Ciclesonid

Ciclesonid 

ATC-Code

R: Respirationstrakt

R03: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen

R03B: Andere inhalative Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen

R03BA: Glucocorticoide

R03BA08: Ciclesonid

Wirkungsmechanismus

Ciclesonid ist ein inhalatives Glucocorticoid. Es weist eine geringe Bindungsaffinität zu Glucocorticoidrezeptoren auf. Nach peroraler Inhalation wird es in den Lungen enzymatisch zu seinem Hauptmetaboliten C-21-Des-MethylpropionylCiclesonid umgewandelt, der eine ausgeprägte entzündungshemmende Wirkung besitzt und daher als der aktive Metabolit betrachtet wird.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die orale Bioverfügbarkeit von Ciclesonid sowie seines aktiven Metaboliten ist sehr gering (< 0,5% für Ciclesonid, < 1% für den Metaboliten). Die Wirkstofffreisetzung in der Lunge beträgt bei Probanden 52%. Entsprechend diesem Wert liegt die systemische Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten nach Anwendung des Ciclesonid-Druckgasinhalats bei über 50%. Da die orale Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten weniger als 1% beträgt, hat der verschluckte Anteil des inhalierten Ciclesonid keine Relevanz für die systemische Resorption.
• Verteilung: Nach intravenöser Anwendung verteilt sich Ciclesonid aufgrund seiner hohen Lipophilie initial rasch und gleichmäßig. Das Verteilungsvolumen liegt im Durchschnitt bei 2,9 l/kg. Die Gesamt-Clearance von Ciclesonid aus dem Serum ist hoch (im Mittel 2,0 l/h/kg), was auf eine hochgradige hepatische Extraktion hinweist. Die Bindung von Ciclesonid an menschliche Plasmaproteine lag durchschnittlich bei 99%, die Plasmaproteinbindung des aktiven Metaboliten betrug 98 bis 99%. Demnach werden das zirkulierende Ciclesonid und der zirkulierende aktive Metabolit nahezu vollständig an Plasmaproteine gebunden.
• Metabolisierung: Ciclesonid wird vorwiegend in der Lunge durch Esteraseaktivität zu seinem biologisch aktiven Metaboliten hydrolysiert. Untersuchungen der weiteren Metabolisierung durch menschliche Leber-Mikrosomen haben gezeigt, dass die Verbindung über CYP3A4-Katalyse hauptsächlich zu hydroxylierten inaktiven Metaboliten verstoffwechselt wird. Außerdem wurden in der Lunge reversible lipophile Fettsäureester-Konjugate des aktiven Metaboliten nachgewiesen.
• Ausscheidung: Ciclesonid wird nach oraler und intravenöser Anwendung vorwiegend über die Fäzes (67%) ausgeschieden, was darauf hindeutet, dass die Exkretion hauptsächlich auf biliärem Weg erfolgt.
• Eine eingeschränkte Leberfunktion kann die Elimination von Glucocorticoiden beeinträchtigen. In einer Studie, die Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer Leberzirrhose einschloss, wurde eine höhere systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten beobachtet. Da der aktive Metabolit nicht über die Nieren ausgeschieden wird, sind keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt worden.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Anfangsdosis von Alvesco® liegt bei 160 Mikrogramm einmal täglich und ist üblicherweise auch die maximale Dosis. Sobald die Symptome unter Kontrolle sind, sollte die Dosis an den individuellen Bedarf des Patienten angepasst und auf die niedrigstmögliche Dosis eingestellt werden. Eine Dosis von 80 Mikrogramm einmal täglich kann bei manchen Patienten für eine wirksame Erhaltungstherapie ausreichend sein.

Alvesco® sollte vorzugsweise abends angewendet werden, obgleich sich die morgendliche Gabe ebenfalls als wirksam erwiesen hat. Eine Verbesserung der Symptome kann unter der Behandlung innerhalb von 24 Stunden nach Behandlungsbeginn eintreten.

Bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Über die Anwendung von Alvesco® bei Jugendlichen und Kindern unter 18 Jahren liegen bisher keine ausreichenden Daten vor.

