Ustekinumab

L: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel

L04: Immunsuppressiva

L04A: Immunsuppressiva

L04AC: Interleukin-Inhibitoren

L04AC05: Ustekinumab

Ustekinumab bindet an zwei für die Pathogenese der Psoriasis zentrale Signalstoffe, die Interleukine (IL) 12 und 23, speziell an deren Untereinheit p40. IL-12 und IL-23 wirken an der Immunfunktion mit, indem sie zur Aktivierung der natürlichen Killerzellen (NK) sowie CD4±T-Zelldifferenzierung und -aktivierung beitragen. Ustekinumab hindert die beiden Interleukine daran, an ihr Rezeptorprotein auf der Oberfläche von Immunzellen zu binden und behindert so eine maßgebliche Botenstoff-Funktion von IL-12 und -23. Als Folge wird die Signalkaskade, die über eine spezifische T-Zell-Differenzierung und -Aktivierung zur Psoriasis führt, unterbrochen.

• Resorption: Nach einer sub­kutanen Einzeldosis von 90 mg beträgt die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serum­konzentration (tmax) 8,5 Tage. Die absolute Bioverfügbarkeit nach einer einzelnen subkutanen Verabreichung wird auf 57,2% geschätzt.
• Verteilung: Das durchschnittliche Verteilungsvolumen nach einer einzelnen intravenösen Verabreichung betrug 57 bis 83 ml/kg. Steady-state-Serumkonzentrationen von Ustekinumab wurden nach initialen subkutanen Dosen in Woche 0 und Woche 4, gefolgt von einer Dosis alle zwölf Wochen, in Woche 28 erzielt.
• Metabolisierung: Der genaue Stoffwechselweg von Ustekinumab ist nicht bekannt.
• Elimination: Die Halbwertszeit des Antikörpers beträgt 21 Tage. Eine Injektion alle zwölf Wochen reicht aus, um effektive Wirkspiegel aufrechtzuerhalten.

Die initiale Dosierung beträgt 45 mg in Woche 0 subkutan, gefolgt von einer 45-mg-Dosis in Woche 4 und dann einer weiteren Dosis von 45 mg alle zwölf Wochen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 100 kg beträgt die Dosis 90 mg. Nach einer Schulung zur subkutanen Injektionstechnik können sich Patienten Stelara® selbst injizieren.

Bei Patienten, die auf die Therapie nach bis zu 28 Behandlungswochen nicht angesprochen haben, sollte erwogen werden, die Behandlung abzusetzen.

• Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung notwendig.
• Aufgrund von fehlenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit wird Ustekinumab für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren nicht empfohlen.
• Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen können (noch) keine Dosisempfehlungen abgegeben werden.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Klinisch relevante aktive Infektion.

Ustekinumab wurde in drei Studien mit 2266 Patienten untersucht, von denen 1970 mindestens sechs Monate, 1285 mindestens ein Jahr und 373 mindestens 18 Monate exponiert waren. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in den Phase-III-Studien waren Arthralgie, Husten, Kopfschmerzen, Erytheme an der Injektionsstelle, Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege. Die meisten davon wurden als leicht eingestuft und machten einen Abbruch der Behandlung nicht erforderlich.

In den klinischen Studien mit Ustekinumab traten Hautausschlag und Urtikaria jeweils bei weniger als 2% der Patienten auf.

Da Ustekinumab tief in das Immungeschehen eingreift, sind vermehrte Infektionen oder sogar ein Krebsrisiko (wie bei anderen Biologicals auch) zumindest nicht auszuschließen. Bisher war jedoch die Rate maligner Tumore, die bei mit Ustekinumab behandelten Patienten auftrat, vergleichbar mit der Rate, die in der allgemeinen Bevölkerung erwartet wird.

Annähernd 5% der mit Ustekinumab behandelten Patienten entwickelten Antikörper gegen den Wirkstoff. Bei diesen Patienten war die Wirksamkeit tendenziell niedriger, jedoch schließt das Vorliegen von Antikörpern ein klinisches Ansprechen nicht aus.

Folgende sehr häufige (≥ 1/10) und häufige (≥ 1/100, < 1/10) unerwünschte Wirkungen traten in den klinischen Studien auf:

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen: sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis; häufig: Zellulitis, Virusinfektion der oberen Atemwege.
• Psychiatrische Erkrankungen: häufig: Depression.
• Erkrankungen des Nervensystems: häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: häufig: pharolaryngeale Schmerzen, verstopfte Nase.
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: häufig: Diarrhö.
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: häufig: Pruritus.
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: häufig: Rückenschmerzen, Myalgie.
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: häufig: Müdigkeit, Erythem an der Injektionsstelle.

