Darifenacin

Darifenacin 

ATC-Code

G: Urogenitalsystem und Sexualhormone

G04: Urologika

G04B: Urologika

G04BD: Mittel bei häufiger Blasenentleerung und Harninkontinenz

G04BD10: Darifenacin

Wirkungsmechanismus

Darifenacin hemmt selektiv den M3-Rezeptor, den primären Vermittler bei der Kontraktion des Blasenmuskels. M3 ist der wichtigste Muscarinrezeptor-Subtyp, der die Kontraktion der Harnblasenmuskulatur bewirkt. M1- und M2-Rezeptoren, die in verschiedenen Organen des Körpers, einschließlich Hirn und Herz, vorkommen, werden dagegen in therapeutischen Konzentrationen kaum blockiert. Es ist allerdings nicht bekannt, ob eine M3-Rezeptor-Selektivität bei der Behandlung von Symptomen eines überaktiven Harnblasensyndroms zu einem klinischen Vorteil führt, da neben M3- auch M2-Rezeptoren an der Regulation des Blasentonus beteiligt sind.

Pharmakokinetik

  • Resorption: Aufgrund einer ausgeprägten First-pass-Metabolisierung hat Darifenacin im Steady state bei einer Tagesdosis von 7,5 bzw. 15 mg eine Bioverfügbarkeit von ungefähr 15 bzw. 19%. Maximale Plasmakonzentrationen werden etwa sieben Stunden nach Anwendung der Retardtabletten gemessen. Steady-statePlasmaspiegel werden bis zum sechsten Tag nach Anwendung erreicht. Während des gesamten Dosierungsintervalls werden therapeutische Plasmaspiegel aufrecht erhalten. Die Aufnahme von Nahrung wirkt sich nicht auf die Pharmakokinetik von Darifenacin aus.
  • Verteilung: Darifenacin ist eine lipophile Base und zu 98% an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an saures Alpha-1-Glykoprotein. Das Verteilungsvolumen im Steady state (Vss) wird auf 163 Liter geschätzt.
  • Metabolismus: Darifenacin wird durch CYP3A4 und CYP2D6 in der Leber und durch CYP3A4 in der Darmwand metabolisiert. Aufgrund genetischer Unterschiede fehlt bei ungefähr 7% der Kaukasier das CYP2D6-Enzym, diese werden dementsprechend als langsame Metabolisierer bezeichnet. Wenige Prozent der Bevölkerung haben erhöhte CYP2D6-Enzymspiegel (sehr schnelle Metabolisierer). Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern wird die Metabolisierung von Darifenacin hauptsächlich durch CYP3A4 vermittelt. Im Durchschnitt ist die Steady-stateExposition bei langsamen Metabolisierern um 66% höher als bei schnellen Metabolisierern. Die Metaboliten leisten keinen signifikanten Beitrag zur klinischen Gesamtwirkung von Darifenacin. Die Pharmakokinetik von Darifenacin im Steady state ist wegen einer Sättigung des CYP2D6-Enzyms dosisabhängig. Eine Verdoppelung der Darifenacin-Dosis von 7,5 auf 15 mg führt zu einem Anstieg der Steady-state-Exposition um 150%.
  • Ausscheidung: Darifenacin wird zu ungefähr 60% im Urin und zu 40% mit dem Stuhl ausgeschieden. Nur ein kleiner Teil (3%) wird als unverändertes Darifenacin exkretiert. Die Darifenacin-Clearance beträgt schätzungsweise 40 Liter pro Stunde.
  • Geschlecht: Die Darifenacin-Exposition lag bei Männern um 23% niedriger als bei Frauen.
  • Ältere Patienten: Die Clearance nimmt mit steigendem Alter tendenziell ab.
  • Langsame CYP2D6-Metabolisierer: Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern wird die Metabolisierung von Darifenacin hauptsächlich durch CYP3A4 vermittelt. Im Durchschnitt ist die Steady-state-Exposition bei langsamen Metabolisierern um 66% höher als bei schnellen Metabolisierern.
  • Niereninsuffizienz: In einer Studie bei Personen mit unterschiedlich stark ausgeprägter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 10 ml/min und 136 ml/min), die einmal täglich 15 mg Darifenacin bis zum Erreichen des Steady state erhalten hatten, fand sich keinerlei Zusammenhang zwischen Nierenfunktion und Darifenacin-Clearance.
  • Leberinsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Darifenacin wurde bei Personen mit leichter (Child Pugh A) oder mäßiger (Child Pugh B) Leberfunktionsstörung untersucht, die einmal täglich 15 mg Darifenacin bis zum Erreichen des Steady state erhielten. Eine leichte Leberfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Darifenacin. Die Exposition gegenüber nicht gebundenem Darifenacin bei Personen mit mäßiger Leberfunktionsstörung war ungefähr 4,7mal höher als bei Personen mit normaler Leberfunktion.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

