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Opdivo
Nivolumab
Checkpoint-Inhibitor gegen das maligne Melanom
Der monoklonale Programmed-Death-1(PD-1)-Rezeptor-Antikörper Nivolumab (Opdivo®) ist für die Behandlung des fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms indiziert. Die Substanz wird derzeit als Monotherapeutikum bei Erwachsenen eingesetzt.
Nivolumab
Wirkungsmechanismus
Der Programmed-Death-1(PD-1)-Rezeptor ist ein wichtiger inhibitorischer Regulator der Aktivität von T-Zellen und wird daher auch als Checkpoint-Rezeptor bezeichnet. Seine Liganden PD-L1 und PD-L2 werden von Antigen-präsentierenden Zellen sowie anderen Zellen aus dem Mikromilieu des Tumors exprimiert. Eine Bindung dieser Liganden führt zu einer Hemmung der T-Zell-Proliferation. Als Folge werden die Zytokin-Ausschüttung und die nachgeschaltete Immunantwort unterdrückt. Über diesen immunsuppressiven Mechanismus wehren Tumorzellen aktivierte T-Zellen ab und sichern somit ihr Fortbestehen. Eine Unterdrückung dieses Abwehrmechanismus ist eine neue Möglichkeit der Tumor-, derzeit vor allem der Melanom-Therapie. Dementsprechend beruht die Wirkung des humanen, monoklonalen Immunoglobulin-G4(IgG4)-Antikörpers Nivolumab auf einer hochselektiven Bindung an den PD-1-Rezeptor. Die Interaktion des Rezeptors mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 wird blockiert und somit die gegen den Tumor gerichtete T-Zellaktivität gesteigert. Der Antikörper richtet sich also nicht direkt gegen den Tumor, sondern aktiviert die körpereigene antitumorale Immunantwort.
Pharmakokinetik
Resorption: Nach intravenöser Verabreichung von 3 mg/kg Nivolumab alle zwei Wochen werden innerhalb von zwölf Wochen Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.
Proteinbindung, Verteilung: Eine Plasmaproteinbindung im eigentlichen Sinne findet nicht statt. Das Verteilungsvolumen liegt bei 8 l.
Metabolismus: Nivolumab unterliegt dem physiologischen Proteinkatabolismus zu kleineren Peptiden und Aminosäuren.
Exkretion: Die Gesamtclearance von Nivolumab steigt mit dem Körpergewicht an. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei etwa 27 Tagen.
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Nivolumab wird in zweiwöchigen Abständen in einer Dosis von 3 mg/kg Körpergewicht intravenös infundiert. Beim Auftreten relevanter Nebenwirkungen kann die Applikation aufgeschoben werden, eine Dosissteigerung oder -reduktion wird jedoch nicht empfohlen. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen besteht oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird. Bei nicht mehr tolerierbaren Nebenwirkungen, immunvermittelten Nebenwirkungen vom Grad 2 oder 3, die trotz Behandlungsmodifikation persistieren (siehe Fachinformation), oder wenn die Corticosteroid-Dosis nicht auf 10 mg Prednison oder das entsprechende Äquivalent pro Tag reduziert werden kann, ist ein dauerhafter Abbruch der Behandlung angeraten.
Kontraindikationen
Bei Überempfindlichkeit gegen Nivolumab besteht eine Kontraindikation.
Unerwünschte Wirkungen
Während der Behandlung mit Nivolumab kommt es sehr häufig zu Lymphozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Müdigkeit, Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlägen, Juckreiz und Anstieg der Leberenzyme. Häufig wird über Infektionen der oberen Atemwege, infusionsbedingte Reaktionen, Neutropenie, Hypo- oder Hyperthyreose, Hyperglykämie, Hyponatriämie, verminderten Appetit, periphere Neuropathien, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Hypertonie, Pneumonitis, Dyspnoe, Husten, Kolitis, Stomatitis, Erbrechen, Bauchschmerzen, Obstipation, Vitiligo, trockene Haut, Erytheme, Alopezie, Arthralgie, Muskel- und Skelettschmerzen, Pyrexie, Ödeme sowie Lipase oder Amylase-Anstiege berichtet.
