Gastroösophageale Refluxkrankheit

1. Kapitel

Mit der Einführung des Medikationsmanagements als pharmazeutische Dienstleistung ergeben sich neue Anforderungen an die Aus-, Fort- und Weiterbildung. Wurde bislang die Pharmakologie als das Fach betrachtet, welches dem Pharmazeuten die Kenntnisse zur Anwendung des Medikamentes am Patienten vermitteln sollte, so ist es jetzt zusätzlich die Klinische Pharmazie und hier im Besonderen die Pharmakotherapie. Mit unserer neuen Serie „Pharmakotherapie – Grundlagen für das Medikationsmanagement“ möchten wir Ihnen dieses Thema näherbringen.

Volkskrankheit Reflux

An der Refluxkrankheit leiden etwa 10 bis 20 Prozent der Bevölkerung der westlichen Industriestaaten [1]. Die Erkrankung wird nicht nur häufiger diagnostiziert, da die betroffenen Patienten öfter den Arzt aufsuchen, sondern es scheint, dass die Inzidenz ebenfalls ansteigt. Parallel zur Progression der GERD wird auch das Adenokarzinom des distalen Ösophagus, eine mögliche, wenn auch seltene Folgekrankheit (0,12%), zunehmend beobachtet [2]. Ursächlich hierfür ist die Ausbildung eines Barrett-Ösophagus (BÖ), den circa 5 bis 15 Prozent der Patienten mit GERD-Symptomen aufweisen [3]. Insbesondere Männer sind von dieser Komplikation betroffen, wobei das Geschlechtsverhältnis für die Refluxkrankheit insgesamt gesehen ausgeglichen ist.

Die Erkrankung verursacht erhebliche Kosten im Gesundheitswesen. Von Bedeutung sind hier nicht nur die finanziellen Aufwendungen für ärztliche Leistungen und Medikamente, sondern auch indirekte Kosten durch Arbeitsunfähigkeit und gelegentliche Berentung.

Multifaktorielle Pathogenese

Der Reflux von Magensäure in den Ösophagus kann durch viele Einflüsse begünstigt werden. Zu den wichtigsten pathogenetischen Faktoren zählen ein unzureichender Verschluss des Übergangs zwischen Magen und Speiseröhre sowie gestörte Abwehrmechanismen der Ösophagusschleimhaut.

Eine insuffiziente „Refluxbarriere“ kann zum Beispiel durch einen Zwerchfellbruch oder niedrigen Tonus des Ösophagussphinkters (UÖS, spiralig angeordnete Muskelzüge um das untere Ende des Ösophagus, engl. lower esophageal sphincter, LES) bedingt sein. Ursächlich für einen erniedrigten Sphinktertonus können unter anderem Arzneimittel sein. Auch eine erhöhte Frequenz von temporären Sphinkteröffnungen (außerhalb des Schluckaktes) sowie das Tragen von beengenden Hosen, Husten oder Vornüberbeugen begünstigen den Rückfluss von Mageninhalt in die Speiseröhre. Entscheidend ist jedoch nicht nur der Reflux, sondern auch die unvollständige oder verzögerte Entleerung der Speiseröhre, die durch eine eingeschränkte ösophageale Peristaltik oder nächtliche Abnahme der Schluckakt-Frequenz hervorgerufen werden kann.

Tritt Sodbrennen nur sporadisch auf, zum Beispiel nach einer späten, ausgiebigen Mahlzeit, sind in der Regel keine gesundheitlichen Konsequenzen zu erwarten. Ein gesteigerter bzw. pathologischer gastroösophagealer Reflux birgt hingegen das Risiko für organische Komplikationen und/oder eine signifikante Beeinträchtigung der Lebensqualität.

Der Grad der Schleimhautschädigung ist zudem abhängig von Volumen, Zusammensetzung und pH-Wert des Refluates. Sind defensive Mechanismen der Mukosa, wie z.B. die Schleimbildung mit neutralisierendem Bicarbonat, die Prostaglandinsynthese oder die Mukosadurchblutung gestört, kann es zu einer Zellzerstörung und einem Schleimhautschaden in der Speiseröhre kommen.