  • Erwachsene und ältere Patienten: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 7,5 mg täglich. Zwei Wochen nach Beginn der Behandlung sollten die Patienten erneut untersucht werden. Bei Patienten, bei denen eine stärkere Linderung der Symptome erforderlich ist, kann die Dosis je nach individuellem Ansprechen auf 15 mg täglich erhöht werden. Darifenacin wird einmal täglich mit etwas Flüssigkeit eingenommen. Die Tabletten können zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden. Sie sollen im Ganzen geschluckt und nicht zerkaut, geteilt oder zermahlen werden.
  • Kinder: Bei Kindern wurden keine Studien durchgeführt. Daher wird eine Anwendung von Darifenacin bei Kindern nicht empfohlen.
  • Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei der Behandlung dieser Patientengruppe ist jedoch Vorsicht geboten.
  • Bei Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) ist ebenfalls keine Dosisanpassung erforderlich. Bei dieser Patientengruppe besteht jedoch das Risiko einer erhöhten Exposition. Patienten mit einer mäßigen Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) dürfen nur behandelt werden, wenn der Nutzen die Risiken übersteigt, und die Patienten sollten maximal 7,5 mg täglich erhalten.
  • Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die starke CYP2D6-Hemmstoffe sind, wie zum Beispiel Paroxetin, Terbinafin, Chinidin und Cimetidin, sollte die Behandlung mit der 7,5-mg-Dosis begonnen werden. Die Dosis kann bis auf 15 mg täglich erhöht werden, um ein verbessertes klinisches Ansprechen zu erreichen, falls die Dosis gut vertragen wird. Vorsicht ist jedoch geboten. Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die mäßige CYP3A4-Hemmstoffe sind, wie zum Beispiel Fluconazol, Grapefruit-Saft oder Erythromycin, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 7,5 mg täglich (Dosissteigerung bei guter Verträglichkeit bis auf 15 mg täglich möglich).

Kontraindikationen

Darifenacin ist kontraindiziert bei Patienten mit:

  • Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile,
  • Harnverhalten,
  • Magenentleerungsstörungen,
  • unbehandeltem oder nicht beherrschbarem Engwinkelglaukom,
  • Myasthenia gravis,
  • schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C),
  • schwerer Colitis ulcerosa,
  • toxischem Megakolon oder
  • gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmstoffen.

Unerwünschte Wirkungen

Am häufigsten traten dosisabhängig anticholinerge Nebenwirkungen auf:

Mundtrockenheit (20,2% bei der 7,5-mg-Dosis und 35% bei der 15-mg-Dosis, vs. 8% unter Plazebo-Gabe) und Obstipation (14,8% bei der 7,5-mg-Dosis und 21% bei der 15-mg-Dosis, vs. 5,4% unter Plazebo-Therapie). Nur wenige Patienten brachen die Behandlung wegen der Nebenwirkungen ab. Bei Dosierungen von 7,5 und 15 mg verringerten sich die Nebenwirkungen während des bis zu sechsmonatigen Behandlungszeitraums. Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit aufgeführt (sehr häufig > 10%, häufig > 1% bis <10%, gelegentlich > 0,1% bis <1%)

  • Körper insgesamt: häufig: Kopfschmerzen, Bauchschmerzen; gelegentlich: Asthenie; unfallbedingte Verletzung; Gesichtsödem.
  • kardiovaskuläres System: gelegentlich: Bluthochdruck.
  • Verdauungssystem: häufig: Dyspepsie, Übelkeit; gelegentlich: Durchfall, Flatulenz, ulzerative Stomatitis.
  • Stoffwechsel und Ernährung: gelegentlich: SGPT und SGOT erhöht, periphere Ödeme, Ödeme.
  • Nervensystem: gelegentlich: Schwindel, Schlaflosigkeit, Somnolenz, Denkstörungen.
  • Atemwege: gelegentlich: Rhinitis, verstärkter Husten, Dyspnö.
  • Haut und Hautanhangsgebilde: gelegentlich: trockene Haut, Hautausschlag, Juckreiz, Schwitzen.
  • Sinnesorgane: häufig: trockene Augen; gelegentlich: Sehstörung, Geschmacksveränderung.
  • Urogenitaltrakt: gelegentlich: Harnwegserkrankung, Impotenz, Harnwegsinfektion, Vaginitis, Blasenschmerzen.