 

Hintergrundinformation

Tipps zur Anwendung
Der Patient sollte während der Inhalation vorzugsweise sitzen oder stehen. Der Druckgasinhalator sollte senkrecht mit dem Daumen unterhalb des Mundstückes gehalten werden. Schütteln ist nicht erforderlich, da das Aerosol in Lösung vorliegt. Der Patient muss die Schutzkappe des Mundstücks entfernen, den Druckgasinhalator zum Mund führen, mit den Lippen das Mundstück umschließen und langsam und tief einatmen. Während des Einatmens über den Mund sollte der Patient den oberen Teil des Druckgasinhalators nach unten drücken. Danach nimmt der Patient das Mundstück des Druckgasinhalators aus dem Mund und hält etwa 10 Sekunden lang den Atem an. Ein Ausatmen in den Druckgasinhalator ist zu vermeiden. Zum Schluss sollte der Patient langsam ausatmen und die Schutzkappe wieder auf das Mundstück setzen. Das Mundstück sollte einmal pro Woche mit einem trockenen Papier- oder Stofftuch gereinigt werden. Der Druckgasinhalator darf nicht mit Wasser gereinigt oder in Wasser gelegt werden. Falls manche Patienten es als schwierig empfinden, gleichzeitig den Druckgasinhalator zu betätigen und einzuatmen, können sie Alvesco® zusammen mit einem Spacer als Inhalationshilfe anwenden (AeroChamber® Plus).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Ciclesonid oder einem der sonstigen Bestandteile.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien, in denen Ciclesonid in Dosen von 80 bis 1280 Mikrogramm pro Tag angewendet wurde, kam es bei etwa 4% der Patienten zu Nebenwirkungen. In der Mehrzahl der Fälle waren diese nur leicht ausgeprägt und erforderten keine Beendigung der Therapie.

Unmittelbar nach der Anwendung kann es zu einem paradoxen Bronchospasmus kommen; es handelt sich hierbei um eine unspezifische akute Reaktion auf alle inhalativen Arzneimittel, die mit dem Wirkstoff, einem der sonstigen Bestandteile oder der Verdunstungskälte im Fall von Dosieraerosolen zusammenhängen kann. In schweren Fällen sollte das Absetzen von Alvesco® in Betracht gezogen werden.

Inhalative Glucocorticoide können systemische Wirkungen induzieren, insbesondere dann, wenn über lange Zeiträume hohe Dosen verordnet werden. Folgende Nebenwirkungen traten gelegentlich (> 1/1000, < 1/100) auf: unangenehmer Geschmack; Reaktionen im Mund- und Rachenbereich wie Brennen, Entzündung und Reizung; Trockenheit im Mund- und Rachenbereich; Heiserkeit; Husten nach Inhalation; Hautausschlag und Ekzem.