Risikofaktoren

Diätetische Faktoren sowie Lebensgewohnheiten (Tab. 1) können eine GERD auslösen oder verstärken, sind jedoch in pathogenetischer Hinsicht von geringer Bedeutung, da die Datenlage hierfür unzureichend ist. Gleiches gilt für entsprechende therapeutische Maßnahmen, wie den Verzicht auf bestimmte Speisen. Auch Arzneimittel, die den Sphinktertonus erniedrigen, die Motilität der Speiseröhre beeinflussen oder den Ösophagus reizen, sind potenzielle Risikofaktoren.

Während die in Tabelle 1 genannten Lebensmittel einen Reflux potenziell begünstigen, können eher basische bzw. neutrale sowie ungesüßte Lebensmittel (z.B. Nüsse, Milchprodukte, Kartoffeln, Vollkornbrot, Salat, Möhren und Brokkoli) eine Säure-puffernde Wirkung ausüben.

Von Sodbrennen bis Asthma

Sodbrennen, welches als brennende und schmerzhafte Empfindung hinter dem Brustbein beschrieben wird, zählt zu den typischen Symptomen der GERD. Weiterhin ist die Erkrankung durch folgende Symptome gekennzeichnet:

• typische Symptome: Sodbrennen, saures und nicht saures Aufstoßen (Regurgitation), Hypersalivation;
• atypische Symptome: Dyspepsie, Übelkeit, Blähungen, Erbrechen, Oberbauchschmerzen etc.;
• extraösophageale Symptome: Husten, Heiserkeit, Halsschmerzen, nichtkardialer Thoraxschmerz etc.;
• Alarmsymptome: Blutungen, Dysphagie, Erbrechen, Gewichtsverlust etc.

Alarmsymptome können auf Komplikationen der GERD, Malignität oder alternative Diagnosen hindeuten und bedürfen einer sofortigen diagnostischen Abklärung.

Gemäß internationalem Konsens [4, 5] wird die Refluxkrankheit wie folgt definiert: Eine gastroösophageale Refluxkrankheit liegt vor, wenn ein Risiko für organische Komplikationen durch einen gesteigerten gastroösophagealen Reflux und/oder eine signifikante Störung des gesundheitsbezogenen Wohlbefindens (Lebensqualität) infolge der Refluxbeschwerden besteht [6].

Die häufigste Manifestationsform der GERD ist die nichterosive Refluxkrankheit (non-erosive reflux disease; NERD). Die NERD ist charakterisiert durch typische Refluxsymptome und eine dadurch bedingte eingeschränkte Lebensqualität. Per Definition liegt also eine Refluxerkrankung vor, obwohl keine entzündlichen Veränderungen in der ösophagealen Mukosa (negativer Endoskopiebefund) auftreten. Die Beschwerden oder die Beeinträchtigung der Lebensqualität können dennoch erheblich sein. Die erosive Refluxkrankheit (erosive reflux disease; ERD) ist zusätzlich durch den Nachweis von Epitheldefekten wie Erosionen oder Ulzerationen gekennzeichnet. Zu möglichen Komplikationen der GERD zählen die Refluxösophagitis, Ulzerationen, Blutungen, Strikturen, der Barrett-Ösophagus und das Adenokarzinom. In Anpassung an die dauerhafte Säureexposition kann es im distalen Abschnitt der Speiseröhre zu einer Zellumwandlung der Schleimhaut kommen, wobei das heimische Plattenepithel durch metaplastisches Zylinderepithel (Barrett-Ösophagus) ersetzt wird. Die Barrett-Mukosa ist eine Präkanzerose und birgt, wie bereits erwähnt, das Risiko für die Entstehung eines Barrett-Adenokarzinoms.

Darüber hinaus hat sich das Spektrum der Refluxkrankheit in den letzten Jahren erweitert, zum Beispiel durch Symptome des Respirationstraktes (sog. extraösophageale Manifestationen). Neben dem Ösophagus können auch die Mundhöhle oder die Lunge dem Reflux von Mageninhalt ausgesetzt sein. Zu den extraösophagealen Komplikationen zählen zum Beispiel Asthma, Aspirationspneumonie und Laryngitis (Tab. 2).

Das A und O: eine sorgfältige Anamnese

Zur Diagnostik der GERD werden unterschiedliche Verfahren eingesetzt. Dominiert Sodbrennen das Beschwerdebild, liegt zu über 75 Prozent eine Refluxerkrankung vor. Die Diagnose kann bei typischer Symptomatik meist durch eine sorgfältige Anamnese erfolgen.

