Insulinglulisin

ATC-Code

A: Alimentäres System und Stoffwechsel

A10: Antidiabetika

A10A: Insuline und Analoga

A10AB: Insuline und Analoga zur Injektion, schnell wirkend

A10AB06: Insulin glulisin

Wirkungsmechanismus

Die primäre Wirkung von Insulinen und Insulinanaloga wie Insulinglulisin besteht in der Regulierung des Glucosestoffwechsels. Insulin senkt den Blutzuckerspiegel durch die Stimulierung der peripheren Glucoseaufnahme (insbesondere durch Skelettmuskulatur und Fett) sowie durch die Hemmung der Glucoseproduktion in der Leber. Insulin hemmt ferner die Lipolyse in den Adipozyten wie auch die Proteolyse und fördert die Proteinsynthese.

Pharmakokinetik

Resorption und Bioverfügbarkeit: Bei einer intravenösen Applikation sind die blutzuckersenkenden Wirkungen von Insulinglulisin und humanem Normalinsulin gleich stark. Eine Einheit Insulinglulisin verfügt über die gleiche blutzuckersenkende Wirkung wie eine Einheit humanes Normalinsulin. Nach subkutaner Applikation wird Insulinglulisin etwa doppelt so schnell resorbiert wie Humaninsulin, und die Spitzenkonzentration liegt etwa doppelt so hoch, seine blutzuckersenkende Wirkung beginnt innerhalb von 10 bis 20 Minuten. Die durchschnittliche Verweilzeit von Insulinglulisin ist kürzer (98 Minuten) als bei humanem Normalinsulin (161 Minuten).
Verteilung und Ausscheidung: Die Verteilung und Ausscheidung nach intravenöser Gabe von Insulinglulisin und humanem Normalinsulin sind mit einem Distributionsvolumen von 13 l bzw. 22 l und Halbwertszeiten von 13 bzw. 18 Minuten vergleichbar. Mit einer scheinbaren Halbwertszeit von 42 Minuten wird Insulinglulisin nach subkutaner Applikation schneller ausgeschieden als humanes Normalinsulin mit einer scheinbaren Halbwertszeit von 86 Minuten.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion bleiben die schnell wirkenden Eigenschaften von Insulinglulisin im Allgemeinen erhalten. Allerdings kann der Insulinbedarf bei eingeschränkter Nierenfunktion vermindert sein.
Die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von Insulinglulisin wurden bei Kindern (7 - 11 Jahre) und Jugendlichen (12 - 16 Jahre) mit Typ-1-Diabetes mellitus untersucht. Insulinglulisin wurde in beiden Altersgruppen mit tmax- und Cmax-Werten, die ähnlich wie bei Erwachsenen waren, rasch resorbiert. Wurde Insulinglulisin unmittelbar vor einer Testmahlzeit gegeben, wurde wie bei Erwachsenen eine bessere postprandiale Kontrolle als mit humanem Normalinsulin erreicht.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Apidra® sollte unmittelbar (0 - 15 Minuten) vor oder unmittelbar nach einer Mahlzeit angewendet werden. Die Dosierung ist individuell anzupassen. Insulinglulisin ist in Kombination mit einem Intermediärinsulin, Langzeitinsulin oder einem Basalinsulin-Analogon anzuwenden. Es kann auch in Kombination mit oralen Antidiabetika angewendet werden.

Apidra® wird entweder als subkutane Injektion oder mit einer kontinuierlichen subkutanen Pumpeninfusion eingesetzt.

Insulinglulisin wird subkutan in die Bauchdecke, den Oberschenkel oder den Deltamuskel oder durch kontinuierliche Infusion in die Bauchdecke appliziert. Die Injektions- oder Infusionsstellen in dem gewählten Injektionsbereich (Bauch, Oberschenkel oder Deltamuskel) sollten bei jeder Injektion gewechselt werden.

Apidra® darf nicht mit anderen Insulinzubereitungen gemischt werden, außer mit humanen NPH-(Neutral-Protamin-Hagedorn)-Insulinen.

