Arzneimittel und Therapie

Die Messenger-RNA im Visier

Patisiran und Inotersen eröffnen neue Möglichkeiten bei Transthyretin-vermittelter Amyloidose

Mit den beiden innovativen Wirkstoffen Patisiran (Onpattro®) und Inotersen (Tegsedi®) stehen neue Optionen zur Behandlung der erb­lichen Transthyretin-vermittelten Amyloidose (hATTR) bei Erwach­senen mit Polyneuropathie im Sta­dium 1 oder 2 zur Verfügung. Beide Wirkstoffe verlangsamen den Krankheitsverlauf und verbessern die Lebensqualität der Betroffenen.

Die hereditäre Transthyretin (ATTR)-vermittelte Amyloidose (hATTR) ist eine durch Mutationen im TTR-Gen hervorgerufene Erbkrankheit. Das TTR-Protein wird in der Leber gebildet und ist ein Transportprotein. Es transportiert Schilddrüsenhormone und Vitamin A zu den unterschiedlichen Organen. Aus dieser Funktion leitet sich auch der Name des Proteins ab: Transports thyroxine and retinol.

Mutationen im TTR-Gen führen zu einer Ansammlung von krankhaft veränderten Amyloidproteinen, die Organe und Gewebe schädigen. Besonders betroffen sind das periphere Nervensystem und das Herz.

Die Folgen sind eine schwer therapierbare periphere sensible Neuropathie, eine autonome Neuropathie und/oder eine Kardiomyopathie. In der Folge treten sensorische, motorische und vegetative Dysfunktionen auf, die oft mit starken Beeinträchtigungen im Alltag einhergehen. Die Lebenserwartung eines Patienten liegt im Schnitt vom Zeitpunkt der Diagnose an bei weniger als fünf Jahren.

Weltweit sind etwa 50.000 Patienten von der Erkrankung betroffen. Im Sommer 2018 haben zwei neue Wirkstoffe – das RNAi-Therapeutikum Patisiran und das Antisense-Oligonukleotid Inotersen – die EU- Zulassung zur Behandlung einer hereditären Transthyretin-vermittelten Amyloidose bei erwachsenen Patienten erhalten und stehen nun als Onpattro® und Tegsedi® zur Verfügung (Tab.).

Patisiran (Onpattro®)
Inotersen (Tegsedi®)
Hersteller
Alnylam
Akcea
Status
Orphan drug
Orphan drug
Indikation
zur Behandlung der Polyneuropathie der Stadien 1 und 2 bei der erblichen Transthyretin-vermittelten Amyloidose bei Erwachsenen
zur Behandlung von Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 bei erwachsenen Patienten mit hereditärer Transthyretin-Amyloidose
Zulassungsstudie
APOLLO-Studie
randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie
NCT 01960348
NEURO-TTR-Studie
randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie
NCT01737398
Wirkprinzip
RNA-Interferenz-Therapeutikum, siRNA
Antisense-Nukleotid
Anwendung
300 Mikrogramm/kg als i.v.-Gabe
alle drei Wochen
Fertigspritze mit 284 mg zur subkutanen Applikation einmal wöchentlich; eine Anwendung zu Hause ist nach Schulung des Patienten möglich.
Besonderheiten
Patienten, die Patisiran erhalten, sollten etwa 2500 IE Vitamin A pro Tag oral zuführen, um das potenzielle Risiko einer Augentoxizität aufgrund eines Vitamin-A-Mangels zu reduzieren.
Patienten, die Inotersen erhalten, sollten oral etwa 3.000 IE Vitamin A pro Tag supplementieren, um das potenzielle Risiko einer okulären Toxizität aufgrund von Vitamin-A-Mangel zu reduzieren.

RNAi-Therapeutikum Patisiran

Patisiran richtet sich gegen eine spezifische Messenger-RNA, die für die Produktion von Transthyretin (TTR) in der Leber zuständig ist. Das Therapeutikum, eine small interfering RNA (siRNA), schaltet diese mRNA stumm und blockiert damit die Bildung sowohl des mutierten als auch des Wildtyp-TTR-Proteins, so dass die Anreicherung im Gewebe reduziert wird. Der Krankheitsverlauf wird dadurch aufgehalten. Die Zulassung von Patisiran beruht auf den Daten der 18-monatigen APOLLO-Studie mit 225 Patienten, in der Sicherheit und Wirksamkeit an einer Population mit insgesamt 39 TTR-Mutationen untersucht wurde. Der primäre Endpunkt war der modifizierte Neuropathie-Beeinträchtigungs-Score +7 (mNIS+7), der die motorische Stärke, Reflexe, Empfindungen, Nervenleitungen und den posturalen Blutdruck misst. Mit Patisiran behandelte Patienten hatten eine mittlere Abnahme (= Verbesserung) von 6,0 Punkten beim mNIS+7-Score gegenüber dem Anfangswert im Vergleich zu einem mittleren Anstieg (= Verschlechterung) von 28,0 Punkten bei Patienten in der Placebo-Gruppe; der Unterschied betrug 34 Punkte.