Eine Refluxkrankheit wird als wahrscheinlich angesehen, wenn Refluxsymptome mindestens einmal pro Woche [7] (mäßig bis starke Symptome) bis zweimal pro Woche [4] (leichte Symptome) auftreten und mit einer Beeinträchtigung der Lebensqualität einhergehen.

Schwierig erscheint diese Art der Diagnostik bei atypischen bzw. extraösophagealen Symptomen. Hier kann eine erfolgreiche „Probetherapie“ mit Protonenpumpeninhibitoren in der zwei- bis dreifachen Standarddosis gegebenenfalls die Ursächlichkeit für den Reflux klären. Bei einer Besserung der Symptomatik wird nämlich der kausale Zusammenhang zum Reflux angenommen (Diagnose durch den Therapieerfolg). Respiratorische und kardiale Erkrankungen, die eine ähnliche Symptomatik aufweisen, müssen allerdings vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden. Hinsichtlich des Stellenwertes bzw. der Indikation zur Endoskopie unterscheiden sich die entsprechenden Leitlinien (s. Leitlinien). Eine Endoskopie kann die Anamnese-gestützte Diagnose untermauern und dient dazu, den entsprechenden Schweregrad der GERD festzulegen oder Komplikationen (z.B. Barrett-Ösophagus) früh zu erkennen [6]. Viele Patienten mit typischer Symptomatik weisen jedoch keine Erosionen auf, was die Endoskopie als diagnostisches Verfahren limitiert. Zur Feststellung des Barrett-Ösophagus ist zusätzlich eine Biopsie erforderlich. Zu den weiteren, allerdings nicht primären, diagnostischen Verfahren zählen die 24-Stunden-pH-Metrie, welche die Säurebelastung des unteren Abschnittes der Speiseröhre quantifiziert sowie die Ösophagusmanometrie, welche die Inkompetenz des unteren Ösophagus-sphinkters und Motilitätsstörungen des tubulären Ösophagus erfasst.

Der Schweregrad der GERD wird mittels drei gebräuchlicher Klassifikationen (Savary-Miller, Los Angeles (LA) und MUSE) definiert. Die LA-Klassifikation (Tab. 3) basiert auf dem Maß der Mukosaschädigung. Sie wird häufig eingesetzt, da sie den Vorteil der nur geringen Variabilität in der Beurteilung durch verschiedene Untersucher bietet.

2. Kapitel

Therapie

Verzicht auf Genussmittel?

Das Meiden säurehaltiger Lebensmittel und refluxfördernder Speisen sowie refluxpräventive Verhaltensweisen werden als potenziell wirksam diskutiert. Die aktuelle Studienlage hinsichtlich diätetischer Empfehlungen, wie der Verzicht auf fettreiche Mahlzeiten, Schokolade, Tabak und Alkohol, ist allerdings unzureichend. Einzig die Gewichtsreduktion bei Übergewicht, eine Erhöhung des Kopfendes des Bettes sowie das Vermeiden einer Mahlzeit zwei bis drei Stunden vor dem Zubettgehen werden gemäß verschiedener Leitlinien als sinnvolle Maßnahme erachtet [6, 9].

Es kann aus ärztlicher Sicht dennoch von Nutzen sein, gewisse Lebensstilinterventionen zu initiieren. Die Mehrzahl der Patienten sucht den Arzt allerdings erst auf, wenn sich diese allgemeinen Maßnahmen oder eine Selbstmedikation als nicht oder begrenzt wirksam erwiesen haben.

Selbstmedikation oder Arztbesuch?

