Arzneimittel und Therapie

Asthma bronchiale: Wie sicher sind lang wirkende Beta-2-Sympathomimetika?

Bronchodilatatorisch wirkende Beta-2-Sympathomimetika sind eine wichtige Säule in der Behandlung des Asthma bronchiale (Tab. 1). Kurz wirkende Beta-2-Sympathomimetika mit einer Wirkdauer von vier bis sechs Stunden sind unentbehrlich, wenn es um die Beherrschung eines akuten Asthmaanfalls geht. Der Stufenplan für die Langzeitbehandlung des Asthma bronchiale sieht bei mittelschwerem bis schwerem Asthma die Gabe von lang wirkenden Beta-2-Sympathomimetika zusätzlich zur Corticoidgabe als Dauertherapie vor. Doch immer wieder kommt der Verdacht auf, dass Beta-2-Sympathomimetika das Risiko für Asthma-bedingte Todesfälle und lebensgefährliche respiratorische Komplikationen erhöhen können.

1996 wurde in den USA die Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART) begonnen, in der Asthmapatienten über 28 Wochen zusätzlich zu ihrer laufenden Asthmamedikation entweder das lang wirkende Beta-Sympathomimetikum Salmeterol oder Placebo erhielten. Diese Studie wurde 2002 gestoppt, nachdem unter Salmeterol ein Anstieg von lebensgefährlichen respiratorischen Komplikationen und Asthma-bedingten Todesfällen aufgetreten war. Die Studienergebnisse wurden im Jahr 2003 auf einer Tagung des American College of Chest Physicians vorgestellt, eine vollständige Veröffentlichung in Print-Form liegt bis heute nicht vor. Die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA hatte daraufhin im August 2003 eine Änderung der Fachinformation für Salmeterol angeordnet. In einem umrahmten Warnhinweis (boxed warning) muss seitdem in der Packungsbeilage auf einen geringen, aber signifikanten Anstieg asthmabedingter Todesfälle hingewiesen werden. Dabei wird auf die Ergebnisse der SMART-Studie verwiesen.

Kritik von amerikanischen Verbraucherschützern

Auswertung und Veröffentlichung der SMART-Studie hat die amerikanische Verbraucherschutzorganisation Public Citizen auf den Plan gerufen [2, 3]. Kernpunkt der Kritik: In der der FDA Ende August 2003 vorgelegten Endauswertung der Studie wurden Ergebnisse aus einer sechsmonatigen Nachbeobachtung nach Abschluss der 28-monatigen Studiendauer mit einbezogen. Danach kam es zu einem signifikanten Anstieg schwerer respiratorischer Komplikationen in einer Größenordnung von 16%, der Anstieg von asthmabedingten Todesfällen war nicht mehr signifikant. Wären nur die Daten der ursprünglich geplanten 28-monatigen Studie zugrunde gelegt worden, hätte man von einem Risikoanstieg schwerer respiratorischer Komplikationen in einer Größenordnung von 39% und einem signifikanten Anstieg asthmabedingter Todesfälle ausgehen müssen. Die FDA sei über diese Form der Studienauswertung nicht informiert gewesen.

Hinweise schon Anfang der 90er Jahre

Interessant ist in diesem Zusammenhang, dass schon eine 1993 veröffentlichte Studie, die Salmeterol-Nationwide-Surveillance(SNS)-Studie, zu einem Ergebnis kam, das in die gleiche Richtung wie die SMART-Studie deutete [4]. Die SNS-Studie – ein Vergleich von Salmeterol und Salbutamol – wurde Anfang der 90er Jahre in Großbritannien mit insgesamt 25.180 Asthmapatienten durchgeführt. Die Studiendauer betrug 16 Wochen. Auch hier war die Zahl asthmabedingter Komplikationen und Todesfälle in der Salmeterol-Gruppe größer als in der Salbutamol-Vergleichs-Gruppe. In der Salmeterol-Gruppe (16.787 Patienten) wurden zwölf Todesfälle registriert, in der Salbutamol-Gruppe (8393 Patienten) zwei Todesfälle.

Klasseneffekt lang wirkender Beta-2-Sympathomimetika?

Sicherheitsbedenken gibt es auch für das lang wirksame Beta-2-Sympathomimetikum Formoterol [4]. Auswertungen mehrerer Studien erhärten den Verdacht, dass zumindest bei einer Tagesdosis von 48 Ķg Formoterol häufiger mit schweren Asthma-Exazerbationen zu rechnen ist als unter Placebo (Tab. 2).

