Wie Arzneistoffe die Darmflora stutzen oder pflegen

Ob innen oder außen: Alle Körperoberflächen und Schleimhäute, die direkt oder indirekt mit der Außenwelt in Kontakt stehen, sind mit Mikroorganismen besiedelt, den Mikrobiota. Oftmals findet man synonym die Bezeichnung „ Mikrobiom“, dieser Begriff beschreibt aber die Gesamtheit der Gene aller Mikroorganismen. Der Großteil der Mikrobiota sind Bakterien: Das Verhältnis zwischen menschlichen Zellen und Bakterien steht ungefähr bei 1:1 [1]. Auf 30 Billionen Körperzellen kommen laut letzter Schätzung in etwa 39 Billionen Bakterien, individuelle Schwankungen sind natürlich möglich. Daneben tummeln sich außerdem Pilze, Viren, Archeae und Protozoen. Je nach Körperregion unterscheidet sich das Spektrum der Mikroorganismen. Das größte Reservoir der Mikrobiota befindet sich im Darmtrakt und dort besonders im Dickdarm. Im wesentlichen handelt es sich um die Stämme (Phyla) Bacillota (früher Firmicutes), Bacteroidota (früher Bacteroidetes), Actinomycetota (früher Actinobacteria, Pseudomonadota (früher Proteobacteria), Fusobacteriota (früher Fusobacteria) und Verrucomicrobiota (früher Verrumicrobia) – mit zehntausenden Spezies (s. Übersicht in Tabelle 1) [2].

Organ	vorkommende Mikrobiota
Mund	Actinomycetota Bacillota Bacteroidota Fusobacteiota Pseudomonadota
Lunge	Actinomycetota Bacillota Bacteroidota Pseudomonadota
Haut	Actinomycetota Bacillota Bacteroidota Cyanobacteriota Pseudomonadota
Darm	Actinomycetota Bacillota Bacteroidota Enterobacteria Lactobacilli Streptococci
Vagina	Lactobacilli

Gelegentlich wird die Darmmikrobiota auch zu drei verschiedenen Enterotypen vereinfacht, je nach vorherrschender Bakteriengattung spricht man vom Bacterioides-dominanten Enterotyp 1, dem Prevotella-dominanten Enterotyp 2 und dem Ruminococcus-dominanten Enterotyp 3 [3]. Mittlerweile geht man statt von Typen aber von einem Kontinuum aus, das sich kurz- und langfristig ändern kann zum Beispiel durch die Einnahme von Medikamenten [4]. Grundsätzlich gilt: Je diverser die Darmmikrobiota, umso förderlicher ist das für unsere Gesundheit. Eine vielfältige Mikrobiota ist anpassungsfähiger und erfüllt ein breites Aufgabenspektrum. Medikamentöse Verschiebungen des mikrobiellen Gleichgewichts strahlen deshalb auf den gesamten Körper aus und tragen zur Wirkung und den Nebenwirkungen einer Arzneimitteltherapie bei.

Kahlschlag durch Antibiotika

Ganz akut merken Patienten das nach der Einnahme von Antibiotika. Normalerweise metabolisieren Darmbakterien schwer verdauliche Kohlenhydrate (Ballaststoffe), Gallensäuren, Aminosäuren sowie Proteine und stellen verschiedene Vitamine her (z. B. B-Vitamine und Vitamin C) [5]. Die sonst von den Bakterien fermentierten Ballaststoffe bleiben nach einer Antibiose aber unverdaut im Darm zurück – und ziehen Wasser an [6]. Gleichzeitig werden weniger Gallensäuren abgebaut, die ebenfalls sekretagog wirken [6]. Resultat ist ein Antibiotika-assoziierter Durchfall. In der Regel korrigiert sich die Störung selbst, wenn sich die Darmflora erholt. Probiotika verkürzen die Durchfälle im Schnitt um einen Tag, so die Ergebnisse einer Cochrane-Analyse [7]. Während in diesem Fall ein zu wenig an Bakterien das Problem darstellt, kann es auf der anderen Seite auch zur Überwucherung mit ungünstigen Bakterien kommen: Die natürliche Darmflora verhindert normalerweise, dass sich pathogene Keime ansiedeln können (Kolonisationsresistenz). Eine geschwächte Mikrobiota erleichtert es Schädlingen, sich im Darm auszubreiten, z. B. Chlostridioides difficile. Das grampositive Stäbchenbakterium bildet Exotoxine, die zu einer Entzündung der Darmschleimhaut (Kolitis) führen und Durchfälle auslösen [6].