Im Rahmen der medikamentösen Therapie müssen die GERD als manifeste Erkrankung und sporadisches Sodbrennen getrennt voneinander betrachtet werden. Dem Apotheker wird in der Beratung eine wichtige Funktion bei der Abgrenzung zwischen Selbstmedikation und der Notwendigkeit eines Arztbesuches zugewiesen (s. Tipps für die Apotheke am Ende des Beitrags). Antazida sowie gegebenenfalls auch die H₂-Rezeptorantagonisten Ranitidin und Famotidin und die Protonenpumpeninhibitoren Omeprazol, Pantoprazol und seit 1. August auch Esomeprazol werden bei gelegentlichem Sodbrennen in der Selbstmedikation für maximal zwei Wochen (Omeprazol, Esomeprazol) bzw. vier Wochen (Pantoprazol) eingesetzt. Mehrmals tägliche oder häufige Einnahmen von Antazida deuten allerdings auf das Vorliegen einer GERD hin und sollten ärztlich abgeklärt werden. Das Fehlen von Alarmsymptomen sowie der Ausschluss einer Nieren- und Leberinsuffizienz sind Voraussetzung für die Selbstmedikation. Die medikamentöse Säuresuppression mit Protonenpumpeninhibitoren ist hingegen das primäre Therapieprinzip in der Behandlung der GERD, da diese die effektivste Säurehemmung aufweisen.

Leitlinien

Die Leitlinie „Gastroösophageale Refluxkrankheit“ der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) fasst die nationalen evidenzbasierten Therapieprinzipien zusammen [6]. In der amerikanischen Literatur finden sich Empfehlungen des American College of Gastroenterology (ACG) [9] und der American Gastroenterological Association (AGA) [10]. Grundsätzliche Therapieentscheidungen sind weitgehend kongruent, so zum Beispiel der bevorzugte Einsatz von Protonenpumpeninhibitoren, das therapeutische Vorgehen gemäß der sogenannten „Step-down-Strategie“, wie auch die zurückhaltende Empfehlung von Lebensstiländerungen bzw. Allgemeinmaßnahmen.

Eine einheitliche Vorgehensweise bzw. eindeutige Zusammenfassung lässt sich jedoch nicht für jeden diagnostischen oder therapeutischen Bereich ableiten. Exemplarisch sei an dieser Stelle die Indikation zur Endoskopie genannt. Die DGVS empfiehlt auch bei eindeutiger symptomatischer bzw. Anamnese-gestützter Diagnose eine frühe Endoskopie (Indexendoskopie). Diese soll dazu dienen, die primäre Diagnose zu untermauern, den entsprechenden Schweregrad der GERD festzulegen oder Komplikationen (z.B. Barrett-Ösophagus) früh zu erkennen. Gemäß dem ACG wird eine Endoskopie nur bei Vorliegen von Alarmsymptomen, bei Nichtansprechen auf eine Probetherapie mit Protonenpumpeninhibitoren sowie gegebenenfalls bei Patienten mit einem hohen Risiko für Komplikationen bzw. den Barrettösophagus veranlasst. Auch in Bezug auf die Behandlung der GERD bestehen teils unterschiedliche Empfehlungen. Prokinetika (z.B. Metoclopramid) können laut ACG bei therapierefraktären Patienten (Non-Respondern) zum Einsatz kommen, während die DGVS und AGA Prokinetika aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht empfehlen.

Der von einem internationalen Expertengremium erstellte Therapiealgorithmus (Abb. 1) zeigt einige bewährte Behandlungsstrategien [11].

Pharmakotherapeutische Therapieprinzipien

Sowohl bei der NERD als auch der ERD ist die Beschwerdefreiheit und somit die Verbesserung der Lebensqualität das primäre Therapieziel. Zudem ist bei der ERD die Abheilung von Schleimhautläsionen und Vermeidung von Komplikationen von essenzieller Bedeutung. Die Therapie sollte sich immer an den individuellen Symptomen des Patienten orientieren.

Es besteht eine Hierarchie der Effektivität in Bezug auf die therapeutischen Maßnahmen, in welcher Protonenpumpeninhibitoren als First-line-Therapie eingestuft werden. Im Rahmen der Protonenpumpeninhibitoren-Therapie kommt ein Stufenschema nach dem sogenannten „Step-down-Prinzip“ zur Anwendung. Die Protonenpumpeninhibitoren werden zunächst in der Standarddosis bzw. der zu erwartenden optimalen Dosis eingesetzt, die bei Ansprechen nachfolgend auf die niedrigste effektive Dosis reduziert wird. Hiermit werden im Gegensatz zur „Step-up-Therapie“ (primär Antazida, H₂-Rezeptorantagonisten) eine schnellere Beschwerdefreiheit und Abheilung der Läsionen, eine verkürzte Therapiedauer sowie eine erhöhte Patientenzufriedenheit und Wirtschaftlichkeit erreicht [12, 13, 14]. Bei Nicht-Ansprechen ist eine Steigerung der Dosis auf die zwei- bis dreifache Standarddosis möglich.

