Aus der Forschung: Neue Wirkstoffe für Typ-2-Diabetiker

Bei Typ-2-Diabetes produziert der Körper zu wenig Insulin und weist zu hohe Blutzuckerwerte auf. Das Enzym Glukokinase ist bei allen Menschen ausschlaggebend für die Regulierung des Glucose-Gleichgewichts (Homöostase). Es ist im Körper für die erste Stufe der Spaltung oder Metabolisierung von Glucose verantwortlich.

Wenn keine Störung vorliegt, hilft das Enzym, den Glucosespiegel im Gleichgewicht zu halten, indem es die Freisetzung von Insulin durch die Bauchspeicheldrüse und den Abbau von Glucose in der Leber reguliert. Eine Entdeckung aus dem Jahr 1992 hatte gezeigte, dass eine kleine Untergruppe von Diabetes, bekannt als MODY2-Diabetes (maturity onset diabetes of the young, MODY), durch eine Mutation im Gen der Glukokinase verursacht wird. Diese Erkenntnis veranlasste Roche, das Enzym Glukokinase gezielt zu erforschen.

Die Möglichkeit, das Enzym Glukokinase zu aktivieren, schafft die Grundlage für die Entwicklung eines Mechanismus, der die Störung der Insulin-Freisetzung und des Leber-Glucose-Stoffwechselprozesses bei Typ-2-Diabetes kompensiert. Die Entdeckung und die präklinischen Studienergebnisse zeigen die Bedeutung von Glukokinase bei der Regulierung des Glucosespiegels und lassen vermuten, dass die pharmakologische Aktivierung von Glukokinase bei Typ-2-Diabetes zu einem signifikanten klinischen Nutzen führen könnte.

Präklinische Studien lieferten viel versprechende biologische Erkenntnisse und bewogen die Forscher, bei der Medikamentenentwicklung gezielt beim Enzym Glukokinase anzusetzen. Das Team von Roche führte ein Screening mit 120 000 Substanzen durch und stieß dabei auf eine Verbindung, die die Aktivierung von Glukokinase bewirkte. Ein weiterer Test mit dieser Substanz bestätigte, dass die Glukokinase-Aktivierung tatsächlich funktioniert und gab den Ausschlag dafür, dass weitere Generationen von derartigen Präparaten in die Entwicklung aufgenommen wurden.

Die so genannten Glukokinase-Aktivatoren (GKA) steigern bei Typ-2-Diabetes die Wirkung des wichtigen Enzyms Glukokinase, respektive aktivieren es, und bewirken so eine Senkung des Blutzuckerspiegels, wie präklinische Studien gezeigt haben. Glukokinase-Aktivatoren heben sich von anderen Medikamenten dadurch ab, dass sie die Bauchspeicheldrüse zu einer stärkeren Insulinausschüttung animieren und gleichzeitig die Leber daran hindern, zu viel Glucose zu produzieren.

Diese kombinierte Wirkung konnte in der Diabetes-Therapie bisher nur durch die Verabreichung von zwei verschiedenen Wirkstoffen erzielt werden: Sulfonylharnstoff und Metformin. Beide Wirkstoffe wurden vor mehr als 25 Jahren entdeckt und gelten bei Diabetes immer noch als Therapie der ersten Wahl. Bis zu marktreifen neuen Produkten ist es zwar noch ein weiter Weg, doch Glukokinase-Aktivatoren könnten bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes künftig eine Rolle spielen. hel