• Hinweise auf eine Wechselwirkung mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln gibt es nicht.
• Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, einschließlich Biologika oder Phototherapie, wurden nicht evaluiert.
• Lebendimpfstoffe sollen nicht zusammen mit Ustekinumab gegeben werden.

• Ustekinumab kann das Risiko von Infektionen erhöhen und latente Infektionen reaktivieren. Bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder einer rezidivierenden Infektion in der Vorgeschichte soll Ustekinumab mit Vorsicht angewendet werden. Wenn ein Patient eine schwere Infektion entwickelt, darf er vor Abklingen der Infektion Ustekinumab nicht wieder erhalten; auch bei Patienten mit aktiver Tuberkulose darf Ustekinumab nicht eingesetzt werden. Wegen der Gefahr von Infektionen sollte auch bei der Behandlung von Älteren mit Vorsicht vorgegangen werden.
• Immunsuppressiva wie Ustekinumab können, wie erwähnt, das Risiko von malignen Tumoren erhöhen. Bei Patienten mit malignen Tumoren in der Vorgeschichte sollte mit Vorsicht vorgegangen werden.
• Wenn eine anaphylaktische oder andere schwere allergische Reaktion auftritt, sollte die Verabreichung von Ustekinumab sofort abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• Es wird nicht empfohlen, Lebendimpfstoffe gleichzeitig mit Ustekinumab zu verabreichen. Vor einer Impfung mit Lebendviren oder lebenden Bakterien muss die Behandlung mit Ustekinumab nach der letzten Dosis für mindestens 15 Wochen unterbrochen gewesen sein und kann frühestens zwei Wochen nach der Impfung wieder aufgenommen werden.
• Bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen Immunsuppressiva und Ustekinumab oder bei einem Wechsel von anderen biologischen Immunsuppressiva sollte mit Vorsicht vorgegangen werden.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen. Dennoch ist als Vorsichtsmaßnahme die Anwendung von Ustekinumab in der Schwangerschaft zu vermeiden. Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und bis zu 15 Wochen nach der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Ustekinumab in geringen Mengen in die Muttermilch übergeht. Die Entscheidung, ob das Stillen während und bis zu 15 Wochen nach der Behandlung eingestellt wird oder die Ustekinumab-Therapie abgebrochen wird, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Frau getroffen werden.

Eine Durchstechflasche mit 0,5 ml Injektionslösung enthält 45 mg Ustekinumab.

Sucrose, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke

1 Durchstechflasche, 4.973,72 Euro, PZN 2918653. Kosten pro Jahr (45-mg-Dosis): 28.370,523 Euro (Stand: 1. 3. 2009).

Zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, bei denen andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden.

Initiale Dosierung 45 mg in Woche 0 subkutan, gefolgt von einer 45-mg-Dosis in Woche 4 und dann alle zwölf Wochen erneut eine Dosis von 45 mg.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile; klinisch relevante aktive Infektion.

Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis. Häufig: Zellulitis, Virusinfektion der oberen Atemwege; Depression; Schwindel,

Kopfschmerzen; pharolaryngeale Schmerzen, verstopfte Nase; Diarrhö; Pruritus; Rückenschmerzen, Myalgie; Müdigkeit, Erythem an der Injektionsstelle.

Hinweise auf Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arznei-mitteln gibt es nicht. Lebendimpfstoffe sollten nicht zusammen mit Ustekinumab gegeben werden.

Bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder einer rezidivierenden Infektion in der Vorgeschichte soll Ustekinumab mit Vorsicht angewendet werden; wenn ein Patient eine schwere Infektion entwickelt, darf er vor Abklingen der Infektion Ustekinumab nicht wieder erhalten; auch bei Pa­tienten mit aktiver Tuberkulose darf Ustekinumab nicht eingesetzt werden. Immunsuppressiva wie Ustekinumab können das Risiko von malignen Tumoren erhöhen; bei Patienten mit malignen Tumoren in der Vorgeschichte sollte mit Vorsicht vorgegangen werden. Wenn eine anaphylaktische oder andere schwere allergische Reaktion auftritt, sollte die Verabreichung von Ustekinumab sofort abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Es wird nicht empfohlen, Lebendimpfstoffe gleichzeitig mit Ustekinumab zu verabreichen.

Craig, L., et al.: Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet 2008;371:1665-74

Papp, K., et al.: Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2). Lancet 2008;371:1675-84.