Akuttherapie

Eine (endoskopisch bestätigte) ERD wird, je nach Ausgangsstadium (LA-Grad) und Beschwerdeverlauf, akut über vier bis acht Wochen [6] therapiert. Auch nicht-endoskopierte Patienten mit typischen Symptomen können empirisch mit Protonenpumpeninhibitoren behandelt werden, wobei ein gutes Ansprechen die symptombasierte Diagnose stützt. Bei NERD-Patienten reicht meist eine vierwöchige Therapie mit Protonenpumpeninhibitoren aus.

Langzeittherapie

Bei vielen Patienten, insbesondere mit höheren Schweregraden der GERD bzw. ERD, ist aufgrund des hohen Rezidivrisikos eine Dauertherapie erforderlich. Hierbei werden die Protonenpumpeninhibitoren meist in einer niedrigeren Dosis (Tab. 6) eingesetzt. Bei der NERD können Protonenpumpeninhibitoren gegebenenfalls auch als Bedarfstherapie („on-demand“) eingenommen werden. Ebenso können H₂-Rezeptorantagonisten bei NERD-Patienten zur Anwendung kommen, dann allerdings auf regelmäßiger bzw. täglicher Basis.

Verwendete Wirkstoffe

Antazida

Die DGVS empfiehlt Antazida für die mittelfristige Therapie gelegentlicher Refluxbeschwerden bei NERD. In der Behandlung der ERD sind Antazida als Monotherapie nicht ausreichend und somit ungeeignet. Konventionelle Antazida (Tab. 4) neutralisieren die Magensäure und führen zu einer raschen und starken Anhebung des pH-Wertes und somit zu einer schnellen Linderung der Beschwerden. Schichtgitter-Antazida binden zusätzlich Pepsin, Gallensäuren und Lysolecithin und besitzen mukosa- und zytoprotektive Eigenschaften. Die Substanzen haben jedoch keinen Einfluss auf die Säuresekretion. Dies führt zu einer nur kurzen neutralisierenden Wirkung und folglich einem schwachen Effekt auf den intragastralen Säuregrad, die Beschwerden und letztlich die Heilung. In der Praxis werden Antazida auch als „add-on“ empfohlen, wenn zum Beispiel im Rahmen einer Protonenpumpeninhibitoren-Therapie auch bei Höchstdosierung keine ausreichende Symptomlinderung erzielt wird. Die additive Gabe eines Antazidums kann auch erforderlich sein, wenn die Protonenpumpeninhibitoren-Einnahme zu spät erfolgt oder vergessen wird.

Die Einnahme der häufig als harmlos erachteten Antazida ist besonders bei hohen Dosen, einer langen Einnahme und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen mit Nebenwirkungen verbunden. Hierzu zählen unter anderem Alkalose, Hypermagnesiämie, Hypercalcämie und Hypophosphatämie mit Osteomalazie in der Folge. Hohe Aluminiumwerte im Blut können mit einer Aluminiumeinlagerung in das Nerven- und Knochengewebe einhergehen, wobei die Resorption aus Aluminium-haltigen Antazida eher gering erscheint. Bei gleichzeitiger Einnahme mit anderen Arzneimitteln muss eine mögliche Resorptionsbeeinträchtigung beachtet werden. Zum einen kann die Anhebung des pH-Wertes die Aufnahme von Wirkstoffen mit pH-Wert-abhängiger Absorption (z.B. bestimmte Azol-Antimykotika und HIV-Proteaseinhibitoren) beeinflussen, zum anderen kommt eine Resorptionsbeeinträchtigung durch die Bildung nichtresorbierbarer Verbindungen (z.B. mit Tetracyclinen, Chinolonen und Digoxin) zustande.

