Mit Nivolumab und Pembrolizumab gegen das Melanom

Dabei zählen die Checkpoint-Inhibitoren zur sogenannten immunonkologischen Therapie (IOT), da sie nicht direkt anti-proliferativ oder toxisch auf die Krebszellen wirken, sondern vielmehr an Kontaktstellen (checkpoints) zwischen Krebszellen und Immunzellen, vor allem T-Lymphozyten, angreifen und somit eine Immunantwort gegen den Tumor induzieren oder verstärken. Somit stellen Immun-Checkpoint-Inhibitoren eine wichtige, nicht-selektive Therapieoption für Patienten mit metastasiertem Melanom dar, die unabhängig vom BRAF-Mutationsstatus der Tumorzellen verabreicht werden kann [3].

Seit 2011 wurden insgesamt vier neue Immuntherapeutika von der FDA (US Food and Drug Administration) und der EMA (European Medicines Agency) zur Behandlung des metastasierten malignen Melanoms zugelassen: der anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab (Yervoy^®), die Anti-PD1-Antikörper Nivolumab (Opdivo^®) und Pembrolizumab (Keytruda^®), sowie das onkolytische Virus Talimogene laherparepvec (TVEC, Imlygic^®). Dieser Artikel gibt eine Übersicht über die beiden Anti-PD1-Antikörper Nivolumab und Pem­brolizumab in der Behandlung des Melanoms.

Beide therapeutischen Antikörper wurden 2015 von der EMA zur Behandlung des nicht resezierbaren metastasierten Melanoms zugelassen. Dabei ist Nivolumab ein humaner monoklonaler IgG4-Antikörper, der nach Originalzulassung in einer Dosis von 3 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen intravenös verabreicht wurde, nach geänderter Zulassung von Mai 2018 jedoch in einer gewichtsunabhängigen Dosierung von 480 mg in vierwöchentlichen Intervallen appliziert wird. Unter der Originalzulassung konnten Ansprechraten von 31% sowie ein medianes Gesamtüberleben von 16,8 Monaten gezeigt werden [4]. Pembrolizumab ist ein vollständig humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der mit 2 mg/kg Körpergewicht in dreiwöchentlichen Abständen intravenös verabreicht wird. Die Ein-Jahres-Überlebensrate lag in der Phase-III-Studie Keynote-006 bei 55%; die Ansprechrate bei 36% [5]. Um das Nebenwirkungsprofil der beiden Antikörper zu verstehen, ist es wichtig, ihre exakte Wirkweise zu kennen.

Die Wirkweise

Beide Substanzen zählen zu den Inhibitoren der sogenannten Immun-Checkpoint-Molekülen, denen eine wichtige regulatorische Rolle in der Kontrolle des körpereigenen Immunsystems zukommt. Ein für die T-Zell-vermittelte Immunantwort besonders wichtiger Checkpoint ist das PD-1(Programmed cell death receptor 1)/PD-L1-­Rezeptor-Ligand-System. Der PD-1-Rezeptor wird verstärkt auf aktivierten T-Zellen exprimiert und ist so durch Bindung an seine Liganden PD-L1 und PD-L2 und eine nachfolgende Inaktivierung der T-Zellen in der Lage, eine überschießende Immunreaktion zu verhindern (siehe Grafik Wirkmechanismus). Diesen physiologischen Inaktivierungsprozess der T-Zellen können sich auch Tumorzellen als sogenannten Immun-Escape-Mechanimus zunutze machen, indem sie selbst PD-L1 exprimieren und durch Bindung an PD-1-Rezeptoren auf den T-Zellen diese inaktivieren. Dadurch entgeht die Tumorzelle einer Zerstörung durch die zytotoxische T-Zelle. Durch die Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab erfolgt eine Blockade des PD-1/PD-L1-Immun-Checkpoints; die T-Zell-Aktivität ist wiederhergestellt und die zuvor unterdrückte anti-neoplastische Immunantwort ist wieder möglich [6].

Das Nebenwirkungsprofil

Aus diesem immunstimulierenden Wirkprinzip lässt sich auch das Nebenwirkungsprofil der PD-1-Antikörper herleiten und erklären. Durch die hemmungslose Aktivierung der T-Zellen kann es zu immunvermittelten Reaktionen nicht nur am erwünschten Zielort, den Tumorzellen kommen, sondern auch in unerwünschter Weise an jedem anderen Gewebe­typ oder Organ des behandelten Patienten.