Mikrobiota und Metabolismus

Die Darmmikrobiota nimmt nicht nur an der Verdauung der Nahrung teil, sie beeinflusst mit ihren Stoffwechselprodukten den gesamten menschlichen Organismus (s. Tab. 2). Jeder sollte deshalb zum Beispiel auf seine Ballaststoffzufuhr achten. Statt Ballast sind Kohlenhydrate Nahrung für unsere Darmbakterien, die sie zu den kurzkettigen Fettsäuren Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure fermentieren. Davon dient vor allem Buttersäure den Kolonzellen als Energiequelle, während Essigsäure und Propionsäure über das Blut verschiedene systemische Effekte entfalten: Sie beeinflussen Entzündungsprozesse, das Immunsystem und den Energiestoffwechsel [5]. Stoffwechselerkrankungen verändern die Darmflora und damit deren Stoffwechselaktivität: Einige Studien deuten darauf hin, dass Patienten mit Adipositas tendenziell weniger Bacteroidota und mehr Bacillota aufweisen, doch diese Befunde sind nicht einheitlich [8]. Auch Diabetiker zeigten in Studien ein verändertes Bakterienprofil [9]. Antidiabetika wirken diesen Verschiebungen entgegen. Der alpha-Glucosidaseinhibitor Acarbose (Glucobay®) wurde einst selbst aus Bakterien isoliert und verhindert den Abbau von Kohlenhydraten [10]. Was für die Bakterien ein Vorteil im Wettbewerb um Nahrung bedeutet, erhöht als Medikament zugeführt das Kohlenhydratangebot im Darm. Das kommt laut einer Cross-Over-Studie mit dem Antidiabetikum besonders Kohlenhydrat-fermentierenden Gattungen wie Prevotella, Lactobacillus und Faecalibacterium zugute [11].

Das Biguanid Metformin hingegen entfaltet seine günstigen Effekte auf den Glucosestoffwechsel gleich an mehreren Stellen im Körper – so vielleicht auch in der Darmflora. Das kohlenhydratfermentierende Bakterium Akkermansia muciniphilia scheint einigen Studie zufolge besonders von einer Therapie mit Metformin zu profitieren und steht mit einer verbesserten Glucosetoleranz im Zusammenhang [12, 13]. Ein weiterer Weg führt über den Gallensäure-Stoffwechsel der Darmbakterien: Metformin reduzierte in den Stuhlproben von Typ-2-Diabetikern das Vorkommen von Bacteroides fragilis [14]. Normalerweise spaltet das Bakterium im Darm taurin- und glycinkonjugierte Ursodesoxycholsäure-Kon­jugate. Wie sich herausstellte, wirken die unter Metformin vermehrt im Darm anzutreffenden intakten Konjugate antagonistisch auf den Gallensäurerezeptor, was mit günstigen Effekten auf den Glucosestoffwechsel verbunden ist.

Stoffwechselprodukt	Bakterien	Wirkung
Buttersäure	Clostridia	verbesserte Darmbarriere
	Faecalibacterium prausnitzii	Einfluss auf Darmmakrophagen
	Coprococcus catus	Unterdrückung von Entzündungsvorgängen im Dickdarm
	Anaerostipes hadrus	verbesserte Insulin-Sensitivität
Propionsäure	Blautia obeum	Unterdrückung von Entzündungsvorgängen im Dickdarm
	Coprococcus catus	verringerte Immunantwort
	Roseburia inulinivorans	verminderte Inflammation der Atemwege
	Prevotella copri	verbesserte Insulin-Sensitivität
Indol	Bifidobacterium longum	verbesserte Darmbarriere
	Bacteroides fragilis	Beeinflussung des menschlichen Stoffwechsels
Indol-3-aldehyd	Lactobacillus spp.	Verringerung intestinaler Entzündungsvorgänge
Indol-3-propionsäure	Clostridium sporogenes	Aufrechterhaltung der Darmschleimhaut
10-Hydroxy-cis-12-octadecansäure	Lactobacillus spp.	Aufrechterhaltung der Darmbarriere verringerte Entzündung