H₂-Rezeptorantagonisten

Patienten mit leichteren Formen der GERD können auch mit einer weniger starken Säurehemmung durch H₂-Rezeptorantagonisten die gewünschte Symptomkontrolle erzielen. Laut den Empfehlungen der DGVS sowie des ACG können H₂-Blocker in der Langzeittherapie der NERD eingesetzt werden, wenn ein Patient hierauf gleichermaßen gut wie auf Protonenpumpeninhibitoren anspricht. Die zusätzliche abendliche Gabe eines hoch dosierten H₂-Rezeptorantagonisten kann bei Patienten zur Anwendung kommen, die trotz Protonenpumpeninhibitoren-Therapie unter nächtlichem Sodbrennen leiden [15]. Die basale nächtliche Säuresekretion ist nämlich deutlich stärker (ca. 90%) von der Hemmung durch H₂-Blocker betroffen als die mahlzeiteninduzierte HCl-Sekretion. In Deutschland sind derzeit drei H₂-Rezeptorantagonisten zugelassen: Ranitidin, Famotidin und Cimetidin (Tab. 5). Im Vergleich zu Antazida tritt die Wirkung später (innerhalb einer Stunde) ein, hält dafür aber länger an (bis zu zehn bis zwölf Stunden). H₂-Rezeptorantagonisten werden folglich zweimal täglich dosiert. Für Ranitidin liegen allerdings Studien vor, die eine tägliche Einmalgabe (300 mg) zur Nacht als gleichwertig zu einer Behandlung mit 150 mg zwei Mal täglich erachten [16].

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen zentralnervöse Beschwerden (z.B. Kopfschmerzen, Schwindelgefühl und Müdigkeit) sowie gastrointestinale Funktionsstörungen (z.B. Durchfall und Obstipation). Antiandrogene Wirkungen, wie eine Gynäkomastie, kommen bei Cimetidin relativ häufig vor, bei Ranitidin deutlich seltener.

Cimetidin und in geringerem Maße auch Ranitidin, nicht jedoch Famotidin können aufgrund der Bindung an verschiedene CYP-Enzyme den Metabolismus anderer Arzneimittel, die ebenfalls über diese Enzyme metabolisiert werden, beeinflussen. Cimetidin wird daher kaum noch eingesetzt. Weiterhin sind Wechselwirkungen mit P-Glykoprotein-Inhibitoren oder –Induktoren und die verminderte Resorption der H₂-Blocker bei gleichzeitiger Gabe von Antazida zu beachten.

Protonenpumpeninhibitoren

In Deutschland sind derzeit fünf Protonenpumpeninhibitoren zugelassen: Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol und Rabeprazol (Tab. 6).

Protonenpumpeninhibitoren sind Mittel der Wahl, sowohl für die Therapie der ERD als auch der NERD. Bei der Behandlung der ERD z.B. führen sie im Vergleich zu H₂-Rezeptorantagonisten zu höheren Heilungsraten, einer schnelleren Heilung und verminderten Rezidivraten sowie einer schnelleren und vollständigeren Linderung von Sodbrennen [17, 18, 19].

Protonenpumpenhemmer unterdrücken durch die irreversible Hemmung der H⁺/K⁺-ATPase (Protonenpumpe) in den Belegzellen des Magens sowohl die basale als auch die mahlzeiteninduzierte Produktion von Magensäure. Diese irreversible Hemmung führt dazu, dass die Wirkdauer der Protonenpumpenhemmer wesentlich länger als ihre Halbwertszeit ist und eine Säureproduktion erst nach der Neusynthese des Enzyms wieder möglich ist. Alle Arzneistoffe dieser Wirkstoffklasse sind Prodrugs, die am Wirkort mittels Protonierung in die Wirkform umgewandelt werden. Um eine vorherige Protonierung und somit Zerstörung des Arzneistoffes im Magen zu verhindern, sind magensaftresistente Formulierungen erforderlich.

Analog zu den H₂-Rezeptorantagonisten werden gastrointestinale Beschwerden und zentralnervöse Störungen als häufigste Nebenwirkungen aufgeführt. Im Rahmen einer Langzeittherapie kann es, insbesondere in hoher Dosierung und bei älteren Patienten, zu Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen sowie Vitamin- und Mineralstoffmangel kommen. Der Verdacht, dass Protonenpumpenhemmer zu Osteoporose führen können, scheint inzwischen entkräftet zu sein, wie eine diesbezügliche Betrachtung der Women‘s Health Initiative nahelegt [20]. Die Hypomagnesiämie und Neigung zu Wadenkrämpfen zählen ebenso zu den häufigen Nebenwirkungen. Auch das Risiko für bakterielle gastrointestinale Infektionen und ambulant erworbene Pneumonien steigt, da der Magen aufgrund der verminderten Säurebildung keine ausreichende Barriere mehr darstellt.

