Rasagilin

Rasagilin 

ATC-Code

N: Nervensystem

N04: Antiparkinsonmittel

N04B: Dopaminerge Mittel

N04BD: Monoaminoxidase-B-Hemmer

N04BD02: Rasagilin

Wirkungsmechanismus

Rasagilin ist ein starker, irreversibler selektiver MAO-B-Hemmer, der zu einem Anstieg der extrazellulären Dopamin-Spiegel im Striatum führt. Der erhöhte Dopamin-Spiegel und die resultierende erhöhte dopaminerge Aktivität vermitteln wahrscheinlich die am Modell einer dopaminergen motorischen Dysfunktion beobachteten günstigen Wirkungen von Rasagilin.

Pharmakokinetik

  • Resorption: Rasagilin wird rasch resorbiert und erreicht innerhalb von rund 0,5 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax). Die absolute Bioverfügbarkeit einer Rasagilin-Einzeldosis beträgt ca. 36%. Nahrung hat zwar keinen Einfluss auf die Tmax von Rasagilin, doch sind Cmax und Exposition (AUC) um rund 60 bzw. 20% vermindert, wenn das Arzneimittel zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit eingenommen wird. Da die AUC nicht wesentlich beeinflusst wird, kann Rasagilin mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
  • Verteilung: Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis Rasagilin beträgt 243 l. Nach einer oralen Einzeldosis von 14Cmarkiertem Rasagilin lag die Plasmaproteinbindung bei ungefähr 60 bis 70%.
  • Metabolismus: Vor der Ausscheidung wird Rasagilin fast vollständig in der Leber metabolisiert. Der Stoffwechsel von Rasagilin verläuft über zwei Hauptwege: N-Desalkylierung und/oder Hydroxylierung. Beide Stoffwechselwege von Rasagilin sind vom Cytochrom-P450-System abhängig. Das hauptsächlich am Rasagilin-Metabolismus beteiligte Isoenzym ist CYP1A2. Die Konjugation von Rasagilin und seinen Metaboliten ist ebenfalls ein wichtiger Eliminationsweg, wobei Glucuronide gebildet werden.
  • Ausscheidung: Nach oraler Gabe von mit 14C markiertem Rasagilin erfolgte die Elimination in erster Linie über den Harn (62,6%) und in zweiter Linie über die Fäzes (21,8%); insgesamt wurden über einen Zeitraum von 38 Tagen 84,4 % der Dosis wiedergefunden.Weniger als 1% Rasagilin wird unverändert über den Harn ausgeschieden.
  • Linearität/Nicht-Linearität: Rasagilin zeigt im Bereich von 0,5 bis 2 mg ein dosislineares pharmakokinetisches Verhalten. Seine terminale Halbwertszeit beträgt 0,6 bis 2 Stunden.
  • Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion waren AUC und Cmax um 80 bzw. 38% erhöht. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wiesen einen Anstieg der AUC und Cmax um 568% bzw. 83% auf.
  • Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Die pharmakokinetischen Parameter von Rasagilin waren bei Patienten mit leicht bzw. mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion denjenigen von gesunden Personen vergleichbar.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Rasagilin wird oral in einer Dosis von 1 mg einmal täglich mit oder ohne Levodopa angewendet. Die Einnahme kann mit oder ohne Nahrung erfolgen. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Kinder und Jugendliche (< 18 Jahren) wird Rasagilin nicht empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht untersucht worden sind.

  • Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Die Anwendung von Rasagilin bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist kontraindiziert. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz sollte die Anwendung vermieden werden. Vorsicht ist bei der Einleitung der Behandlung mit Rasagilin bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz geboten. Bei Patienten, deren Leberinsuffizienz von einer leichten zu einer mittelschweren Form fortschreitet, ist Rasagilin abzusetzen.
  • Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisänderung erforderlich.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile.
  • Gleichzeitige Behandlung mit anderen Monoaminoxidase-(MAO-)Hemmern oder Pethidin. Zwischen dem Absetzen von Rasagilin und der Einleitung einer Behandlung mit MAO-Hemmern oder Pethidin sollten mindestens 14 Tage liegen.
  • Rasagilin ist, wie bereits erwähnt, bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert.