Agonisten am Glucagon-like-Peptide-1(GLP-1)-Rezeptor verändern ersten Erkenntnissen zufolge ebenfalls die Darmflora: Chinesische Forscher untersuchten die Darmmikrobiota von 41 neudiagnostizierten Typ-2-Diabetikern, nachdem sie eine Behandlung mit Dulaglutid (Trulicity®) begannen [15]. Nach 48 Wochen hatte sich die Mikrobiota der Patienten deutlich gewandelt: Nicht nur sank die Gesamtzahl der Mikroorganismen im Darm, ­sondern es verschoben sich auch die Gleichgewichte der Darmmikroben. Mit der Adipositas assoziierte Bacillota-Bakterien machten Platz für günstigere Bacteroides-, Lactobacillus-, Prevotella- und Bifidobacterium-Bakterien, was mit den positiv veränderten Stoffwechselparametern der Patienten korrelierte. Auch Statine könnten einer Kohortenstudie mit 888 Teilnehmern zufolge möglicherweise das Bakterienprofil günstig beeinflussen [16]. Der Bacterioides-Enterotyp 1 fördert das Entstehen einer Adipositas. Die Ergebnisse der Studie bestätigten, dass dieser Enterotyp bei adipösen Teilnehmern weiter verbreitet war als bei Normalgewichtigen (17,7% vs. 3,9%). Nahmen die adipösen Teilnehmer ein Statin ein, sank die Prävalenz dieses Enterotyps auf 5,8%.

Medikamentöse Milieuschäden

Protonenpumpeninhibitoren (PPI) sind laut Arzneiverordnungsreport 2023 mit 3,8 Mrd. Tagesdosen die am häufigsten verordneten Magen-Darm-Medikamente [17]. Einmal angesetzt, wird die Indikation selten reevaluiert, sodass viele Patienten die Mittel unnötig lang einnehmen. Auch wenn PPI eigentlich gut vertragen werden, geht die Langzeitanwendung mit gewissen Risiken einher, nicht zuletzt für die Mikrobiota. Die natürliche Säurebarriere des Magens wird durch die Hemmung der Protonenpumpen außer Kraft gesetzt [18]. Bakterien der oralen Flora vermehren sich und können in den Darm gelangen. Analysen von Stuhlproben bestätigten, dass in der Darmmikrobiota vermehrt Bakterien aus der oralen Flora (z. B. Rothia dentocariosa, Rothia mucilaginosa, Actinomyces und Micrococcaceae) anzutreffen waren, während die Diversität der eigentlichen Darmflora zurückging [19, 20]. Die eingeschränkte Schutzfunktion des Magens erhöht zusätzlich das Risiko für Infektionen, zum Beispiel mit Salmonellen oder C. difficile [18]. Im Kleinkindalter eingesetzte PPI waren in einer Kohortenstudie nicht nur mit Veränderungen der Mikrobiota verbunden, sondern auch mit einem höheren Risiko für Adipositas [21].

Laxanzien hingegen greifen akut in die Lebenswelt der Darmflora ein, vor allem macht den Bakterien die veränderte Osmolarität zu schaffen. Im Mausversuch stellte der sechstägige Konsum einer abführend wirkenden 15%igen PEG3350-Trinkwasser-Lösung die Darmmikrobiota auf den Kopf, eine Familie des aus dem Phylum der Bacteroidota, die Muribaculacea starb sogar komplett aus [22]. Auch beim Menschen verringerte der Missbrauch von Laxanzien die Diversität der Darmflora, ergab eine Studie mit 265 Teilnehmern mit Binge­Eating-Störung [23]. Opioide üben einen gegenteiligen Effekt aus, sie verlangsamen die Darmpassage und vermindern die Abgabe von Gallenflüssigkeit in den Darm. Auch darunter leidet die Diversität der Mikrobiota, wie zahlreiche Tierversuchs-Studien belegen [24]. Mehr noch, Stoffwechselprodukte der veränderten Flora sowie im Darm induzierte Entzündungsvorgänge werden mit einer über die Behandlungsdauer zunehmenden Opioid-Toleranz in Verbindung gebracht [24]. Stuhlproben von opioidabhängigen Menschen zeigten aber je nach Studie mal eine erhöhte oder verminderte Diversität der Mikrobiota [25, 26].