Wechselwirkungen

Beim Menschen ist CYP 3A4 als hauptsächliches Enzym am Metabolismus des aktiven Metaboliten M1 von Ciclesonid beteiligt. Die Serumspiegel von Ciclesonid und seinem Metaboliten M1 sind niedrig. Allerdings sollte eine gleichzeitige Anwendung eines potenten Inhibitors des Cytochrom-P 450-3A4-Systems, wie Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir oder Nelfinavir sorgfältig abgewogen werden, da es zu einer Erhöhung des Ciclesonid- bzw. Metaboliten-Spiegels im Serum kommen könnte und das Risiko klinischer Nebenwirkungen (z. B. eines CushingSyndroms) nicht ausgeschlossen werden kann.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Wie alle inhalativen Glucocorticoide sollte Ciclesonid bei Patienten mit aktiver oder ruhender Lungentuberkulose, Mykosen, Virusinfektionen oder bakteriellen Infektionen mit Vorsicht und nur dann angewendet werden, wenn diese Patienten in adäquater Weise behandelt werden.
• Wie alle inhalativen Glucocorticoide ist Alvesco® nicht angezeigt für die Behandlung eines Status asthmaticus oder anderer akuter Asthmaepisoden, bei denen intensive Maßnahmen erforderlich sind.
• Wie alle inhalativen Glucocorticoide dient Ciclesonid nicht zur Linderung von akuten Asthmasymptomen, für deren Behandlung ein inhalativer kurz wirksamer Bronchodilatator notwendig ist. Die Patienten sollten eine entsprechende Bedarfsmedikation bereithalten.
• Inhalative Glucocorticosteroide führen möglicherweise zu systemischen Wirkungen, insbesondere wenn über lange Zeiträume hohe Dosen verordnet werden. Die Wahrscheinlichkeit solcher Reaktionen ist deutlich geringer als bei der Therapie mit oralen Glucocorticoiden. Mögliche systemische Effekte schließen die adrenale Suppression, Wachstumsverzögerungen bei Kindern und Jugendlichen, die Verminderung der Knochendichte sowie Katarakt und Glaukom ein. Daher ist es wichtig, dass auf die niedrigste Dosis von inhalativen Glucocorticosteroiden, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas gewährleistet werden kann, eingestellt wird.
• Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion liegen keine Daten vor. Da bei diesen Patienten möglicherweise ein erhöhter Wirkstoffspiegel vorliegt, sollten diese Patienten hinsichtlich potenzieller systemischer Wirkungen überwacht werden.
• Der Vorteil von inhalativem Ciclesonid besteht darin, dass der Bedarf an oralen Glucocorticoiden auf ein Minimum reduziert wird. Bei Patienten, die zuvor orale Glucocorticoide erhalten haben, bleibt jedoch nach Umstellung auf inhalatives Ciclesonid das Risiko einer herabgesetzten Nebennierenfunktion über längere Zeit bestehen. Die Umstellung von Patienten, die auf orale Glucocorticoide angewiesen sind, auf inhalatives Ciclesonid und die anschließende Behandlung dieser Patienten erfordern besondere Aufmerksamkeit, da die Wiederherstellung der nach Langzeitbehandlung mit systemischen Glucocorticoiden beeinträchtigten Nebennierenrindenfunktion längere Zeit in Anspruch nehmen kann. Bei Patienten, die über einen langen Zeitraum oder in hohen Dosen mit systemischen Glucocorticoiden behandelt wurden, kann eine Nebennierenrindensuppression vorliegen.
• Bei Umstellung von systemischen Glucocorticoiden auf eine Inhalationstherapie können allergische Erkrankungen wie allergische Rhinitis oder Ekzem auftreten, welche zuvor durch das systemische Glucocorticoid unterdrückt worden waren.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wie andere Glucocorticoide sollte Ciclesonid während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Dabei sollte die niedrigste wirksame Ciclesonid-Dosis angewendet werden, die eine adäquate Asthma-Kontrolle sicherstellt.

Säuglinge von Müttern, die während der Schwangerschaft mit Glucocorticoiden behandelt wurden, sind sorgfältig auf Nebenniereninsuffizienz hin zu überwachen.

Es ist nicht bekannt, ob inhalatives Ciclesonid in die menschliche Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Ciclesonid bei stillenden Frauen sollte nur in Erwägung gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter jegliches mögliche Risiko für das Kind übersteigt.

Handelspräparat Alvesco® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Ein Sprühstoß enthält 80 bzw. 160 µg Ciclesonid.

Sonstige Bestandteile

Norfluran (HFA-134a), Ethanol.

Packungsgrößen, Preise, PZN

Alvesco 80 µg Dosieraerosol:
Euro 59,60, PZN 3418935;
Alvesco 160 µg Dosieraerosol:
Euro 67,15, PZN 3418958.

Indikation

Zur Behandlung von persistierendem Asthma bronchiale bei Erwachsenen.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis von Alvesco® liegt bei 160 Mikrogramm einmal täglich und ist üblicherweise auch die maximale Dosis. Sobald die Symptome unter Kontrolle sind, sollte die Dosis an den individuellen Bedarf des Patienten angepasst und auf die niedrigstmögliche Dosis eingestellt werden. Eine Dosis von 80 Mikrogramm einmal täglich kann bei manchen Patienten für eine wirksame Erhaltungstherapie ausreichend sein.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Ciclesonid oder einem der sonstigen Bestandteile.

Unerwünschte Wirkungen

paradoxer Bronchospasmus; unangenehmer Geschmack; Reaktionen im Mund- und Rachenbereich wie z. B. Brennen, Entzündung und Reizung; Trockenheit im Mundund Rachenbereich; Heiserkeit; Husten nach Inhalation; Hautausschlag und Ekzem.