Unerwünschte Wirkungen

Im Rahmen des klinischen Rasagilin-Programms wurden insgesamt 1360 Patienten 2017 Patientenjahre lang mit Rasagilin behandelt. In plazebokontrollierten Doppelblindstudien erhielten 529 Patienten 212 Patientenjahre lang 1 mg Rasagilin pro Tag und 539 Patienten 213 Patientenjahre lang ein Plazebo. Die nachfolgende Liste umfasst unerwünschte Wirkungen, die in plazebokontrollierten Studien mit höherer Inzidenz bei Patienten mitgeteilt wurden, die 1 mg Rasagilin pro Tag als Monotherapie erhielten (Rasagilin-Gruppe n = 149, Plazebogruppe n = 151). In Klammern ist die Inzidenz der Nebenwirkung (% der Patienten) unter Rasagilin- bzw. Plazebo-Therapie angegeben. Die Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit nach folgenden Konventionen geordnet: sehr häufig: >1/10; häufig: >1/100, <1/10; gelegentlich: >1/1000, <1/100; selten: >1/10.000, <1/1000; sehr selten <1/10.000 einschließlich Einzelfälle.

  • Körper insgesamt: sehr häufig: Kopfschmerzen (14,1% vs. 11,9%); häufig: grippeähnliches Syndrom (6,0% vs. 0,7%), Unwohlsein (2,0% vs. 0%), Nackenschmerzen (2,0% vs. 0%), allergische Reaktionen (1,3% vs. 0,7%), Fieber (2,7% vs. 1,3%)
  • Herz-Kreislauf-System: häufig: Angina pectoris (1,3% vs. 0%); gelegentlich: apoplektischer Insult (0,7% vs. 0%), Myokardinfarkt (0,7% vs. 0%)
  • Verdauungstrakt: häufig: Dyspepsie (6,7% vs. 4%), Anorexie (1,3% vs. 0%)
  • Hämatopoetisches und lymphatisches System: häufig: Leukopenie (1,3% vs. 0%)
  • Bewegungsapparat: häufig: Arthralgie (7,4% vs. 4%), Arthritis (2,0% vs. 0,7%)
  • Nervensystem: häufig: Depression (5,4% vs. 2%), Schwindel (2,0% vs. 0,7%)
  • Atemwege: häufig: Rhinitis (2,7% vs. 1,3%) JòSinnesorgane: häufig: Konjunktivitis (2,7% vs. 0,7%)
  • Haut und Hautanhangsgebilde: häufig: Kontaktdermatitis (1,3% vs. 0%), vesikulobullöser Ausschlag (1,3% vs. 0%), Hautkarzinom (1,3% vs. 0,7%)
  • Urogenitaltrakt: häufig: Harndrang (1,3% vs. 0%) Die nachfolgende Liste umfasst Nebenwirkungen, die in plazebokontrollierten Studien mit einer höheren Inzidenz bei Patienten mitgeteilt wurden, die im Rahmen einer Kombinationstherapie 1 mg Rasagilin täglich erhielten (RasagilinGruppe n = 380, Plazebogruppe n = 388). In Klammern ist die Inzidenz der Nebenwirkung (% der Patienten) unter Rasagilin- bzw. Plazebo-Therapie angegeben.
  • Körper insgesamt: häufig: Bauchschmerzen (3,9% vs. 1,3%), Unfallverletzung (vor allem Stürze; 8,2% vs. 5,2%), Nackenschmerzen (1,6% vs. 0,5%)
  • Herz-Kreislauf-System: häufig: orthostatische Hypotonie (4,7% vs. 1,3%), gelegentlich: Angina pectoris (0,5% vs. 0%), apoplektischer Insult (0,5% vs. 0,3%)
  • Verdauungssystem: häufig: Obstipation (4,2% vs. 2,1%), Erbrechen (3,4% vs. 1,0%), Anorexie (2,1% vs. 0,5%), Mundtrockenheit (3,4% vs. 1,8%)
  • Bewegungsapparat: häufig: Arthralgie (3,2% vs. 1,3%), Tendosynovitis (1,3% vs. 0%)
  • Stoffwechsel und Ernährungsstörungen: häufig: Gewichtsverlust (4,2% vs. 1,5%)
  • Nervensystem: sehr häufig: Dyskinesie (10,3% vs. 6,4%); häufig: Dystonie (2,4% vs. 0,8%), anomale Träume (2,1% vs. 0,8%), Ataxie (1,3% vs. 0,3%)
  • Haut und Hautanhangsgebilde: häufig: Hautausschlag (2,6% vs. 1,5%); gelegentlich: Hautmelanom (0,5% vs. 0,3%) Weitere schwere Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Rasagilin (andere Dosis bzw. in Studien ohne Plazebokontrolle) mitgeteilt wurden, traten bei jeweils zwei Patienten auf: Zum einen eine Rhabdomyolyse (in beiden Fällen nach einem Sturz und längerer Immobilisierung), zum anderen eine inadäquate ADH- (ADH = antidiuretisches Hormon) Sekretion. Die komplizierte Natur dieser Fälle macht eine Aussage über eine - falls überhaupt vorhandene Rolle von Rasagilin bei der Pathogenese dieser Ereignisse unmöglich.

