Palonosetron

Palonosetron 

ATC-Code

A: Alimentäres System und Stoffwechsel

A04: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit

A04A: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit

A04AA: Serotonin-5HT3-Rezeptorantagonisten

A04AA05: Palonosetron

Wirkungsmechanismus

5-HT3-Antagonisten wie Palonosetron hemmen die Aktivierung von neuronalen 5HT3-Rezeptoren in der Area postrema der Medulla oblongata. Werden diese Rezeptoren durch Serotonin erregt, kommt es zu einer Ausschüttung von weiteren Neurotransmittern wie Substanz P und Noradrenalin. Diese lösen reflektorisch mehrere Reaktionen aus, unter anderem auch die Stimulation des Brechzentrums im Hirnstamm.

Pharmakokinetik

  • Resorption: Nach intravenöser Gabe folgt auf eine initiale Abnahme der Plasmakonzentrationen eine langsame Elimination aus dem Körper mit einer durchschnittlichen terminalen Halbwertszeit von etwa 40 Stunden.
  • Verteilung: Palonosetron wird in der empfohlenen Dosierung weitläufig im Körper verteilt, das Verteilungsvolumen beträgt etwa 6,9 bis 7,9 l/kg. Etwa 62% von Palonosetron werden an Plasmaproteine gebunden.
  • Metabolismus: Palonosetron wird über zwei Wege eliminiert: Etwa 40% werden über die Nieren ausgeschieden, und etwa weitere 50% in zwei primäre Metaboliten umgewandelt, die im Vergleich zu Palonosetron über weniger als 1% der antagonistischen Wirkung am 5-HT3-Rezeptor verfügen. CYP2D6 und, in geringerem Maße, die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 sind am Metabolismus von Palonosetron beteiligt. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Palonosetron weder die Cytochrom-P450-Isoenzyme noch induziert es sie. JòElimination: Nach einer intravenösen Einzeldosis von 10 Mikrogramm/kg [14C]-Palonosetron wurden etwa 80% der Dosis innerhalb von 144 Stunden im Urin wiedergefunden, Palonosetron als unveränderter Wirkstoff machte etwa 40% der gegebenen Dosis aus. Die geringe Gesamtkörper-Clearance und das große Verteilungsvolumen führten zu einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 40 Stunden. Zehn Prozent der Patienten hatten eine durchschnittliche terminale Halbwertszeit von über 100 Stunden. Alter und Geschlecht beeinflussen die Pharmakokinetik von Palonosetron nicht. Für Patienten unter 18 Jahren stehen keine pharmakokinetischen Daten zur Verfügung. JòEine geringe bis mäßige Nierenfunktionsstörung beeinflusst die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron nicht signifikant. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung ist die renale Clearance verringert, die Gesamtkörperclearance ist bei diesen Patienten jedoch der bei Gesunden ähnlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist dementsprechend keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten, die hämodialysiert werden, stehen keine pharmakokinetischen Daten zur Verfügung. JòEine Leberfunktionsstörung beeinflusst die Gesamtkörperclearance von Palonosetron im Vergleich zu Gesunden nicht. Zwar sind bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung die terminale Eliminationshalbwertszeit und die durchschnittliche systemische Exposition mit Palonosetron erhöht, eine Reduktion der Dosis ist deswegen jedoch nicht gerechtfertigt.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

0,25 mg Palonosetron werden als einmaliger intravenöser Bolus etwa 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie injiziert. Palonosetron sollte im Verlauf von 30 Sekunden injiziert werden. Eine wiederholte Gabe innerhalb einer Zeitspanne von sieben Tagen wird nicht empfohlen.

Die Wirksamkeit von Palonosetron zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen, das durch eine stark emetogene Chemotherapie induziert wird, kann durch Hinzufügen eines vor der Chemotherapie gegebenen Glucocorticoids verstärkt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien waren die häufigsten bei einer Dosis von 250 µg zu beobachtenden Nebenwirkungen (insgesamt 633 Patienten), die zumindest möglich erweise mit Palonosetron im Zusammenhang standen, Kopfschmerzen (9%) und Obstipation (5%). In den klinischen Studien wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Palonosetron im Zusammenhang standen (häufig: > 1%, < 10%; gelegentlich:

> 0,1%, < 1%). Ergebnisse der Studien mit mäßig emetogener Chemotherapie und der Studie mit stark emetogener Chemotherapie sind nachfolgend zusammengefasst.