Wechselwirkungen

  • Darifenacin wird, wie beschrieben, hauptsächlich durch die Cytochrom-P450Enzyme 2D6 und 3A4 metabolisiert. Hemmstoffe dieser Enzyme können die Plasmakonzentration von Darifenacin erhöhen.
  • Patienten, die starke CYP2D6-Hemmstoffe erhalten (zum Beispiel Paroxetin, Terbinafin, Cimetidin und Chinidin), sollten als Anfangsdosis 7,5 mg täglich einnehmen. Die Dosis kann bis auf 15 mg täglich erhöht werden. Das gilt auch für die gleichzeitige Anwendung von Darifenacin mit mäßigen CYP3A4-Hemmstoffen, wie Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Fluconazol und Grapefruit-Saft.
  • Darifenacin sollte nicht zusammen mit starken CYP3A4-Hemmstoffen angewendet werden, wie Protease-Hemmstoffen, Ketoconazol oder Itraconazol. Starke PGlykoprotein-Hemmstoffe wie Ciclosporin und Verapamil sollten ebenfalls vermieden werden.
  • Arzneimittel, die Induktoren von CY3A4 sind, wie Rifampicin, Carbamazepin, Barbiturate und Johanniskraut (Hypericum perforatum), erniedrigen wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Darifenacin.
  • Darifenacin ist ein mäßiger Hemmstoff des Enzyms CYP2D6. Vorsicht ist geboten, wenn Darifenacin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die vorwiegend durch CYP2D6 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben, wie Flecainid, Thioridazin oder trizyklische Antidepressiva wie Imipramin.
  • Darifenacin erhöht geringfügig die Plasmakonzentration des CYP3A4-Substrats Midazolam. Diese Wechselwirkung ist nicht klinisch relevant. Sie ist aber ein Anzeichen für eine schwache Hemmung von CYP3A4 durch Darifenacin.
  • Eine Digoxin-Behandlung muss zu Beginn und bei der Beendigung einer Darifenacin-Behandlung sowie bei einer Änderung der Darifenacin-Dosis überwacht werden. Die Digoxin-Plasmaspiegel werden etwas erhöht. Möglicherweise konkurrieren Darifenacin und Digoxin um das P-Glykoprotein.
  • Wie bei anderen antimuscarinischen Arzneistoffen kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit antimuscarinischen Eigenschaften, wie Oxybutynin, Tolterodin und Flavoxat, zu stärker ausgeprägten Wirkungen und Nebenwirkungen führen. Die anticholinerge Wirkung kann durch Anti-Parkinsonmittel und trizyklische Antidepressiva potenziert werden, wenn antimuscarinische Arzneistoffe zusammen mit solchen Arzneimitteln angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

  • Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit autonomer Neuropathie, Hiatushernie, klinisch signifikanter Harnwegsobstruktion, Risiko für Harnverhalten, schwerer Obstipation oder obstruktiven gastrointestinalen Störungen wie beispielsweise Pylorusstenose Darifenacin erhalten.
  • Besondere Vorsicht ist ebenfalls angezeigt, wenn Patienten mit Engwinkelglaukom mit Darifenacin behandelt werden.
  • Emselex® ist für Patienten mit Lactase-Mangel, Galactosämie oder Glucose/ Galactose-Malabsorption nicht geeignet.
  • Andere Ursachen für häufiges Wasserlassen (Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankung) müssen vor einer Behandlung mit Darifenacin abgeklärt werden. Falls eine Harnwegsinfektion vorliegt, muss eine geeignete antibakterielle Therapie eingeleitet werden.
  • Darifenacin muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die ein Risiko für eine verminderte gastrointestinale Motilität oder für eine gastroösophagale Refluxerkrankung aufweisen und/oder die gleichzeitig Arzneimittel (zum Beispiel orale Bisphosphonate) einnehmen, die eine Ösophagitis verursachen oder verstärken können.
  • Bei Patienten mit einer neurogenen Ursache für die Detrusor-Überaktivität wurden Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht untersucht.
  • Eine Behandlung mit Darifenacin kann möglicherweise Symptome maskieren, die mit einer Erkrankung der Gallenblase assoziiert sind.

Schwangerschaft und Stillzeit

Für Darifenacin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierversuche haben eine toxische Wirkung auf den Geburtsvorgang und auf die peri- und postnatale Entwicklung gezeigt. Darifenacin wird während der Schwangerschaft deshalb nicht empfohlen.