Ferner führte die Behandlung mit Patisiran zu einer Verbesserung der Lebensqualität (bewertet anhand des Fragebogens Norfolk Quality of Life Diabetic Neuropathy [= Norfolk QoL-DN]). Sie verbesserte sich bei mit Patisiran behandelten Patienten um 6,7 Punkte, gegenüber einer Verschlechterung um 14,4 Punkte im Placebo-Arm; der Unterschied betrug 21,1 Punkte.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die unter Patisiran öfters auf­traten als unter Placebo, waren periphere Ödeme und infusionsbedingte Reaktionen.

RNA-Interferenz-Therapeutika

Foto: Alnylam Pharmaceuticals

Die RNA-Interferenz (RNAi) ist ein natürlicher, zellulärer Prozess der Genabschaltung. RNAi-Therapeutika nutzen diesen bio­logischen Prozess. Small interfering RNA (siRNA) wie Patisiran sind Moleküle, die RNAi vermitteln und zu einer Stummschaltung der Messenger-RNA (mRNA) führen.

Antisense-Oligonukleotid Inotersen

Inotersen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das die Transthyretin-Produktion hemmt. Die selektive Bindung von Inotersen an die TTR-mRNA bewirkt den Abbau sowohl der mutierten als auch der Wildtyp-TTR-mRNA. Dadurch wird die Synthese von TTR-Proteinen in der Leber verhindert, was zu einer signifikanten Verringerung der Menge an mutiertem und wildtypischem TTR-Protein führt, das von der Leber in den Blutkreislauf ausgeschieden wird. Die Zulassung von Inotersen beruht auf der 15-monatigen NEURO-TTR-Studie mit 172 Patienten. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren Veränderungen beim mNIS+7-Score und bei der Lebensqualität (bewertet anhand des Fragebogens Norfolk Quality of Life Diabetic Neuropathy [= Norfolk QoL-DN]).

Antisense-Oligonukleotide

Foto: AKsea Therapeutics

Antisense-Oligonukleotide wie Inotersen sind kurze RNA-Schnipsel, die im Zellkern an die messenger-RNA binden und deren Nutzung verhindern. Sie greifen nicht unmittelbar in die DNA ein, sondern unterbinden die Prozessierung des Gens in ein Protein. Sie verhindern also die Bildung eines krankheitsauslösenden Proteins.

Inotersen konnte während der 15-monatigen Behandlung das Fortschreiten der Polyneuropathie verlangsamen. Die Ergebnisse in der Inotersen-Gruppe waren bei beiden primären Endpunkten signifikant besser als in der Placebo-Gruppe. Der mNIS+7-Wert verschlechterte sich unter Inotersen in geringerem Maße (plus 5,8 Punkte) als unter Placebo (plus 25,5 Punkte); der Unterschied betrug 19,7 Punkte.

Die Lebensqualität reduzierte sich bei mit Inotersen behandelten Patienten um 1 Punkt, verglichen mit 12,7 Punkten im Placebo-Arm; der Unterschied betrug 11,7 Punkte.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten Reaktionen an der Injektionsstelle sowie Übelkeit und Erbrechen, Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, periphere Ödeme, Pruritus, Hautausschlag, Anämie, Thrombozytopenie und Eosinophilie. |

Quelle

Adams d et al. Patisiran, an RNAi therapeutic, for hereditary transthyretin amyloidosis. N Engl J Med 2018; 379:11-21.

Benson MD et al. Inotersen Treatment for patients with hereditary transthyretin amyloidosis. N Engl J Med. 2018 Jul 5;379(1):22-31.

https://www.ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/onpattro (Aufruf am 4.10.2018)

https://www.ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/tegsedi (Aufruf am 4.10.2018)

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr

Das könnte Sie auch interessieren

Mit Erbinformationen vorbeugen und heilen

RNA mit großem therapeutischem Potenzial

Möglichkeiten von heute und Aufgaben für morgen

Das kleine ABC der Gentherapie

Erste Anwendung direkt im Menschen

CRISPR/Cas bei Amyloidose

Arzneistoff Givosiran gegen akute hepatische Porphyrien wirkt durch RNA-Interferenz

Den Genen die Sprache verschlagen

0 Kommentare

Das Kommentieren ist aktuell nicht möglich.