Wechselwirkungen

  • Rasagilin soll nicht zusammen mit anderen MAO-Hemmern angewendet werden, da das Risiko einer nicht-selektiven MAO-Hemmung besteht, die zu hypertonen Krisen führen kann.
  • Bei gleichzeitiger Anwendung von Pethidin und auch mit anderen selektiven MAO-B-Hemmern wurden schwere unerwünschte Wirkungen berichtet.
  • Die gleichzeitige Behandlung mit Rasagilin und Fluoxetin oder Fluvoxamin sollte vermieden werden. Zwischen dem Absetzen von Fluoxetin und der Einleitung der Behandlung mit Rasagilin sollte ein Zeitraum von mindestens fünf Wochen eingehalten werden. Zwischen dem Absetzen von Rasagilin und dem Beginn einer Behandlung mit Fluoxetin oder Fluvoxamin sollten mindestens 14 Tage liegen.
  • Bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern - auch von selektiven MAO-BHemmern - und Sympathomimetika ist über Wechselwirkungen zwischen diesen Arzneimitteln berichtet worden. Aufgrund der MAO-hemmenden Wirkung von Rasagilin wird daher die gleichzeitige Behandlung mit Rasagilin und Sympathomimetika, z. B. solchen, die in schleimhautabschwellenden Arzneimitteln zur nasalen und oralen Anwendung enthalten sind, oder mit Arzneimitteln gegen Erkältungen, die Ephedrin oder Pseudoephedrin enthalten, nicht empfohlen.
  • Bei gleichzeitiger Anwendung von Dextro methorphan und nicht-selektiven MAOHemmern ist über Arzneimittelwechselwirkungen berichtet worden. Aufgrund der MAO-hemmenden Wirkung von Rasagilin wird daher die Anwendung von Rasagilin zusammen mit Dextromethorphan nicht empfohlen.
  • Bei gleichzeitiger Anwendung mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI), trizyklischen bzw. tetrazyklischen Antidepressiva und MAO-Hemmern auch mit selektiven MAO-B-Hemmern - sind schwere unerwünschte Wirkungen berichtet worden. Aufgrund der MAO-hemmenden Wirkung von Rasagilin sollten Antidepressiva daher mit Vorsicht angewendet werden.
  • Bei Patienten mit Morbus Parkinson, die Rasagilin in Kombination mit einer Levodopa-Dauermedikation erhielten, wurde keine klinisch signifikante Wirkung von Levodopa auf die Clearance von Rasagilin beobachtet.
  • Cytochrom-P450 1A2 (CYP1A2) ist das hauptsächlich für die Verstoffwechselung von Rasagilin verantwortliche Enzym. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rasagilin und Ciprofloxacin (einem CYP1A2-Hemmer) nimmt die AUC von Rasagilin um 83% zu. Die gleichzeitige Gabe von Rasagilin und Theophyllin (einem CYP1A2-Substrat) hatte dagegen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik dieser beiden Substanzen. Folglich können starke CYP1A2-Hemmer eine Wirkung auf die Plasmaspiegel von Rasagilin haben und sollten mit Vorsicht angewendet werden.
  • Bei Patienten, die rauchen, besteht das Risiko einer Verminderung der Plasmaspiegel von Rasagilin infolge der Induktion des metabolisierenden Enzyms CYP1A2.
  • Es ist unwahrscheinlich, dass Rasagilin in therapeutischen Konzentrationen klinisch signifikante Interferenzen mit Substraten von CYP450-Enzyme verursacht.
  • Bei gleichzeitiger Anwendung von Rasagilin und Entacapon war die Clearance von oral appliziertem Rasagilin um 28% erhöht.
  • Rasagilin kann risikolos ohne Einschränkung der Aufnahme von Tyramin mit der Nahrung angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Während des klinischen Entwicklungsprogramms veranlasste das Auftreten von Melanom-Fällen die Erwägung eines möglichen Zusammenhangs mit Rasagilin. Die Daten deuten darauf hin, dass die Parkinson-Krankheit und nicht irgendein spezielles Arzneimittel mit einem erhöhten Hautkrebsrisiko (nicht ausschließlich Melanomen) verbunden ist. Jede verdächtige Hautläsion sollte von einem Facharzt untersucht werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