Bakterielles Blutungsrisiko

Gastrointestinale Blutungen sind eine gefürchtete Nebenwirkung nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAR). Der Mechanismus scheint eigentlich klar: Die sauren Wirkstoffe schädigen die durch die COX-Hemmung geschwächten Darmschleimhäute. Doch während Ratten einer schon fast 50 Jahre alten Studie zufolge auf orales Indometacin mit starken Ulcera reagierten, blieben ihre keimfreien Artgenossen von den Geschwüren verschont [27]. Vermutlich beeinflussen also weitere, mikrobielle Faktoren das Blutungsrisiko. NSAR ließen in Tierversuchen vor allem gramnegative und anaerobe Bakterien im Darm sprießen [28]. Möglicherweise schwächen deren Toxine und Stoffwechselprodukte die Darmbarriere zusätzlich [28]. Eine andere These geht auf die Stoffwechselaktivität der Bakterien ein. NSAR werden im Regelfall in der Leber glucuronidiert und damit unschädlich gemacht. Die Konjugate gelangen über den enterohepatischen Kreislauf in den Darm, wo sie durch bakterielle Glucuronidasen wieder gespalten werden und erneut die Darmschleimhaut angreifen können. Eine erhöhte Glucuronidase-Aktivität einer veränderten Darmflora könnte also zusätzlichen Schaden anrichten [28].

Depressive Mikrobiota

Wenn ein Mensch an einer Depression leidet, kann man das an der Darmmikrobiota ablesen. Zwar bleibt das Bakterienspektrum ähnlich divers, doch kommt es zu Verschiebungen zwischen den verschiedenen Populationen [29]. Patienten mit einer Major-Depression weisen zum Beispiel weniger Bakterien der Gattungen Prevotella, Ruminococcus oder Coprococcus auf als Gesunde, während hingegen mehr Shigella-, Veillonella-, Lactobacillus- oder Enterococcus-Vertreter vorkommen. Die Hinweise mehren sich, dass das kein Zufall ist. Die Darmmikrobiota scheint über die Darm-Hirn-Achse die psychische Gesundheit beeinflussen zu können, beispielsweise durch bakterielle Stoffwechselprodukte wie kurzkettige Fettsäuren oder Neurotransmitter. Änderungen in der Mikrobiota können außerdem Entzündungsvorgänge hervorrufen und die Vagusaktivität beeinflussen [30]. Von verschiedenen Antidepressiva ist bekannt, dass sie antimikrobiell wirken – und deshalb möglicherweise die Darmflora verändern [31]. Einem systematischen Review samt Metaanalyse aller Studien zu dem Thema zufolge blieben Diversitätsmarker durch eine antidepressive Therapie unberührt, doch reagierten verschiedene Taxa unterschiedlich auf die Wirkstoffe [32]. Insbesondere Bifididobakterien und Coprococcus-Vertreter proliferierten unter einer antidepressiven Therapie. Bakterien also, die wie im Fall von Coprococcus bei depressiven Patienten tendenziell fehlen und die antientzündliche kurzkettige Fettsäure produzieren – und möglicherweise ihren Teil zur antidepressiven Wirkung beitragen.

Unerwünschte Bakterien im Mund und auf der Haut

Auch äußerlich angewandte Arzneiformen können mit der Hautmikrobiota interagieren. Staphylococcus aureus zum Beispiel ist eigentlich kein typischer Hautkeim, kann aber häufig auf von Ekzemen betroffener Haut nachgewiesen werden. Ob eine Besiedlung mit dem Bakterium die Haut­läsionen fördert oder ob die Staphylokokken auf der entzündeten Haut besser gedeihen, bleibt noch Forschungsgegenstand. Dänische Wissenschaftler untersuchten die Hautmikrobiota von 31 Patienten mit Handekzem [33]. Nach einer zweiwöchigen Therapie mit topischen Glucocorticoiden erhöhte sich die Vielfalt der Hautbakterien auf den ekze­matischen Hautstellen, während S. aureus zurückgedrängt wurde. Die Mikrobiota näherte sich der von nichtbetroffenen Hautstellen an, vermutlich weil die Glucocorticoide die Barrierefunktion der Haut wiederhergestellt hatten.