Ein Klasseneffekt der lang wirkenden Beta-2-Sympathomimetika wird nicht mehr ausgeschlossen. Möglicherweise ist eine Desensibilisierung von Betarezeptoren für die schweren Asthma-Exazerbationen verantwortlich. Weitere Sicherheitsstudien sollen Klarheit bringen. Das arznei-telegramm weist darauf hin, dass das potenziell erhöhte Risiko für Formoterol gerade für Patienten in Deutschland relevant sei, da hier laut Fachinformation eine Tagesdosis von 48 mg bis zu maximal 72 mg zugelassen sei. In den USA sei die Tagesdosis von Formoterol auf 24 mg begrenzt.

Im Juli dieses Jahres hatte ein Expertengremium der FDA empfohlen, auch Formoterol wie bereits Salmeterol mit einem auffälligen Warnhinweis zu versehen. Am 18. November hat die FDA nun eine Sicherheitswarnung herausgegeben (FDA Alert for Healthcare Professionals), die ausdrücklich auf ein erhöhtes Risiko schwerer Asthma-Exazerbationen und asthmabedingter Todesfälle unter lang wirkenden Beta-2-Sympathomimetika allgemein hinweist. Die FDA fordert Warnhinweise in den Packungsbeilagen sowohl von Salmeterol- als auch von Formoterol-haltigen Präparaten zur Inhalation. Zudem sollen Patienten und Pflegepersonal bei jeder Verordnung eine von der FDA anerkannte Informationsbroschüre (Medication Guide) erhalten, die über die richtige Anwendung und die Risiken aufklärt. Die FDA rät, lang wirkende Beta-2-Sympathomimetika nur noch als Zusatztherapie einzusetzen und zwar dann, wenn der Patient auf andere Asthmamedikamente wie niedrig bis mittelhochdosierte inhalative Corticoide nur unzureichend anspricht.

Auch die kanadische Gesundheitsbehörde Health Canada geht von einem Gruppeneffekt aller lang wirkenden Beta-2-Sympathomimetika aus und empfiehlt Salmeterol und Formoterol nur in Kombination mit einer adäquaten Dosierung eines Corticoids. Die Deutsche Atemwegsliga hat schon immer geraten, lang wirkende Beta-Sympathomimetika bei mittelschwerem und schwerem Asthma bronchiale nur als Zusatztherapie zu inhalativen oder oralen Corticoiden einzusetzen [5].

FDA-Sicherheitswarnung Am 18. November 2005 hat die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) folgende Empfehlungen zum Gebrauch von lang wirksamen Beta-2-Sympathomimetika herausgegeben, die die Hersteller von Serevent® Diskus (Salmeterol, Pulver zur Inhalation, GlaxoSmithKline), Advair® Diskus (Fluticason und Salmeterol, Pulver zur Inhalation, GlaxoSmithKline) und Foradil® Aerolizer (Formoterol, Pulver zur Inhalation, Novartis Pharmaceuticals Corp.) in den USA an die Ärzte und Patienten weitergeben müssen.

  • Lang wirkende Beta-2-Sympathomimetika dürfen nicht als erstes Medikament zur Behandlung des Asthmas eingesetzt werden. Sie sollten nur dann dem Behandlungsplan zugefügt werden, wenn eine Asthmakontrolle mit anderen Substanzen wie mit niedrig oder mittelhoch dosierten Corticoiden nicht möglich ist. Dabei wird auf die Leitlinien des National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) und der Weltgesundheitsorganisation (WHO) verwiesen, die als ersten Schritt zur Asthmakontrolle die Inhalation von Corticoiden empfehlen und die Anwendung von lang wirkenden Beta-2-Sympathomimetika nur als eine Behandlungsoption sehen, wenn mit niedrig bis mittelhoch dosierten inhalativen Corticoiden keine befriedigende Asthmakontrolle möglich ist.
  • Lang wirkende Beta-2-Sympathomimetika oder andere Asthmamedikamente sollten nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt abgesetzt werden.
  • Lang wirkende Beta-2-Sympathomimetika sollten nicht zur Behandlung von sich verschlimmernder Atemnot eingesetzt werden.
  • Patienten sollen angewiesen werden, sofort medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, sobald sich ihre Asthmasymptome verschlechtern.
  • Hersteller lang wirkender Beta-2-Sympathomimetika zur Inhalation werden aufgefordert, die Packungsbeilagen mit Warnhinweisen zum Risiko von schweren Asthma-Exazerbationen bis hin zu Todesfällen zu versehen. Zusätzlich müssen sowohl Patienten als auch Ärzte und Pflegepersonal mit Hilfe eines Informationsblatts (Medication Guide) darauf aufmerksam gemacht werden, dass lang wirkende Beta-2-Sympathomimetika die Häufigkeit schwerer Asthmaepisoden und in deren Folge Todesfälle begünstigen können.

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