In tierexperimentellen Studien wurden keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen auf Trächtigkeit, Embryonal-/Fetal-Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung festgestellt. Bei der Verordnung des Arzneimittels für schwangere Frauen ist dennoch Vorsicht geboten. Experimentelle Daten haben gezeigt, dass Rasagilin zu einer Beeinträchtigung der Prolactinausschüttung und folglich zu einer Hemmung der Laktation führen kann.

Es ist nicht bekannt, ob Rasagilin in die Muttermilch übergeht. Bei Anwendung von Rasagilin bei einer stillenden Mutter ist Vorsicht geboten.

Handelspräparat Azilect® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Jede Tablette enthält 1 mg Rasagilin (als Mesilat).

Sonstige Bestandteile

Mannitol (Ph. Eur.), Maisstärke, vorverkleisterte Stärke (aus Mais), hochdisperses Siliciumdioxid, Stearin-säure (Ph. Eur.), Talkum.

Packungsgrößen, Preise, PZN

30 Tabletten, 143,14 Euro, PZN 3887251;
100 Tabletten, 414,68 Euro, PZN 3887274.
Tagestherapiekosten: 4,15 Euro.

Indikation

Zur Behandlung der idiopathischen Parkinson-Krankheit als Mono- oder Zusatztherapie mit Levodopa bei Patienten mit End-of-dose-Fluktuationen.

Dosierung

1 mg einmal täglich mit oder ohne Levodopa. Die Einnahme kann mit oder ohne Nahrung erfolgen.

Kontraindikationen

Gleichzeitige Behandlung mit anderen Monoaminoxidase-(MAO-)Hemmern oder Pethidin; schwere Leberinsuffizienz.

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufig: Kopfschmerzen; Dyskinesie. Häufig: grippeähnliches Syndrom, Unwohlsein, Nackenschmerzen, allergische Reaktion, Fieber, Bauchschmerzen, Unfallverletzung (vor allem Stürze), Nackenschmerzen; orthostatische Hypotonie, Angina pectoris; Dystonie; Dyspepsie; Leukopenie; Arthralgie, Arthritis, Tendosynovitis; Depression; Rhinitis; Konjunktivitis; Kontaktdermatitis, vesikulobullöser Ausschlag, Hautkarzinom; Harndrang; Obstipation, Erbrechen, Anorexie, Mundtrockenheit; Gewichtsverlust

Wechselwirkungen: Rasagilin soll nicht zusammen mit anderen MAO-Hemmern angewendet werden, da das Risiko einer nicht-selektiven MAO-Hemmung besteht, die zu hypertonen Krisen führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Rasagilin und Pethidin ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Behandlung mit Rasagilin und Fluoxetin oder Fluvoxamin sollte vermieden werden. Aufgrund der MAO-hemmenden Wirkung von Rasagilin wird die gleichzeitige Behandlung mit Rasagilin und Sympathomimetika, Ephedrin oder Pseudoephedrin sowie Dextromethorphan nicht empfohlen.

Antidepressiva sollten gemeinsam mit Rasagilin mit Vorsicht angewendet werden. Starke CYP1A2-Hemmer können eine Wirkung auf die Plasmaspiegel von Rasagilin haben und sollten daher ebenfalls mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, die rauchen, besteht das Risiko einer Verminderung der Plasmaspiegel von Rasagilin infolge der Induktion des metabolisierenden Enzyms CYP1A2.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Während des klinischen Entwicklungsprogramms veranlasste das Auftreten von Melanom-Fällen die Erwägung eines möglichen Zusammenhangs mit Rasagilin. Jede verdächtige Hautläsion sollte von einem Facharzt untersucht werden.