Es sollte innerhalb des Toxizitätsprofils der Anti-PD1-Immun-Checkpoint-Inhibitoren zwischen

• Infusionsreaktionen und
• immunvermittelten Nebenwirkungen (irAEs)

unterschieden werden. Dabei werden Infusionsreaktionen (Hypersensitivität, Schmerzzustände, Bronchospasmen und anaphylaktische Reaktionen) selten bei PD-1-Antikörpern beobachtet [7, 8]. Die am häufigsten auftretenden immunvermittelten Nebenwirkungen betreffen die Haut (meist Exantheme und Pruritus), den Darm (meist Colitis, seltener entzündliche Reaktion des Dünndarms), endokrine Organe (meist Thyreoiditis, seltener Hypophysitis, Pankreatitis, u. a.), die Leber (Hepatitis), sowie die Lunge (Pneumonitis) [9]. Andere immun-vermittelte Nebenwirkungen wie beispielweise Myokarditiden, Enzephalopathien oder Myelitiden sind deutlich seltener, können aber durchaus schwere oder sogar letale Verläufe zeigen [7, 10]. Theoretisch kann jedes Organ des Körpers von einer immunvermittelten Nebenwirkung betroffen sein. Außerdem zeigt sich durch den generellen Status der Immunaktivierung eine Fatiguesymptomatik bei einer Großzahl der behandelten Patienten.

Dieses typische Nebenwirkungsprofil der Anti-PD1-Checkpoint-Inhibitoren zeigte sich bereits in den zwei wesent­lichen Zulassungsstudien zur Substanz Nivolumab (CheckMate-066 und -037) [11, 12]. In der Phase-III-Studie CheckMate-066 an 418 Patienten mit fortgeschritten metastasiertem Melanom waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Fatigue (20%), Juckreiz (17%) und Übelkeit (16,5%) [11].

Die Phase-III-Studie Keynote-006 verglich Pembrolizumab mit Ipilimumab bei Melanom-Patienten, die vorab nicht mehr als eine systemische Vortherapie hatten. Es wurden insgesamt 834 Patienten eingeschlossen; die häufigsten Nebenwirkungen unter Therapie mit Pembrolizumab waren Fatigue (28%), Pruritus (20%), Diarrhoe (19%), Exantheme (16%) und endokrinologische Störungen (11%) [4, 5].

Leitfaden immunvermittelte Nebenwirkungen

Allgemein treten immunvermittelte Nebenwirkungen relativ frühzeitig innerhalb von zwei bis zwölf Wochen nach Therapiestart mit Anti-PD1-Inhibitoren auf, wobei Hautveränderungen (vor allem Exantheme und Pruritus) meist als Erstes beobachtet werden. Es gibt jedoch auch Berichte über immunvermittelte Nebenwirkungen, die erst nach einer Latenzzeit von einem Jahr Therapiepause oder länger manifest wurden [7]. Erschwerend für den behandelnden Arzt kommt hinzu, dass die ersten Anzeichen immunvermittelter Nebenwirkungen meist unspezifisch sind, und es derzeit keine spezifischen Biomarker zur prädiktiven Identifizierung von Hoch-Risiko-Patienten für derartige Nebenwirkungen gibt.

In einem Positionspapier basierend auf den klinischen Erfahrungen am Gustave Roussy Cancer Center (Paris, Frankreich) wurde bereits 2016 ein Leitfaden mit fünf Säulen zum Management immunvermittelter Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren erarbeitet:

• Vorbeugend sollte das spezifische Toxizitätsprofil des entsprechenden PD-1-Antikörpers bekannt sein.
• Der Patient sollte vor Therapieeinleitung umfassend über mögliche Risiken und Nebenwirkungen aufgeklärt werden, alle mitbehandelnden Ärzte sollten über die Durchführung der Immuntherapie informiert werden.
• Das patienteneigene Risiko für Autoimmunreaktionen sollte bekannt sein (Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte sowie in der Familie).
• Die Basis- und Begleitmedikation sowie alle relevanten Nebendiagnosen des Patienten sollten bekannt und dokumentiert sein.
• Zur Antizipation schwerer Nebenwirkungen sollte vor Therapiestart eine umfassende körperliche Untersuchung erfolgen, sowie Laborwertbestimmungen (Hämatologie, Leber- und Nierenparameter, Tumormarker, Schilddrüsenparameter) und bildgebende Verfahren (CT-Thorax, CT-Abdomen, Schädel-MRT) zur Dokumentation des Ausgangsstatus des Patienten und der Melanom-Erkrankung [13].

Im Juli 2017 hat die European Society of Medical Oncology (ESMO) ebenfalls eine Leitlinie herausgegeben, die entsprechend des jeweiligen Organsystems die immunvermittelten Nebenwirkungen beschreibt sowie Hilfestellung in Form von diagnostischen Algorithmen und einem schrittweisen Eskalationsmanagement gibt [7]. Nach dieser Leitlinie ist die frühzeitige Erkennung und die korrekte und rechtzeitige Behandlung essenziell für den Umgang mit immunvermittelten Nebenwirkungen der Checkpoint-Inhibitoren.