Bei Ratten tritt Darifenacin in die Milch über. Es ist nicht bekannt, ob Darifenacin auch in die humane Muttermilch ausgeschieden wird, daher ist bei der Gabe von Darifenacin an eine stillende Frau Vorsicht geboten.

Handelspräparat Emselex® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

1 Retardtablette enthält 7,5 bzw. 15 mg Darifenacin (als Hydrobromid).

Sonstige Bestandteile

Tablettenkern: Calciumhydrogenphosphat, Hypromellose, Magnesium(stearat, palmitat). Filmüberzug: Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Triacetin.

Packungsgrößen, Preise, PZN

Emselex 7,5 mg:
28 Tabletten, 56,90 Euro, PZN 1754876;
49 Tabletten, 91,93 Euro, PZN 1754899;
98 Tabletten, 164,55 Euro, PZN 1754913.
Emselex 15 mg:
28 Tabletten, 66,13 Euro, PZN 1754994;
49 Tabletten, 105,59 Euro, PZN 1755002;
98 Tabletten, 189,37 Euro, PZN 1755019.

Indikation

Zur symptomatischen Behandlung von Dranginkontinenz und/oder häufigem Wasserlassen und verstärktem Harndrang, wie es bei Patienten mit einem Syndrom der überaktiven Blase auftreten kann.

Dosierung

Anfangsdosis: 7,5 mg einmal täglich, kann je nach individuellem Ansprechen auf 15 mg einmal täglich erhöht werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile, Harnverhalten, Magenretention, unbehandeltes oder nicht beherrschbares Engwinkelglaukom, Myasthenia gravis, schwere Leberfunktionsstörung (Child Pugh C), schwere Colitis ulcerosa, toxisches Megakolon, gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmstoffen.

Unerwünschte Wirkungen

Mundtrockenheit, Obstipation, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Übelkeit, trockene Augen.

Wechselwirkungen

Darifenacin wird hauptsächlich durch die Cytochrom-P450-Enzyme 2D6 und 3A4 metabolisiert. Hemmstoffe dieser Enzyme können die Plasmakonzentration von Darifenacin erhöhen. Patienten, die starke CYP2D6-Hemmstoffe erhalten (zum Beispiel Paroxetin, Terbinafin, Cimetidin und Chinidin), sollten als Anfangsdosis 7,5 mg täglich einnehmen. Das gilt auch für die gleichzeitige Anwendung von Darifenacin mit mäßigen CYP3A4-Hemmstoffen, wie Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Fluconazol und Grapefruit-Saft.

Darifenacin sollte nicht zusammen mit starken CYP3A4-Hemmstoffen angewendet werden, wie Protease-Hemmstoffen, Ketoconazol oder Itraconazol. Starke P-Glykoprotein-Hemmstoffe wie Ciclosporin und Verapamil sollten ebenfalls vermieden werden. Arzneimittel, die Induktoren von CY3A4 sind, wie Rifampicin, Carbamazepin, Barbiturate und Johanniskraut (Hypericum perforatum), erniedrigen wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Darifenacin. Vorsicht ist geboten, wenn Darifenacin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die vorwiegend durch CYP2D6 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben, wie Flecainid, Thioridazin oder trizyklische Antidepressiva wie Imipramin. Wie bei anderen antimuscarinischen Arzneistoffen kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit antimuscarinischen Eigenschaften, wie Oxybutynin, Tolterodin und Flavoxat, zu stärker ausgeprägten Wirkungen und Nebenwirkungen führen. Die anticholinerge Wirkung kann durch Anti-Parkinsonmittel und trizyklische Antidepressiva potenziert werden, wenn antimuscarinische Arzneistoffe zusammen mit solchen Arzneimitteln angewendet werden.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit autonomer Neuropathie, Hiatushernie, klinisch signifikanter Harnwegsobstruktion, Risiko für Harnverhalten, schwerer Obstipation oder obstruktiven gastrointestinalen Störungen wie beispielsweise Pylorusstenose Darifenacin erhalten. Besondere Vorsicht ist weiterhin erforderlich, wenn Darifenacin bei Patienten angewendet wird, die wegen eines Engwinkelglaukoms behandelt werden. Darifenacin muss außerdem mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die ein Risiko für eine verminderte gastrointestinale Motilität oder für eine gastroösophagale Refluxerkrankung aufweisen und/oder die gleichzeitig Arzneimittel (zum Beispiel orale Bisphosphonate) einnehmen, die eine Ösophagitis verursachen oder verstärken können. Eine Behandlung mit Darifenacin kann möglicherweise Symptome maskieren, die mit einer Erkrankung der Gallenblase assoziiert sind.