  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: gelegentlich: Hyperkaliämie, Stoffwechselstörungen, Hypokalzämie, Anorexie, Hyperglykämie, Appetitminderung
  • Psychiatrische Erkrankungen: gelegentlich: Angst, euphorische Stimmung
  • Erkrankungen des Nervensystems: häufig: Kopfschmerzen, Schwindel; gelegentlich: Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Parästhesien, Hypersomnie, periphere sensorische Neuropathie
  • Augenerkrankungen: gelegentlich: Augenreizung, Amblyopie JòErkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: gelegentlich: Kinetose, Tinnitus
  • Herzerkrankungen: gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie, Extrasystolen, Myokardischämie, Sinustachykardie, Sinusarrhythmie, supraventrikuläre Extrasystolen
  • Gefäßerkrankungen: gelegentlich: Hypotonie, Hypertonie, Venenverfärbung, Venendehnung
  • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: gelegentlich: Schluckauf
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: häufig: Obstipation, Diarrhö; gelegentlich: Dyspepsie, Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Mundtrockenheit, Blähungen
  • Leber- und Gallenerkrankungen: gelegentlich: Hyperbilirubinämie
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: gelegentlich: allergische Dermatitis, juckender Ausschlag
  • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: gelegentlich: Arthralgie
  • Erkrankungen der Nieren und Harnwege: gelegentlich: Harnverhaltung, Glukosurie
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: gelegentlich: Asthenie, Pyrexie, Müdigkeit, Hitzegefühl, grippeähnliche Erkrankung
  • Untersuchungen: gelegentlich: erhöhte Transaminasen, Hypokaliämie, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm%%Wechselwirkungen
  • Palonosetron wird hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert, die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 sind minimal an der Metabolisierung beteiligt. Auf Basis von In-vitro-Studien hemmt Palonosetron in klinisch relevanten Konzentrationen weder die Cytochrom-P450-Isoenzyme noch induziert es sie. Die gleichzeitige Gabe von CYP2D6-Induktoren (Dexamethason und Rifampicin) sowie von CYP2D6-Inhibitoren (Amiodaron, Celecoxib, Chlorpromazin, Cimetidin, Doxorubicin, Fluoxetin, Haloperidol, Paroxetin, Chinidin, Ranitidin, Ritonavir, Sertralin und Terbinafin) hatte keine signifikante Auswirkung auf die Clearance von Palonosetron.
  • Chemotherapeutika: In präklinischen Studien hemmte Palonosetron die gegen Tumoren gerichtete Aktivität der fünf untersuchten Chemotherapeutika nicht (Cisplatin, Cyclophosphamid, Cytarabin, Doxorubicin und Mitomycin C).
  • Glucocorticoide: Die gleichzeitige Gabe von Palonosetron und Glucocorticoiden war unbedenklich.
  • Weitere Arzneimittel: Die gleichzeitige Gabe von Palonosetron und Analgetika, Antiemetika/Antivertiginosa, Spasmolytika und Anticholinergika war unbedenklich.

 

Hintergrundinformation

Erbrechen bei einer Chemotherapie
Ob Patienten unter einer Chemotherapie erbrechen, hängt von verschiedenen Faktoren ab: Jüngere Patienten und Frauen haben ein größeres Risiko, ebenso Patienten mit negativen Erfahrungen bei vorangegangenen Chemotherapien. Hinzu kommt das unterschiedliche emetogene Potenzial der Chemotherapie. Unter der Behandlung mit hoch dosiertem Cisplatin oder Dacarbazin ist die Wahrscheinlichkeit mit über 90% weit höher als unter der Therapie mit Bendamustin, oralem Cyclophosphamid, Vincristin oder Fluorouracil, die nur schwach emetogen sind. Als mittelgradig emetogen werden Doxorubicin, Epirubicin und Carboplatin, als hoch emetogen - neben Cisplatin und Dacarabazin - Cyclophosphamid i. v., Carmustin und Actinomycin eingestuft.

