandibulären, zervikalen Dystonien, idiopathischen generalisierten Dystonien und sekundären Dystonien erwähnt.

Gute Resorption

Tetrabenazin wird nach oraler Aufnahme schnell und zum größten Teil resorbiert. Die Resorption wird durch Nahrungsmittel nicht beeinträchtigt. Tetrabenazin wird nicht an Plasmaeiweiße gebunden.

Am Abbau von Dihydrotetrabenazin ist das CYP450-System beteiligt. Zunächst werden Alpha- und Beta-Dihydrotetrabenazin gebildet, die dann weiter durch O-Dealkylierung, Hydroxylierung und Konjugation abgebaut werden. Der Hauptmetabolit Dihydrotetrabenazin wirkt vergleichbar wie die Muttersubstanz.

Tetrabenazin wird hauptsächlich in metabolisierter Form über den Urin eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit des Hauptmetaboliten Dihydrotetrabenazin beträgt ungefähr fünf Stunden. Nach täglicher Verabreichung konnte keine signifikante Akkumulation beobachtet werden.

Anfangsdosis: 25 mg dreimal täglich

Bei Chorea Huntington wird eine Anfangsdosis von 25 mg dreimal täglich empfohlen. Diese Dosis kann alle drei oder vier Tage um 25 mg pro Tag gesteigert werden. Die maximale Tagesdosis von 200 mg Tetrabenazin sollte nicht überschritten werden. Dosierung und Verabreichungszeitpunkte sind variabel und müssen in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung und dem Ansprechen auf die Behandlung individuell angepasst werden.

Die empfohlene Anfangsdosis bei Dyskinesien beträgt 12,5 mg pro Tag und wird anschließend je nach Ansprechen des Patienten gesteigert.

Bei Kindern sollte die Behandlung mit ungefähr der Hälfte der täglichen Dosis für Erwachsene begonnen und die Dosis dann langsam und vorsichtig je nach Verträglichkeit und individueller Reaktion verändert werden.

Kann Depressionen verursachen

Die Nebenwirkungen von Tetrabenazin ähneln denen der Neuroleptika (Sedierung, Depression, Akathisie und Parkinsonismus), Tetrabenazin erzeugt selbst jedoch keine Spätdyskinesien. Dies ist einer der Vorteile einer Tetrabenazin-Therapie im Vergleich zu den in dieser Indikation ebenfalls eingesetzten Neuroleptika mit blockierender Wirkung auf die postsynaptischen Dopaminrezeptoren.

Die am häufigsten genannten Nebenwirkungen von Tetrabenazin sind Benommenheit, Müdigkeit sowie Parkinsonsymptome. Fast alle Nebenwirkungen sind dosisabhängig. Nach Dosisreduktion oder dem Absetzen der Medikation sind sie voll reversibel.

Tetrabenazin kann Depressionen verursachen, die sehr ausgeprägt sein können. Gegebenenfalls muss eine Dosisreduktion oder sogar ein Abbruch der Behandlung erwogen werden. Bei depressiven Verstimmungszuständen ist Tetrabenazin kontraindiziert.

Wegen des Risikos von möglichen schweren Nebenwirkungen darf Tetrabenazin nicht bei gleichzeitiger Einnahme von MAO-Hemmern verabreicht werden.

Bei länger dauernder Anwendung kann es zu einer Erhöhung des Prolaktin-Spiegels im Plasma kommen, die nach Absetzen der Behandlung rückläufig ist. Bei prolaktinabhängigen Tumoren, bei Phäochromozytom (Tumor des Nebennierenmarks) darf Tetrabenazin deshalb nicht eingesetzt werden. Außerdem ist es während der Stillzeit kontraindiziert.

Tetrabenazin kann zu Benommenheit führen und kann daher einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Auch können die Wirkungen von Alkohol und zentral dämpfend wirkender Pharmaka (z. B. Neuroleptika, Hypnotika und Opioide) bei gleichzeitiger Einnahme von Tetrabenazin verstärkt werden.

Quelle

Fachinformation zu Nitoman, Stand Februar 2007.

Wissenschaftliche Produktbroschüre, 1. Auflage 2007, Firma Temmler Pharma.