Im Allgemeinen bleiben die pharmakokinetischen Eigenschaften von Insulinglulisin bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion erhalten. Allerdings kann der Insulinbedarf bei eingeschränkter Nierenfunktion vermindert sein.
Bei Patienten mit einer verminderten Leberfunktion sind die pharmakokinetischen Eigenschaften von Insulinglulisin nicht untersucht worden. Aufgrund der verringerten Gluconeogenese-Kapazität und des verminderten Insulinstoffwechsels kann der Insulinbedarf bei Patienten mit einer Einschränkung der Leberfunktion herabgesetzt sein.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Insulinglulisin oder einen der sonstigen Bestandteile.
Hypoglykämie.

Unerwünschte Wirkungen

Eine Hypoglykämie, die häufigste Nebenwirkung der Insulintherapie, kann auftreten, wenn die Insulindosis den Insulinbedarf überschreitet. Nachfolgend sind die aus klinischen Studien bekannt gewordenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen aufgelistet, gruppiert nach Systemorganklassen und geordnet nach abnehmender Häufigkeit (sehr häufig: > 1/10; häufig: > 1/100, < 1/10; gelegentlich: > 1/1000, < 1/100; selten: > 1/10 000, < 1/1000; sehr selten: < 1/10 000).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: sehr häufig: Hypoglykämie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle und lokale Überempfindlichkeitsreaktionen; selten: Lipodystrophie.
Allgemeine Erkrankungen: gelegentlich: systemische Überempfindlichkeitsreaktionen.

Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen durchgeführt. Ausgehend von den empirischen Erfahrungen mit vergleichbaren Arzneimitteln, ist es unwahrscheinlich, dass klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkungen auftreten.

Zu den Substanzen, die den blutzuckersenkenden Effekt abschwächen können, gehören Glucocorticoide, Danazol, Diazoxid, Diuretika, Glucagon, Isoniazid, Phenothiazin-Abkömmlinge, Somatropin, Sympathomimetika (z. B. Adrenalin, Salbutamol, Terbutalin), Schilddrüsenhormone, Estrogene und Gestagene (z. B. in oralen Kontrazeptiva), Protease-Inhibitoren sowie atypische, antipsychotisch wirkende Arzneimittel (z. B. Olanzapin und Clozapin). Betablocker, Clonidin, Lithiumsalze oder Alkohol können sowohl zu einer Verstärkung als auch zu einer Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung von Insulin führen. Pentamidin kann eine Hypoglykämie verursachen, gelegentlich mit nachfolgender Hyperglykämie.

Zusätzlich können unter der Wirkung von Sympatholytika wie Betablockern, Clonidin, Guanethidin und Reserpin die Symptome der adrenergen Gegenregulation abgeschwächt sein oder fehlen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Die Umstellung eines Patienten auf einen anderen Insulintyp oder ein Insulin eines anderen Herstellers sollte unter strenger ärztlicher Aufsicht erfolgen. Jeder Wechsel der Wirkstärke, der Marke (Herstellers), des Insulintyps (normal, NPH, Zink-verzögert), der Art des Insulins (tierisches Insulin) und/oder der Herstellungsmethode kann eine Veränderung des Insulinbedarfs nach sich ziehen. Eine gleichzeitige Behandlung mit oralen Antidiabetika muss gegebenenfalls angepasst werden.

Eine unzureichende Dosierung oder der Abbruch einer Behandlung, insbesondere bei Patienten mit einem insulinpflichtigen Diabetes, kann zu einer Hyperglykämie und einer diabetischen Ketoazidose führen; diese Zustände sind potenziell lebensbedrohlich.

Der Zeitpunkt des Auftretens einer Hypoglykämie hängt vom Wirkprofil der verwendeten Insuline ab und kann sich daher bei Umstellung des Behandlungsschemas ändern.

Im Vergleich zu normalem Humaninsulin kann nach einer Injektion mit einem schnellwirksamen Insulinanalogon eine mögliche Hypoglykämie rascher auftreten. Die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten kann aufgrund einer Hypo- oder Hyperglykämie oder z. B. aufgrund von Sehstörungen beeinträchtigt sein. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen) ein Risiko darstellen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen zur Anwendung von Insulinglulisin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten keinerlei Unterschiede zwischen Insulinglulisin und Humaninsulin in Bezug auf die Schwangerschaft, die embryonal/fötale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung.

Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist trotzdem Vorsicht geboten. Eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels ist besonders wichtig. Bei Patientinnen mit vorbestehender Diabeteserkrankung oder einem Schwangerschaftsdiabetes ist eine gute Stoffwechseleinstellung während der gesamten Schwangerschaft unbedingt erforderlich. Der Insulinbedarf kann während des ersten Trimenons abnehmen und steigt in der Regel während des zweiten und dritten Trimenons wieder an. Unmittelbar nach der Entbindung fällt der Insulinbedarf rasch ab.