Problematisch ist nicht nur das akute Erbrechen innerhalb von 24 Stunden nach Chemotherapie. Je nach Regime leiden 20 bis 90% der Patienten auch unter verzögertem Erbrechen. Es tritt erst 24 bis 120 Stunden nach Therapie auf und kann bis zu sechs Tage anhalten.

Übelkeit und Erbrechen werden durch die neuronalen 5-HT3-Rezeptoren ausgelöst. Diese durch Liganden gesteuerten Ionenkanäle liegen in der Area postrema der Medulla oblongata und benachbart zu serotoninhaltigen Zellen des Darms. Werden die Rezeptoren durch Serotonin erregt, kommt es zu einer Ausschüttung von weiteren Neurotransmittern wie Substanz P und Noradrenalin. Diese lösen reflektorisch mehrere Reaktionen aus, unter anderem auch die Stimulation des Brechzentrums im Hirnstamm. 5-HT3-Antagonisten können diese Aktivierung hemmen.

Wechselwirkungen

  • Palonosetron wird hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert, die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 sind minimal an der Metabolisierung beteiligt. Auf Basis von In-vitro-Studien hemmt Palonosetron in klinisch relevanten Konzentrationen weder die Cytochrom-P450-Isoenzyme noch induziert es sie. Die gleichzeitige Gabe von CYP2D6-Induktoren (Dexamethason und Rifampicin) sowie von CYP2D6-Inhibitoren (Amiodaron, Celecoxib, Chlorpromazin, Cimetidin, Doxorubicin, Fluoxetin, Haloperidol, Paroxetin, Chinidin, Ranitidin, Ritonavir, Sertralin und Terbinafin) hatte keine signifikante Auswirkung auf die Clearance von Palonosetron.
  • Chemotherapeutika: In präklinischen Studien hemmte Palonosetron die gegen Tumoren gerichtete Aktivität der fünf untersuchten Chemotherapeutika nicht (Cisplatin, Cyclophosphamid, Cytarabin, Doxorubicin und Mitomycin C).
  • Glucocorticoide: Die gleichzeitige Gabe von Palonosetron und Glucocorticoiden war unbedenklich.
  • Weitere Arzneimittel: Die gleichzeitige Gabe von Palonosetron und Analgetika, Antiemetika/Antivertiginosa, Spasmolytika und Anticholinergika war unbedenklich.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

  • Da Palonosetron die Dickdarmpassage verlängern kann, sollten Patienten mit anamnestischer Obstipation oder Anzeichen eines subakuten Ileus nach der Injektion engmaschig überwacht werden. Zwei Fälle von Obstipation mit Stuhlverhaltung, die eine stationäre Einweisung erforderlich machte, wurden in Zusammenhang mit der Gabe von 750 µg Palonosetron berichtet.
  • In allen untersuchten Dosierungen führte Palonosetron nicht zu einer klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls. Wie mit anderen 5-HT3-Antagonisten ist jedoch Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Gabe von Palonosetron mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern oder bei Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder die zu einer solchen Verlängerung neigen.
  • Da Palonosetron Schwindel, Schläfrigkeit und Müdigkeit hervorrufen kann, sollten die Patienten davor gewarnt werden, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen. Erfahrungen zur Anwendung von Palonosetron bei menschlichen Schwangerschaften liegen nicht vor, daher sollte Palonosetron bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn, es wird vom behandelnden Arzt als notwendig erachtet.

Da keine Daten zum Übergang von Palonosetron in die Muttermilch vorliegen, sollte das Stillen während der Therapie unterbrochen werden.

Handelspräparat Aloxi® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

1 ml Lösung enthält 50 µg Palonosetron (als Hydrochlorid). Jede Durchstechflasche mit 5 ml Lösung enthält 250 µg Palonosetron (als Hydrochlorid).

Sonstige Bestandteile

Mannitol, Natriumedetat, Natriumcitrat 2 H2O, Citronensäure-Monohydrat, Wasser für Injektionszwecke, Natriumhydroxid-Lösung, Salzsäure-Lösung.

Packungsgrößen, Preise, PZN

1 Injektionslösung (5 ml), 98,05 Euro, PZN 4408057

Indikation

Zur Prävention von akuter Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie sowie zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei mäßig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung.