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Die Huntington-Krankheit ist eine sehr seltene, vererbbare Erkrankung des Gehirns. Sie wird auch Chorea Huntington genannt und war früher als Veitstanz bekannt. Benannt ist die Krankheit nach dem amerikanischen Arzt Georgem Sumner Huntington aus Long Island (New York, USA), der sie 1872 beschrieb. Der Name Chorea (griech. choreia = Tanz) rührt von den für die Erkrankung typischen, zeitweise einsetzenden unwillkürlichen, raschen, unregelmäßigen und nicht vorhersehbaren Bewegungen her. Zusammen mit dem unsicheren, fast torkelnden Gang und dem Grimassieren können diese Symptome sehr entfernt an einen Tanz erinnern. Da die choreatischen Bewegungen nur einen Teil der Symptome ausmachen, spricht man heute weniger von Chorea Huntington als von der Huntington-Erkrankung.
Die Erkrankung bricht meist zwischen dem 35. und 45. Lebensjahr aus und verläuft von Patient zu Patient unterschiedlich. Viele Patienten leiden unter neurologischen Störungen. Dazu gehören Bewegungsstörungen und psychische Veränderungen. Im fortgeschrittenen Stadium kommt ein Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten hinzu. Ursache ist ein verändertes Gen, das bei der Diagnose nachgewiesen werden kann.
Bisher kann die Huntington-Krankheit nicht ursächlich behandelt werden. Arzneimittel können einzelne Symptome lindern. Bei übermäßigen unkontrollierten Bewegungsabläufen können Neuroleptika helfen, bei depressiven Verstimmungen Antidepressiva. Neben der medikamentösen Therapie sind Krankengymnastik, Beschäftigungstherapie sowie Sprechtraining wichtig. Da die Symptome bei den verschiedenen Patienten unterschiedlich sein können, muss die Therapie individuell angepasst werden.
Handelsname: Nitoman
Hersteller: Temmler Pharma, Marburg
Einführungsdatum: 1. März 2007
Zusammensetzung: Jede Tablette enthält 25 mg Tetrabenazin. Sonstige Bestandteile: Maisstärke, Lactose-Monohydrat, Talkum, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2 O.
Packungsgrößen, Preise und PZN: 112 Tabletten, 204,53 Euro, PZN 5121091.
Stoffklasse: Parkinsonmittel und andere Mittel gegen extrapyramidale Störungen. ATC-Code: N05AK01.
Indikation: Bei hyperkinetischen Bewegungsstörungen bei Chorea Huntington sowie bei mittelschweren bis schweren Spätdyskinesien, die auf andere Therapiemaßnahmen nicht angesprochen haben.
Dosierung: Hyperkinetische Bewegungsstörungen bei Chorea Huntington: Anfangsdosis von 25 mg dreimal täglich, kann alle drei oder vier Tage um 25 mg pro Tag gesteigert werden, maximale Tagesdosis 200 mg. Spätdyskinesien: Anfangsdosis 12,5 mg pro Tag, wird anschließend je nach Ansprechen des Patienten gesteigert.
Gegenanzeigen: Prolaktinabhängige Tumoren, Phäochromozytom, Stillzeit, depressive Verstimmungszustände. Tetrabenazin darf nicht zusammen mit einem Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer) verabreicht werden.
Nebenwirkungen: Depression; Erregung, Verwirrung, Angstgefühl, Schlaflosigkeit; Benommenheit, Parkinson-Symptome.
Wechselwirkungen: Tetrabenazin hemmt die Wirkung von Levodopa und schwächt damit dessen Wirksamkeit ab. Die Wirkungen von Alkohol und zentral dämpfend wirkenden Pharmaka können bei gleichzeitiger Einnahme von Tetrabenazin verstärkt werden. Wird Tetrabenazin zusammen mit Neuroleptika verabreicht, kann eine signifikante Dopaminentleerung nicht ausgeschlossen werden; in diesen Fällen müssen die Patienten klinisch auf die Entwicklung einer Parkinson-Krankheit überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Tetrabenazin mit Antihypertonika und Betablockern kann das Risiko einer orthostatischen Hypotonie erhöhen.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Um das Risiko einer potenziellen ernsten Wechselwirkung zu vermeiden, müssen sowohl zwischen dem Absetzen von Tetrabenazin und dem Beginn der Behandlung mit einem MAO-Hemmer als auch zwischen dem Absetzen des MAO-Hemmers und dem Beginn der Behandlung mit Tetrabenazin mindestens 14 Tage verstreichen. Ein neuroleptisches malignes Syndrom ist eine seltene Komplikation der Tetrabenazin-Therapie; bei Verdacht darauf muss Tetrabenazin sofort abgesetzt und eine geeignete Therapie begonnen werden. Tetrabenazin kann zu Benommenheit führen und kann daher einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

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