Im Verlauf der Anti-PD1-Therapie sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen stattfinden, mindestens vor jeder Applikation des therapeutischen Antikörpers. Hierbei sollte jedes neu aufgetretene Symptom als mögliche immunvermittelte Nebenwirkung wahrgenommen werden und Differenzialdiagnosen sowie ein Tumorprogress ausgeschlossen werden. Hierzu ist eine ausführliche Aufklärung und Unterweisung des Patienten wichtig, so dass dieser etwaige Symptome dem behandelnden Arzt möglichst frühzeitig schildert. Bezüglich immunvermittelter Darmentzündungen sollte auf neu aufgetretene Durchfälle, blutigen oder schleimigen Stuhlgang, sowie starke abdominelle Schmerzen geachtet werden. Bei Gewichtsabnahme, Übelkeit, Erbrechen, gesteigertem Durst oder Appetit, sowie einer Polyurie oder Tachykardie sollte an eine endokrinologische Störung gedacht werden. Bezüglich des Respirationstraktes sollte auf neu aufgetretene Luftnot, insbesondere beim Treppensteigen, sowie auf verstärktes Husten geachtet werden. Sollten sich Symptome wie Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Muskelschwäche oder Taubheitsgefühl einstellen, muss an neurologische Nebenwirkungen gedacht werden. Zudem sollte bei einem neu aufgetretenen hämorrhagischen Syndrom, Arthralgien, Gelenkschwellungen, Myalgien, Fieber unklarer Genese sowie bei plötzlichem Sehverlust auf einem oder beiden Augen umgehend an seltene immunvermittelte Nebenwirkungen gedacht werden [13].

Kommt es zum Auftreten immunvermittelter Nebenwirkungen sollte in Abhängigkeit vom Schweregrad eine systemische Corticosteroid-Therapie erfolgen. Bevorzugt und vor allem bei selteneren Nebenwirkungen sollte zusätzlich zum primären Behandler ein organspezifischer Fachspezialist in die Behandlung eingebunden werden. Gewebebiopsien aus den betroffenen Organen sind wünschenswert und oftmals hilfreich zur Bestätigung der klinischen Diagnose, werden aber nicht standardmäßig durchgeführt. Je nach Schweregrad und Verlauf der immunvermittelten Nebenwirkung kann eine Therapiepause oder sogar ein Therapieabbruch notwendig sein. Während der Behandlung und auch nach dem Abklingen der immunvermittelten Nebenwirkungen sollte der Patient regelmäßig monitoriert werden, da es zu Rezidiven kommen kann [13].

Teilweise beträchtlicher Zusatznutzen

Die Therapie des fortgeschrittenen malignen Melanoms mit Nivolumab erzeugt pro Patient Jahrestherapiekosten von ca. 106.465 Euro, bezogen auf die bisherige Gabe mit 3 mg/kg Körpergewicht alle 14 Tage. Im Vergleich dazu liegen die Jahrestherapiekosten mit Pembrolizumab bei 144.056 Euro pro Patient. Bezüglich der Erstattungssituation von Nivolumab und Pembrolizumab ist in Deutschland eine Behandlung im Rahmen der Zulassungsindikation, das heißt dem inoperabel metastasierten Melanom, als unproblematisch anzusehen. Dies wird auch durch die mittlerweile unbefristeten G-BA-Beschlüsse gestützt [14, 15, 16]. Als Entscheidungsgremium erstellt der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) Richtlinien, die die ausreichende, zweckmäßige und wirtschaftliche Versorgung von Patienten mit Arzneimitteln sicherstellen soll, und legt fest, welche Leistungen der medizinischen Versorgung von der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) im Einzelnen übernommen werden sollen. Im aktuellen Beschluss bezüglich der Monotherapie mit Nivolumab beim fortgeschrittenen metastasierten Melanom, der am 7. Januar 2016 bzw. 15. Dezember 2016 mittlerweile unbefristet in Kraft getreten ist, liegt bei nicht-vorbehandelten Patienten mit einem BRAF-V600-mutierten Tumor kein Zusatznutzen von Nivolumab bezogen auf die Vergleichstherapie mit Vemurafenib vor. Ebenso nicht bei vorbehandelten Patienten bezüglich einer patientenindividuellen Therapie nach Maßgabe des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung des Zulassungsstatus und der jeweiligen Vortherapie. Diesbezüglich lagen zum Zeitpunkt der Beschlussfassung keine Daten vor, die eine Bewertung des Zusatznutzens ermöglichten [14]. Bei nicht vorbehandelten Patienten ohne BRAF V600 Mutation ließ sich jedoch bezüglich der Vergleichstherapie mit Dacarbazin oder Ipilimumab ein beträchtlicher Zusatznutzen feststellen. Hier bezieht sich das G-BA-Urteil auf die Ergebnisse der CA209-066-Studie (Nivolumab vs. Dacarbazin) [11, 14].