Protonenpumpeninhibitoren weisen aufgrund ihres Metabolismus über die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP2C19, CYP3A4, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6), im Speziellen über CYP2C19 und CYP3A4 (CYP2C19 > CYP3A4) ein ausgeprägtes Interaktionspotenzial auf. Die einzelnen Protonenpumpeninhibitoren unterscheiden sich hierbei jedoch hinsichtlich des Ausmaßes der Metabolisierung über die verschiedenen Cytochrome und folglich auch in ihren Wechselwirkungen. Bekanntestes Beispiel ist wohl die Interaktion mit Clopidogrel. Die gleichzeitige Einnahme mit Omeprazol und Esomeprazol kann zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und einer verminderten Thrombozytenaggregationshemmung führen. Auch wenn die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und Food and Drug Administration (FDA) von der gleichzeitigen Einnahme abraten, ist die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ungewiss und bleibt weiterhin Gegenstand klinischer Studien. Pantoprazol wird aufgrund der zusätzlichen Konjugation durch eine Sulfotransferase hingegen ein geringeres Interaktionspotenzial zugewiesen, eine Ansicht, die jedoch von einigen Studien angezweifelt wird [21].

Zur Effektivität der Protonenpumpeninhibitoren wurden zahlreiche Vergleichsstudien durchgeführt. Für Esomeprazol konnte ein Vorteil in Bezug auf Heilungsraten gezeigt werden, der jedoch mit einer im Vergleich zu den anderen Protonenpumpeninhibitoren höheren Dosierung begründet wird. Im Hinblick auf die intragastrale Säurehemmung ist bei vergleichbarer Dosierung für Esomeprazol keine Überlegenheit gegenüber Omeprazol zu verzeichnen. In der deutschen Leitlinie wird kein Protonenpumpeninhibitor präferiert empfohlen. Die Leitlinie des ACG gibt an, dass zwischen den Protonenpumpeninhibitoren keine wesentlichen Effektivitätsunterschiede hinsichtlich der Symptomkontrolle bestehen.

Ob das Risiko der Ausbildung eines Barrett-Ösophagus durch eine Dauertherapie mit einem Protonenpumpeninhibitor verhindert werden kann, lässt sich aufgrund der inkonsistenten Studienlage nicht abschließend beurteilen. Eine neue prospektive Studie unterstützt jedoch die Annahme dass Protonenpumpeninhibitoren hier, anders als H₂-Blocker, effektiv sind [22].

Nichtmedikamentöse Therapie

Die Antirefluxoperation stellt in der Langzeittherapie eine alternative Behandlungsoption für sorgfältig ausgewählte Patienten mit gesicherter GERD-Diagnose dar. Auch minimalinvasive, endoskopische Verfahren stehen zur Verfügung. Diese werden jedoch laut DGVS außerhalb kontrollierter Studien noch nicht empfohlen. Bei adipösen Patienten können die bariatrische Chirurgie und bei Patienten mit sehr großen Hiatushernien ebenfalls eine Operation in Betracht gezogen werden.

3. Kapitel

Erweiterte Medikationsanalyse und AMTS 

- Tipps zum Umsetzen auf Station und in der Offizin

Interaktionen

Die potenzielle Interaktion zwischen Antacida und anderen Arzneistoffen, wie z.B. Gyrasehemmern, Tetracyclinen, Levothyroxin und Bisphosphonaten etc. gehört zu den häufigen Interaktionsmeldungen in der Apotheke und erfordert hohen Beratungsbedarf. Eine mögliche Adsorption bzw. Komplexbildung mit polyvalenten Kationen ist durch eine zeitliche Trennung der Einnahme zu verhindern.

Gyrasehemmer. Das Ausmaß der Komplexbildung bei den einzelnen Gyrasehemmern ist unterschiedlich. Dennoch sollte bei der Einnahme von polyvalenten Kationen (Calcium-, Magnesium- und Aluminium-haltige Antacida) zur Sicherheit ein Abstand von mindestens zwei Stunden vor bzw. vier Stunden nach der Chinolon-Einnahme eingehalten werden. Eine Reduzierung der Serumkonzentration und somit verminderte Wirksamkeit der Antibiotika ist möglich. H₂-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpeninhibitoren beeinträchtigen die Resorption der Gyrasehemmer (Ausnahme Enoxacin) allerdings nicht.