 

Literatur

Chapple, C.: Darifenacin is effective in improving the major symptoms of overactive bladder: A pooled analysis of phase III studies. Eur. Urol. Suppl. 2004;3(2):A512

Haab, F., et al.: Darifenacin, an M3 selective receptor antagonist, is an effective and well-tolerated once-daily treatment for overactive bladder. European Urology. 2004; 45: 420 - 429.

 

Kurz zusammengefasst 

Darifenacin (Emselex®) ist wie Solifenacin (Vesikur®) ein oral wirksamer Muscarin(M3)-Antagonist, der die Symptome von Patienten mit Blasenschwäche (Dranginkontinenz oder Urge-Inkontinenz) mildert. Er ist für die symptomatische Behandlung von Dranginkontinzenz und/oder häufigem Wasserlassen und verstärktem Harndrang, wie es bei Patienten mit einem Syndrom der überaktiven Blase auftreten kann, zugelassen.

Zu den Symptomen einer überaktiven Blase gehören Harndrang (ein plötzlich und dringendes Bedürfnis der Harnentleerung, das schwer aufzuschieben ist) mit oder ohne Harninkontinenz (unfreiwilligem Entleeren der Blase begleitet von Harndrang), normalerweise im Zusammenhang mit erhöhter Miktionshäufigkeit (zu häufiger Blasenentleerung) und Nykturie (vermehrtem nächtlichem Wasserlassen). Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Anfangsdosis 7,5 mg einmal täglich. Zwei Wochen nach Beginn der Behandlung kann die Dosis je nach individuellem Ansprechen auf 15 mg einmal täglich erhöht werden.

Darifenacin hemmt selektiv den M3-Rezeptor. Dieser Rezeptor ist der wichtigste Rezeptor-Subtyp, der die Kontraktion der Harnblasenmuskulatur kontrolliert. M1- und M2-Rezeptoren, die in verschiedenen Organen des Körpers, einschließlich Hirn und Herz, vorkommen, werden dagegen in therapeutischen Konzentrationen kaum blockiert. Allerdings ist nicht bekannt, ob die M3-Rezeptor-Selektivität bei der Behandlung von Symptomen eines überaktiven Harnblasensyndroms zu einem klinischen Vorteil führt, da auch M2-Rezeptoren an der Steuerung der Blasenaktivität beteiligt sind.

Darifenacin wurde in Dosierungen von 7,5 und 15 mg täglich in vier doppelblin den, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studien bei männlichen und weiblichen Patienten mit Symptomen einer überaktiven Harnblase untersucht. Die gepoolte Analyse von drei dieser Studien mit 1049 Patienten zeigte, dass sich über einen Zeitraum von mehr als sechs Monaten durch die Behandlung mit Darifenacin die Inkontinenz-Episoden im Vergleich zu Plazebo verringerten. Darifenacin reduzierte die wöchentliche Anzahl der Inkontinenz-Episoden um bis zu 77 Prozent. Außerdem senkte Darifenacin auch die Schwere der Harndrangepisoden signifikant, während das mittlere ausgeschiedene Volumen im Vergleich zum Ausgangswert signifikant erhöht wurde. Darifenacin verbesserte die Auswirkungen der Inkontinenz, Funktionseinschränkungen sowie soziale Einschränkungen und Schweregrad und erhöhte so die Lebensqualität. Beide Dosierungen reduzierten die Zahl der Inkontinenz-Episoden pro Woche im Vergleich zum Ausgangswert vergleichbar gut.

 

In 98 klinischen Studien wurden über 10.500 Patienten und Probanden einbezogen, von denen 7146 mit Darifenacin behandelt wurden. In den Studien wurde gezeigt, dass Darifenacin alle Symptome der überaktiven Blase verbessert, einschließlich der Miktionshäufigkeit, der Blasenkapazität, der Häufigkeit des Harndrangs, der Schwere des Harndrangs und vor allem die Anzahl der Inkontinenzepisoden, die einen Wechsel der Wäsche oder der Einlage erforderlich machten. Zystometrische Studien mit Darifenacin bei Patienten mit unwillkürlichen Blasenkontraktionen zeigten eine Zunahme der Blasenkapazität, eine erhöhte Volumenschwelle für instabile Kontraktionen sowie eine geringere Häufigkeit instabiler Detrusor-Kontraktionen.

Anticholinerge Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Obstipation und trockene Augen traten häufig auf. Gedächtnis- und Lernfunktionen wurden durch Emselex® nicht beeinträchtigt.

Copyright

Datenstand