Dagegen sind wir im Mund bemüht, Bakterien im Zaum zu halten: bakterielle Plaques an den Zähnen führen zu Karies oder Parodontitis. Tägliches Zähneputzen bildet den Grundstein einer guten Mundhygiene. Desinfizierende Mundspüllösungen sollten stattdessen nicht leichtfertig eingesetzt werden. Chlorhexidin zum Beispiel tötet zwar zuverlässig unerwünschte Keime, darunter leidet aber auch die Diver­sität der oralen Flora. Zweimal tägliches Spülen für eine Woche erhöhte in einer Studie mit 36 Teilnehmern das Vorkommen von Bacillota und Proteobacteria und reduzierte die Zahl an Bacteroidota-, TM7- SR1- und Fusobacteriota-Bakterien [34]. Das Milieu in der Mundhöhle war am Ende der Studie saurer und reicher an Laktat und Glucose. Erwähnung finden in der Studie aber auch die Nitrit-Spiegel im Blut und Speichel. Nitrite werden von oralen Bakterien, insbesondere Veillonella und Actinomyces aus Nitraten aus der Nahrung oder endogenen Nitratquellen synthetisiert und wirken gefäßerweiternd (s. Abb.). Die Mundspülung reduzierte das Vorkommen dieser Bakterien und in Folge auch die Nitritspiegel. Blutdruckmessungen fielen am Ende der Woche deshalb tendenziell höher aus. Weitere Studien müssen das kardiovaskuläre Risiko insbesondere für Risikopatienten besser definieren.         

                        

Auch insgesamt bleiben noch viele Fragen zu den Auswirkungen von Medikamenten auf die Mikrobiota offen. Aufgabe zukünftiger Studien wird es sein, genauer zu definieren, wie Arzneistoffe die Wachstumsbedingungen für ausgewählte Bakterien verbessern und für andere einschränken. Welche Wirkstoffe könnten von begleitenden probiotischen Interventionen profitieren und welche Therapieindividualisierungen lassen sich von den beobachteten Mustern ableiten? Die Antworten auf diese Fragen könnten nicht nur die Arzneimitteltherapie verbessern, sondern auch neue Ansätze zur Prävention und Behandlung zahlreicher Erkrankungen ermöglichen. 

Literatur

[1]  Sender R et al. Are We Really Vastly Outnumbered? Revisiting the Ratio of Bacterial to Host Cells in Humans. Cell 2016;164:337-340

[2]  Hou K et al. Microbiota in health and diseases. Signal Transduct Target Ther 2022;7(1):135

[3]  Arumugam M et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 201;473:174-180

[4]  Cheng M und Ning K. Stereotypes About Enterotype: the Old and New Ideas. Genomics Proteomics Bioinformatics 2019;17:4-12

[5]  Fujisaka S et al. The gut microbiome: a core regulator of metabolism. J Endocrinol. 2023;256:e220111

[6]  Schröder O et al. Die Antibiotika-induzierte Diarrhö. Zeitschrift für Gastroenterologie. 2006;44:193-204

[7]  Quo G et al. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic‐associated diarrhea Cochrane Database Syst Rev 2019;4:CD004827

[8]  Ley et al. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature 2006;444:1022-1023

[9]  Zhang X et al. Human Gut Microbiota Changes Reveal the Progression of Glucose Intolerance. PLoS One 2013;8:e71108

[10]  Wehmeier UF und Piepersberg W. Biotechnology and molecular biology of the α-glucosidase inhibitor acarbose. Appl Microbiol Biotechnol 2004;63:613-25