Levothyroxin. Auch bei Levothyroxin führt die gleichzeitige Einnahme von Eisen-, Calcium- und Aluminium-Ionen zu einer verminderten Bioverfügbarkeit. Aufgrund der unterschiedlichen Anwendungshinweise (L-Thyroxin nüchtern, Antacida nach dem Essen) ist nicht zu erwarten, dass beide Arzneimittel zur gleichen Zeit eingenommen werden.

Bisphosphonate. Die Interaktion zwischen Antacida und Bisphosphonaten ist klinisch relevant, da die absolute Bioverfügbarkeit der Bisphosphonate bereits sehr niedrig ist. Die Angaben zu zeitlichen Abständen variieren in den Fachinformationen der einzelnen Wirkstoffe von 30 Minuten bis zu einer Stunde. Entsprechende Einnahmeempfehlungen sind zu beachten.

Laborwerte. In Studien zum Medikationsmanagement wird häufig die gleichzeitige Therapie mit Protonenpumpeninhibitoren und Diuretika verzeichnet. Aufgrund additiver Effekte bzw. einer verminderten Magnesium-Absorption kann es zu einer Hypomagnesiämie kommen. Bei Patienten, die beide Wirkstoffe über mehrere Monate kombiniert einnehmen, sollen die Magnesium-Konzentrationen im Plasma überwacht werden. Eine besonders sorgfältige Überwachung ist bei Patienten erforderlich, die zudem Herzglykoside erhalten.

Dosisanpassung

Tabelle 7 bietet eine Hilfestellung zur individuellen Dosierung der oben beschriebenen Arzneistoffe bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sowie bei älteren Patienten. Durch eine Dosisanpassung kann eine Akkumulation und damit das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen und unnötige Kosten reduziert werden.

Vorgehen bei Non-Respondern

Patienten, die auf eine Standard-Protonenpumpeninhibitoren-Therapie über vier Wochen nicht oder nur unzureichend ansprechen, werden als therapierefraktär bezeichnet. Zuerst sollte bei diesen Patienten die Compliance sowie die Einnahmetechnik überprüft und gegebenenfalls optimiert werden. Nachfolgend kann eine Dosissteigerung des Protonenpumpeninhibitoren (zwei- bis dreifache Standarddosis) vorgenommen oder auf eine andere Substanz ausgewichen werden, wobei die Datenlage hierzu limitiert ist. Hinsichtlich des Einsatzes von MCP werden in den Leitlinien unterschiedliche Empfehlungen ausgesprochen (s. Leitlinien). Eine Kombinationstherapie mit anderen Antireflux-Therapeutika wird laut der DGVS nicht empfohlen, da diese keinen Vorteil gegenüber der Monotherapie mit einem Protonenpumpeninhibitor bietet. Bei weiterem Nichtansprechen ist eine ausführliche diagnostische Abklärung erforderlich.

Tipps für die Apotheke

Das pharmazeutische Personal übernimmt im Rahmen der Selbstmedikation eine wichtige Beratungs- und Kontrollfunktion. Im Patientengespräch sollte der Apotheker zunächst abklären, ob eine Selbstmedikation möglich ist, oder ob aufgrund der Schwere und Dauer der Symptome die Indikation zum Arztbesuch besteht. Im Falle der Selbstmedikation sind dann weitere Informationen zu sammeln, um das geeignete Arzneimittel auszuwählen und den Patienten zur richtigen Arzneimittelanwendung anzuleiten.

Hierzu eignen sich die typischen „W-Fragen“:

• Wer bekommt das Medikament?
• Welche Beschwerden haben Sie?
• Wie lange haben Sie die Beschwerden schon? Waren Sie bereits beim Arzt?
• Was haben Sie schon eingenommen? Welche Medikamente nehmen Sie sonst dauerhaft ein?
• Was ist noch zu berücksichtigen, z.B. eine Vorerkrankung, Schwangerschaft oder Unverträglichkeit?

Das entsprechende Vorgehen veranschaulicht Fallbeispiel 1 (siehe Kasten). 

Literatur

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