Wechselwirkungen
Unmittelbar vor Beginn der Nivolumab-Therapie sollte der systemische Einsatz von Corticosteroiden wegen der Gefahr eines reduzierten Ansprechens auf die Antikörper-Therapie unterbleiben. Die Anwendung dieser Substanzen im Rahmen einer bereits laufenden Nivolumab-Behandlung führt dagegen offenbar zu keiner relevanten therapeutischen Beeinträchtigung. Somit können durch Nivolumab verursachte immunvermittelte Nebenwirkungen mit Corticosteroiden oder anderen Immunsuppressiva behandelt werden.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Vor der Behandlung sollte bedacht werden, dass die Wirkung von Nivolumab bei Patienten mit schnell fortschreitender Erkrankung nicht ausreichend schnell einsetzen könnte. Während und bis mehrere Monate nach einer Behandlung mit Nivolumab können tödlich verlaufende immunvermittelte Nebenwirkungen auftreten. Bei trotz Gabe von Corticosteroiden oder Immunsuppressiva fortschreitender Verschlechterung oder dem Auftreten lebensbedrohlicher Zustände muss Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Durch das Immunglobulin möglicherweise verursachte Endokrinopathien können über eine entsprechende Hormonersatztherapie therapiert werden. Zur Vermeidung von opportunistischen Infektionen ist die zusätzliche Gabe von Antibiotika angeraten. Falls schwere infusionsbedingte Reaktionen auftreten, muss die Nivolumab-Infusion abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Die Daten zur Behandlung von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sowie mäßig oder stark eingeschränkter Leberfunktion sind sehr begrenzt. Auch sind Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab bei Kindern unter 18 Jahren nicht erwiesen.
Schwangerschaft und Stillzeit
Die Applikation von Nivolumab sollte nur bei zwingendem Erfordernis während der Schwangerschaft erfolgen. Humanes IgG4 überwindet die Plazentaschranke, dies trifft mit hoher Wahrscheinlichkeit auch auf Nivolumab zu. Im Tierexperiment zeigte sich embryofötale Toxizität. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und bis mindestens fünf Monate nach Beendigung der Therapie eine sichere Kontrazeptionsmethode anwenden. Da auch mit einem Übertreten des Antikörpers in die Muttermilch gerechnet werden muss, sollte zur Sicherheit eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen oder die Nivolumab-Behandlung zu unterlassen ist.
Handelspräparat Opdivo
Hersteller
Einführungsdatum
Zusammensetzung
40 bzw. 100 mg Nivolumab (4 bzw. 10 ml Konzentrat mit jeweils 10 mg/ml)
Sonstige Bestandteile
Natriumcitratdihydrat, Natriumchlorid, Mannitol (E 421), Diethylentriaminpentaessigsäure (Pentetsäure), Polysorbat 80, Natriumhydroxid (zum Einstellen des pH-Werts), Salzsäure (zum Einstellen des pH-Werts), Wasser für Injektionszwecke
Packungsgrößen, Preise, PZN
4 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 731,65 Euro, PZN 11024601; 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 1803,94 Euro, PZN 11024618
Indikation
Monotherapie bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/kg Körpergewicht, sie wird alle zwei Wochen intravenös über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen besteht oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
Unerwünschte Wirkungen
In zwei Phase-III-Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen Müdigkeit (33%), Hautausschlag (20%), Pruritus (18%), Diarrhö (16%) und Übelkeit (14%).
Wechselwirkungen
Vor Beginn der Nivolumab-Behandlung sollte die Anwendung systemischer Corticosteroide und anderer Immunsuppressiva wegen der potenziellen Beeinflussung der pharmakodynamischen Aktivität vermieden werden.
Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme
Die Behandlung mit Nivolumab ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen wie z. B. immunvermittelter Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Nephritis, Nierenfunktionsstörungen, Endokrinopathien und Hautausschlägen assoziiert. Die Patienten sollten daher engmaschig mindestens bis zu fünf Monate nach der letzten Dosis überwacht werden, da diese Nebenwirkungen jederzeit während oder nach der Behandlung mit Nivolumab auftreten können. Falls eine schwere infusionsbedingte Reaktion auftritt, muss die Nivolumab-Infusion abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.
Literatur
Fachinformation zu Opdivo®, Stand Juni 2015
Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2014;372(4):320–330
Weber JS, D›Angelo SP, Minor D, Hodi FS et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16(4):375-384
Niezgoda A, Niezgoda P, Czajkowski R. Novel approaches to treatment of advanced melanoma: a review on targeted therapy and immunotherapy. Biomed Res Int 2015;851387
EPAR summary for the public. Opdivo® Nivolumab. EMA/279568/2015; European Medicines Agency; www.ema.europe.eu
15.07.2015