[11]  Zhang X. et al. Effects of acarbose on the gut microbiota of prediabetic patients: a randomized, double-blind, controlled crossover trial. Diabetes Ther 2017;8:293-307

[12]  Whang A et al. Bi-directional drug-microbiome interactions of anti-diabetics. EBioMedicine 2019;39:591-602

[13]  Shin NR et al. An increase in the Akkermansia spp. population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice. Gut 2014;63:727-735

[14]  Sun L et al. Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin. Nat Med 2018;24:1919-1929

[15]  Liang L et al. Correlation between intestinal flora and GLP-1 receptor agonist dulaglutide in type 2 diabetes mellitus treatment—A preliminary longitudinal study. iScience 2024;27:109784

[16]  Vieira-Silva S et al. Statin therapy is associated with lower prevalence of gut microbiota dysbiosis. Nature 2020;581:310-315

[17]  Ludwig WD, Mühlbauer B, Seifert R. Arzneiverordnungsreport 2023. Springer-Verlag Berlin 2024

[18]  Zhao Q et al. Drug-microbiota interactions: an emerging priority for precision medicine Signal Transduct Target Ther 2023;8:386

[19]  Jackson MA et al. Proton pump inhibitors alter the composition of the gut microbiota. Gut 2016;65:749-756

[20]  Imhann F et al. Proton pump inhibitors affect the gut microbiome. Gut 2016;65:740-748

[21]  Stark CM et al. Antibiotic and acid-suppression medications during early childhood are associated with obesity. Gut 2019;68:62-69

[22]  Tropini C et al. Transient Osmotic Perturbation Causes Long-Term Alteration to the Gut Microbiota. Cell 2018;173:1742-1754.e17

[23]  Igudesman D et al. Laxative abuse is associated with a depleted gut microbial community structure among females and males with binge-eating disorder or bulimia nervosa: The Binge Eating Genetics Initiative (BEGIN). Psychosom Med 2023;85:727-735

[24]  Mischel RA et al. The „Culture“ of Pain Control: A Review of Opioid-Induced Dysbiosis (OID) in Antinociceptive Tolerance. J Pain 2020;21:751-762

[25]  Xu Y. et al. Bacterial Diversity of Intestinal Microbiota in Patients with Substance Use Disorders Revealed by 16S rRNA Gene Deep Sequencing. Sci Rep. 2017;7:3628

[26]  Gicquelais RE et al. Opioid agonist and antagonist use and the gut microbiota: associations among people in addiction treatment. Sci Rep 2020;10:19471

[27]  Robert A und Asano T. Resistance of germfree rats to indomethacin-induced intestinal lesions. Prostaglandins 1977;14:333-341

[28]  Maseda D und Ricciotti E. NSAID–Gut Microbiota Interactions. Front Pharmacol 2020;11:1153

[29]  McGuiness AJ et al. A systematic review of gut microbiota composition in observational studies of major depressive disorder, bipolar disorder and schizophrenia. Mol Psychiatry 2022;27:1920-1935

[30]  Shoubridge AP et al. The gut microbiome and mental health: advances in research and emerging priorities. Mol Psychiatry 2022;27:1908-1919

[31]  Chait YA et al. Unravelling the antimicrobial action of antidepressants on gut commensal microbes. Sci Rep 2020;10:17878

[32]  Gamboa J et al. Impact of antidepressants on the composition of the gut microbiome: Asystematic review and meta-analysis of in vivo studies. J Affect Disord 2025;369:819-833

[33]  Nørreslet LB et al. Hand eczema and changes in the skin microbiome after 2 weeks of topical corticosteroid treatment. J Eur Acad Dermatol Venereol 2024 doi: 10.1111/jdv.20366 (Vorab-Veröffentlichung online)

[34]  Bescos R et al. Effects of Chlorhexidine mouthwash on the oral microbiome. Sci Rep 2020;10:5254

[35]  Gomaa EZ. Human gut microbiota/microbiome in health and diseases: a review. Antonie Van Leeuwenhoek 2020;113:2019-2040

[36]  Rajendran S et al. Nitric Oxide and Hydrogen Sulfide Regulation of Ischemic Vascular Growth and Remodeling. Compr Physiol 2019;9:1213-1247