Im Dezember 2017 wurde die bisherige Zulassung für Nivolumab durch die FDA erweitert, insbesondere bezüglich der Indikation zur adjuvanten Therapie von Patienten mit malignem Melanom und Lymphknotenbefall oder Fernmetastasen, die sich einer vollständigen Tumorresektion unterzogen haben [17]. Die Zulassungserweiterung durch die EMA wird für Mitte/Ende 2018, spätestens Anfang 2019, erwartet. Zudem prüfen derzeit die Keynote-054-Studie die Therapie mit Pembrolizumab versus Placebo im adjuvanten Setting, sowie die SWOG 1404-Studie die Anwendung von Pembrolizumab vs. Hochdosis-Interferon ebenfalls im adjuvanten Setting [18]; erste Analysen zeigten auch für diese Substanz einen positiven Effekt in der adjuvanten Situation. Daher wird es voraussichtlich auch hier zu einer baldigen Zulassung für die adjuvante Situation kommen. Es ist zu erwarten, dass sich in den nächsten Jahren die adjuvanten und neo-adjuvanten Therapieoptionen des malignen Melanoms deutlich weiterentwickeln werden. Daten aus entsprechenden klinischen Studien werden mit Spannung erwartet. |

Literatur

[1] Sacchetto L, Zanetti R, Comber H, Bouchardy C, Brewster D et al. Trends in incidence of thick, thin and in situ melanoma in Europe, European Journal of Cancer 2018;92:108-118, https://doi.org/10.1016/j.ejca.2017.12.024

[2] Ugurel S, Röhmel J, Ascierto PA, Flaherty KT, Grob JJ, Hauschild A et al. Survival of patients with advanced metastatic melanoma: the impact of novel therapies–update 2017, European Journal of Cancer 2017;83:247-257, https://doi.org/10.1016/j.ejca.2017.06.028

[3] Ascierto PA, McArthur GA. Checkpoint inhibitors in melanoma and early phase development in solid tumors: what’s the future? Journal of Translational Medicine 2017;15:173, http://doi.org/10.1186/s12967-017-1278-5

[4] Franklin C, Livingstone E, Roesch A, Schilling B, Schadendorf D. Immunotherapy in melanoma: Recent advances and future directions, European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2017;43(3):604-611, https://doi.org/10.1016/j.ejso.2016.07.145

[5] Schachter J, Ribas A, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (Keynite-006). Lancet 2017;390(10105):1853-1862, 10.1016/S0140-6736(17)31601-X

[6] Ribas A. Tumor Immunotherapy directed at PD-1. N Engl J Med 2012;366(26):2517-2519, doi: 10.1056/NEJMe1205943. Epub 2. Juni 2012

[7] Haanen J et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl4):iv119–iv42

[8] Waterhouse D, Horn L, Reynolds C et al. Cancer Chemother Pharmacol 2018;81:679, https://doi.org/10.1007/s00280-018-3527-6

[9] Weber JS, Postow M, Lao CD, Schadendorf D. Management of Adverse Events Following Treatment With Anti-Programmed Death-1 Agents. The Oncologist 2016;21(10):1230-1240, doi:10.1634/theoncologist.2016-0055


[10] Johnson DB et al. Fulminant Myocarditis with Combination Immune Checkpoint Blo- ckade. N Engl J Med 2016; 375(18):1749-1755

[11] Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C, Maio M, Mortier L et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015;372(4):320-330

[12] Weber JS, D‘Angelo SP, Minor D, Hodi FS, Gutzmer R, Neyns B et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncology 2015;16(4):375-384

[13] Champiat S et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann Oncol 2016;27(4):559-574

[14] Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Nivolumab. Bundesanzeiger AT 04.02.2016 B5 / BAnz AT 11.01.2017 B3, www.g-ba.de/downloads/91-1385-179/2016-12-15_Geltende-Fassung_Nivolumab_D-176.pdf, Abruf am 10. Juni 2018

[15] Daten aus der Dossierbewertung des IQWiG (A15-27), www.iqwig.de/de/projekte-ergebnisse/projekte/arzneimittelbewertung/a15-27-nivolumab-nutzenbewertung-gemaess-35a-sgb-v-dossierbewertung.6891.html, Abruf 10. Juni 2018

[16] Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Pembrolizumab. Bundesanzeiger AT 11.03.2016 B3, www.g-ba.de/downloads/91-1385-184/2016-02-04_Geltende-Fassung_Pembrolizumab_D-186.pdf, Abruf am 10.Juni 2018

[17] Opdivo® - FDA Zulassung: www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125554s055lbl.pdf, Abruf 10. Juni 2018

[18] Ascierto PA, Palmieri G, Gogas H. What is changing in the adjuvant treatment of melanoma? Oncotarget 2017;8(67):110735-110736, doi:10.18632/oncotarget.22988