Kurz zusammengefasst 

Rasagilinn (Azilect®) ist nach Selegilin der zweite Monoaminoxidase-B(MAO-B-) Hemmstoff, der zur Behandlung der idiopathischen Parkinson-Krankheit auf den Markt kommt. Rasagilin ist als Mono- oder Zusatztherapie mit Levodopa bei Patienten mit End-of-dose-Fluktuationen zugelassen.

Rasagilin ist ein starker, irreversibler selektiver MAO-B-Hemmer, der zu einem Anstieg der extrazellulären Dopamin-Spiegel im Striatum führt. Der erhöhte Dopamin-Spiegel und die resultierende erhöhte dopaminerge Aktivität vermitteln wahrscheinlich die am Modell einer dopaminergen motorischen Dysfunktion beobachteten günstigen Wirkungen von Rasagilin.

An kultivierten Zellen und im Tierexperiment zeigte Rasagilin neuroprotektive Wirkungen, die von der MAO-B-Hemmung unabhängig sind.

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 1 mg. Rasagilin kann unabhängig von den Mahlzeiten als einzelne orale Dosis einmal täglich eingenommen werden und muss nicht wie die Dopamin-Agonisten titriert werden.

Nach der Einnahme wird Rasagilin rasch resorbiert und erreicht innerhalb von rund 0,5 Stunden maximale Plasmakonzentrationen, die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 36%. Fetthaltige Nahrung verzögert die Aufnahme, beeinflusst jedoch die resorbierte Menge nicht signifikant. Daher kann Rasagilin mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Vor der Ausscheidung wird Rasagilin fast vollständig in der Leber metabolisiert. Es wird über das Cytochrom-P450-System verstoffwechselt, hauptsächlich über CYP1A2. Rasagilin und seine Metaboliten werden in erster Linie über den Harn (62,6%) und in zweiter Linie über die Fäzes (21,8%) eliminiert. Seine terminale Halbwertszeit beträgt 0,6 bis 2 Stunden. Die Anwendung von Rasagilin bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist kontraindiziert, die Anwendung bei mittelschwerer Leberinsuffizienz sollte vermieden werden, bei leichter Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisänderung erforderlich. Die Wirksamkeit von Rasagilin wurde in drei Studien als Monotherapeutikum und in der Kombinationstherapie mit Levodopa nachgewiesen. In der MonotherapieStudie wurden 404 Patienten randomisiert der Behandlung mit Plazebo (138 Patienten), Rasagilin 1 mg/Tag (134 Patienten) oder Rasagilin 2 mg/Tag (132 Patienten) zugeteilt und 26 Wochen lang behandelt. Hier wirkte Rasagilin in beiden Dosierungen gut. In einer weiteren Studie wurden die Patienten randomisiert der Behandlung mit Plazebo (229 Patienten) oder mit Rasagilin 1 mg pro Tag (231 Patienten) oder der Behandlung mit dem Catechol-O-Methyltransferase(COMT-)Hemmer Entacapon, 200 mg, zusammen mit festgelegten Dosen von Levodopa (LD)/Decarboxylase-Hemmer (227 Patienten) zugeteilt und 18 Wochen lang behandelt. In der anderen Studie zur Kombinationstherapie wurden die Patienten randomisiert der Behandlung mit Plazebo (159 Patienten), Rasagilin 0,5 mg pro Tag (164 Patienten) oder Rasagilin 1 mg pro Tag (149 Patienten) zugeordnet und 26 Wochen lang behandelt. Die Off-Zeiten verringerten sich mit 1 mg Rasagilin im Vergleich zu Plazebo um 0,78 bis 0,94 h täglich, Entacapon wirkte vergleichbar gut. Auch bei den sekundären Zielparametern wie Gesamtbeurteilung der Besserung und Aktivitäten des täglichen Lebens wirkte Rasagilin statistisch signifikant besser als Plazebo.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Rasagilin waren Bauchschmerzen, Erbrechen und Obstipation sowie Gewichtsverlust. Gleichgewichtsstörungen waren unter der Therapie mit Rasagilin stärker als unter Plazebo-Behandlung, aber nicht dosisabhängig.

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