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung eines potenten Inhibitors des Cytochrom-P 450 3A4Systems kann zu einer Erhöhung des Ciclesonid- bzw. Metaboliten-Spiegels im Serum führen.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Wie alle inhalativen Glucocorticoide sollte Ciclesonid bei Patienten mit aktiver oder ruhender Lungentuberkulose, Mykosen, Virusinfektionen oder bakteriellen Infektionen mit Vorsicht angewendet werden. Wie alle inhalativen Glucocorticoide ist Alvesco® nicht angezeigt für die Behandlung eines Status asthmaticus oder anderer akuter Asthmaepisoden, bei denen intensive Maßnahmen erforderlich sind. Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion sollten hinsichtlich potenzieller systemischer Wirkungen überwacht werden. Bei der Umstellung von systemischen Glucocorticoiden auf eine Inhalationstherapie können allergische Erkrankungen wie allergische Rhinitis oder Ekzem auftreten, welche zuvor durch das systemische Glucocorticoid unterdrückt worden waren.

Kurz zusammengefasst 

Ciclesonid (Alvesco®) ist ein neues inhalatives Glucocorticoid zur Behandlung des chronischen Asthma bronchiale bei Erwachsenen. Im Laufe des Jahres soll es auch zur Behandlung von Kindern ab 4 Jahren zugelassen werden. Die neue Substanz hat eine mehr als zehnmal höhere Affinität für den Glucocorticoidrezeptor als der Standard Dexamethason. Seine orale Bioverfügbarkeit liegt mit unter einem Prozent extrem niedrig, so dass es nach der Inhalation vorwiegend lokal wirkt. Das Prodrug Ciclesonid ist selbst nahezu inaktiv. Erst Lungen-Esterasen setzen in großer Menge den aktiven Metaboliten Des-Isobutyryl-Ciclesonid frei, der eine ausgeprägte entzündungshemmende Wirkung besitzt.

Dadurch sollen weniger lokale und systemische Nebenwirkungen auftreten als bei herkömmlichen inhalativen Glucocorticoiden.

Ciclesonid wird aus den Lungenzellen langsam freigesetzt und muss daher nur einmal täglich inhaliert werden, vorzugsweise abends. Die morgendliche Gabe ist ebenfalls wirksam. Die Symptome können sich unter der Behandlung innerhalb von 24 Stunden nach Behandlungsbeginn bessern.

Die empfohlene Anfangsdosis von liegt bei 160 Mikrogramm einmal täglich und ist üblicherweise auch die maximale Dosis. Sobald die Symptome unter Kontrolle sind, sollte die Dosis an den individuellen Bedarf des Patienten angepasst und auf die niedrigstmögliche Dosis eingestellt werden. Eine Dosis von 80 Mikrogramm einmal täglich kann bei manchen Patienten für eine wirksame Erhaltungstherapie ausreichend sein.

Bei korrekter Inhalation werden rund 52% des Wirkstoffs über die Lunge aufgenommen. Das ist mehr als mit Pulverinhalatoren, Suspensions-Dosieraerosolen und Druckluftverneblern: Hier werden nur Werte zwischen 10 und 40% erreicht. Möglich wird dies durch die hohe Lipophilie des Wirkstoffs, der in dem FCKWfreien Treibgas Norfluran (HFA-134a) vollständig gelöst ist. Deshalb ist Schütteln vor der Inhalation auch nicht erforderlich.

Wie alle inhalativen Glucocorticoide sollte Ciclesonid bei Patienten mit aktiver oder ruhender Lungentuberkulose, Mykosen, Virusinfektionen oder bakteriellen Infektionen mit Vorsicht und nur dann angewendet werden, wenn diese Patienten in adäquater Weise behandelt werden. Wie alle inhalativen Glucocorticoide ist Alvesco® nicht angezeigt für die Behandlung eines Status asthmaticus oder anderer akuter Asthmaepisoden, bei denen intensive Maßnahmen erforderlich sind. Bei der Umstellung von systemischen Glucocorticoiden auf eine Inhalationstherapie können allergische Erkrankungen wie allergische Rhinitis oder Ekzem auftreten, welche zuvor durch das systemische Glucocorticoid unterdrückt worden waren.

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