Dosierung

250 µg Palonosetron als einmaliger intravenöser Bolus etwa 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie. Palonosetron sollte im Verlauf von 30 Sekunden injiziert werden. Eine wiederholte Gabe innerhalb einer Zeitspanne von sieben Tagen wird nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile.

Unerwünschte Wirkungen

Kopfschmerzen, Schwindel; Obstipation, Diarrhö

Wechselwirkungen: Palonosetron hemmt in klinisch relevanten Konzentrationen weder die Cytochrom-P450-Isoenzyme noch induziert es sie. Die gleichzeitige Gabe von CYP2D6-Induktoren und -Inhibitoren hatte keine signifikante Auswirkung auf die Clearance von Palonosetron. Die gleichzeitige Gabe von Palonosetron und Glucocorticoiden ist unbedenklich. Ebenso ist die gleichzeitige Gabe von Palonosetron und Analgetika, Antiemetika/Antivertiginosa, Spasmolytika und Anticholinergika unbedenklich.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Da Palonosetron die Dickdarmpassage verlängern kann, sollten Patienten mit anamnestischer Obstipation oder Anzeichen eines subakuten Ileus nach der Injektion engmaschig überwacht werden. Wie mit anderen 5-HT3-Antagonisten ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Gabe von Palonosetron mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern oder bei Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder die zu einer solchen Verlängerung neigen. Da Palonosetron Schwindel, Schläfrigkeit und Müdigkeit hervorrufen kann, sollten die Patienten davor gewarnt werden, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen.

 

Kurz zusammengefasst 

Palonosetron (Aloxi®) ist nach Dolasetron, Granisetron, Ondansetron und Tropisetron der fünfte Serotonin (5-HT3-)-Rezeptorantagonist, der zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei einer onkologischen Chemotherapie auf den Markt kommt. Wie andere 5-HT3-Rezeptorantagonisten kann auch Palonosetron mit Dexamethason kombiniert werden.

Palonosetron weist eine hohe Rezeptorbindungsaffinität und eine extrem lange Eliminationshalbwertszeit auf. Diese liegt mit 40 Stunden zehnfach höher als die von Ondansetron. Mit einer einmaligen intravenösen Bolus-Applikation von 0,25 mg rund 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie pro Therapiezyklus können Übelkeit und Erbrechen wirksam unterdrückt werden.

In zwei randomisierten Doppelblindstudien wurden 1132 Patienten, die eine mäßig emetogenen Chemotherapie mit Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid und Doxorubicin erhielten, mit 0,25 oder 0,75 mg Palonosetron, mit 32 mg Ondansetron (Halbwertszeit 4 Stunden) oder 100 mg Dolasetron (Halbwertszeit 7,3 Stunden) behandelt. Palonosetron erwies sich dabei in der Prävention von Übelkeit und Erbrechen als mindestens ebenso wirksam wie Dolasetron und Ondansetron, bei den gleichzeitig mit Dexamethason behandelten Patienten (n = 447) war Palonosetron (0,25 mg) Ondansetron signifikant überlegen, und zwar sowohl bei der kompletten Kontrolle der verzögerten Emesis (42,0% versus 28,6%) als auch hinsichtlich der kompletten Kontrolle innerhalb des gesamten Zyklus (40,7% versus 25,2%). Der Unterschied in der Prophylaxe der akuten Emesis war dagegen nicht signifikant (64,7% versus 55,8%).

Bei hoch emetogener Chemotherapie (z. B. Cisplatin, hochdosiertes Cyclophosphamid oder Dacarbazin) war Palonosetron in einer Doppelblindstudie mit 667 Patienten in der akuten Phase ebenso effektiv wie Ondansetron (68,2 vs. 60,2%).In Kombination mit Dexamethason waren für Palonosetron die Ergebnisse in der verzögerten Phase signifikant besser (42,0 vs. 28,6%). Palonosetron wird überwiegend über CYP2D6 in der Leber metabolisiert und zu 83% im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung über den Stuhl ist gering. Palonosetron wird auch von älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion ohne Dosisanpassung vertragen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Schwindel, Obstipation und Diarrhö.

Copyright

Datenstand