Fortbildung

Biopharmazie: Nanopartikel als Arzneistoffträger

Unter den neuen Arzneistoffen finden sich immer häufiger Peptide, Proteine und Nucleinsäurederivate, welche oft eine geringe Bioverfügbarkeit aufweisen, weil sie biologische Barrieren nur schwer durchdringen und rasch metabolisiert werden. Doch die Nanotechnologie stellt Mittel bereit, um eine geringe Bioverfügbarkeit solcher Arzneistoffe zu verbessern. Dazu zählen nanostrukturierte Oberflächen und nanopartikuläre Carrier-Systeme.

Der Fortschritt der Arzneitherapie beruht auf der Entdeckung und Entwicklung von neuen Arzneistoffen (Drug Discovery) sowie auf der geeigneten, zielgerichteten Verabreichung der Arzneistoffe (Drug Delivery, Drug Targeting). Arzneistoffe müssen auf dem Weg zu ihrem Wirkort, dem Target, eine Reihe von biologischen Barrieren überwinden, wie z. B. das Epithel des Dünndarms oder der Lunge bei oraler bzw. pulmonaler Arzneistoffapplikation oder das Endothel der Blutgefäße im Gehirn (Blut-Hirn-Schranke).

Diese Thematik ist ein wichtiges Forschungsgebiet von Prof. Dr. Claus-Michael Lehr, der seit 1995 das Institut für Biopharmazie und Pharmazeutische Technologie der Universität des Saarlandes in Saarbrücken leitet und 1998 die Fa. Across Barriers mitbegründete.

Werkzeuge der Nanotechnologie

Mit den Caco-2-Zellkulturen steht ein mittlerweile anerkanntes und aussagekräftiges In-vitro-Modell zur Vorhersage der Absorption von Arzneistoffen im Dünndarm zur Verfügung. Durch die Züchtung von Caco-2-Zellen als einzellige Schicht auf fester Oberfläche (Monolayer) im Transwell®-System kann untersucht werden, ob Arzneistoffe die Zellschicht durchdringen und dadurch systemisch verfügbar werden.

Zu den klassischen Werkzeugen der Nanotechnologie gehören die Raster-Sondenmikroskopie sowie die Elektronenmikroskopie. Mithilfe von winzigen Sonden können hierbei Oberflächen (u. a. auch von Zellen) regelrecht abgetastet und genau charakterisiert werden. Nach dem Besiedeln der Sonden mit Endothelzellen gelingt es sogar, die Adhäsionskräfte zwischen diesen Zellen und mit verschiedenen Proteinen beschichteten Nanopartikeln zu messen.

Überwindung von Zellmembranen

Bei oralen Arzneiformen stellt die geringe Bioverfügbarkeit vieler Arzneistoffe ein großes Problem dar. Verantwortlich hierfür sind hauptsächlich Cytochrom-P450-Enzyme und der Effluxtransporter P-Glykoprotein (P-gp). Vor allem P-gp, das u. a. in Enterozyten und in Endothelzellen vorkommt, ist für die geringe Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen verantwortlich. TPGS (D-α-Tocopheryl-polyethylenglykol-1000-succinat), ein wasserlösliches Derivat des Vitamin E mit einer amphiphilen Struktur, besitzt eine absorptionsteigernde Wirkung, weil es P-gp potent inhibiert.

Die bekannteste biologische Barriere ist die Haut. Während viele Dermatika auf der interzellulären oder der transzellulären Route in die Haut penetrieren, gelangen Nanopartikel aus PLGA (Poly-lactid-co-glykolid) in Hydroxyethylcellulose-Gelen nahezu ausschließlich entlang der Haarfollikel in die Haut. Dadurch erreichen sie tiefere Hautschichten und können dort ein Wirkstoffdepot bilden. Auch die pulmonale Absorption von Nanopartikeln erscheint therapeutisch interessant, denn in vitro kultivierte Epithelzellen der Lungenalveolen nehmen Nanopartikel auf.

Drug Targeting mit Nanopartikeln

Ein Drug Targeting mit Nanopartikeln erscheint in der Therapie von Krebserkrankungen und von chronisch entzündlichen Erkrankungen (z. B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) vielversprechend. Zum Beispiel reduzierte die "Verpackung" des entzündungshemmenden Phosphodiesterase-Inhibitors Rolipram in Nanopartikel aus PLGA dessen Nebenwirkungen erheblich und verbesserte seine Wirksamkeit im Vergleich zu einer "unverpackten" Rolipram-Lösung. Die Rolipram-Nanopartikel reicherten sich vor allem im entzündeten Darmgewebe an, wobei sich kleinere Nanopartikel stärker im Gewebe anreicherten als größere.

Gentransfer ohne Zerstörung der Zellen

Ein großes Problem der Gentherapie ist der Transfer von DNA in Zellkerne, ohne dass die Zellen dabei zerstört werden. Nanopartikel kationischer Silica-Materialien, an die die anionische DNA adsorbiert, sind ein vielversprechender Ansatz für den Gentransfer, da sie eine hervorragende physikalische und chemische Stabilität aufweisen. Problematisch ist allerdings, dass sie nicht abgebaut werden, nachdem sie ihre Funktion erfüllt haben. Eine Alternative zu den kationischen Silica-Materialien sind Nanopartikel aus PLGA mit einem kationischen Überzug aus Chitosan oder Polyvinylalkohol.

Quelle:

Vortrag von Prof. Dr. Claus-Michael Lehr, Saarbrücken, auf einer Veranstaltung der DPhG am 26. April 2005 Würzburg.

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