Es ist nicht bekannt, ob Insulinglulisin in die menschliche Muttermilch übertritt, aber im Allgemeinen tritt Insulin weder in die Muttermilch über, noch wird es nach oraler Anwendung resorbiert. Bei stillenden Müttern kann eine Anpassung der Insulindosis und der Ernährungsgewohnheiten notwendig werden.

Handelspräparat Apidra®

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Ein ml enthält 100 E Insulinglulisin (entsprechend 3,49 mg). Ein Pen enthält 3 ml der Injektionslösung, entsprechend 300 E.

Sonstige Bestandteile

m-Cresol, Natriumchlorid, Trometamol Polysorbat 20, Salzsäure, 36%, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.

Packungsgrößen, Preise, PZN

3 x 3 ml, Euro 41,59, PZN 0175159;
6 x 3 ml, Euro 83,15, PZN 1320037;
9 x 3 ml, Euro 113,71, PZN 1320356;
3 x 3 ml, Euro 40,43, PZN 0175219,
6 x 3 ml, Euro 80,86, PZN 1320497,
9 x 3 ml, Euro 110,39, PZN 1320505

Indikation

Zur Behandlung von Erwachsenen mit Diabetes mellitus.

Dosierung

Insulinglulisin sollte unmittelbar vor oder unmittelbar nach einer Mahlzeit angewendet werden. Die Dosierung ist individuell anzupassen. Insulinglulisin ist in Kombination mit einem Intermediärinsulin, Langzeitinsulin oder einem Basalinsulin-Analogon anzuwenden. Es kann auch in Kombination mit oralen Antidiabetika eingesetzt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Insulinglulisin oder einen der sonstigen Bestandteile, Hypoglykämie.

Unerwünschte Wirkungen

Hypoglykämie, Reaktionen an der Injektionsstelle und lokale Überempfindlichkeitsreaktionen, Lipodystrophie, systemische Überempfindlichkeitsreaktionen.

Wechselwirkungen

Eine Reihe von Substanzen beeinflusst den Glucosestoffwechsel und kann eine Dosisanpassung von Insulinglulisin sowie eine besonders gründliche Überwachung erforderlich machen. Substanzen, die die blutzuckersenkende Aktivität erhöhen und die Neigung zu Hypoglykämien verstärken können: orale Antidiabetika, Angiotensin-Koversions-Enzym-(ACE-)Hemmer, Disopyramid, Fibrate, Fluoxetin, Monoaminoxidase-(MAO-)Hemmer, Pentoxifyllin, Propoxyphen, Salicylate und Sulfonamid-Antibiotika. Substanzen, die den blutzuckersenkenden Effekt abschwächen können: Glucocorticoide, Danazol, Diazoxid, Diuretika, Glucagon, Isoniazid, Phenothiazin-Abkömmlinge, Somatropin, Sympathomimetika, Schilddrüsenhormone, Estrogene und Gestagene, Protease-Inhibitoren sowie atypische, antipsychotisch wirkende Arzneimittel. Zusätzlich können unter der Wirkung von Sympatholytika wie Betablockern, Clonidin, Guanethidin und Reserpin die Symptome der adrenergen Gegenregulation abgeschwächt sein oder fehlen.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Die Umstellung eines Patienten auf einen anderen Insulintyp oder ein Insulin eines anderen Herstellers sollte unter strenger ärztlicher Aufsicht erfolgen. Eine unzureichende Dosierung oder der Abbruch einer Behandlung, insbesondere bei Patienten mit einem insulinpflichtigen Diabetes, kann zu einer Hyperglykämie und einer diabetischen Ketoazidose führen; diese Zustände sind potenziell lebensbedrohlich. Im Vergleich zu normalem Humaninsulin kann nach einer Injektion mit einem schnellwirksamen Insulinanalogon eine mögliche Hypoglykämie rascher auftreten. Die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten kann aufgrund einer Hypo oder Hyperglykämie oder z. B. aufgrund von Sehstörungen beeinträchtigt sein.

Kurz zusammengefasst

Das neue Insulinglulisin (Apidra®) zählt wie Insulin Lispro und Insulin Aspart zu den kurz wirksamen Insulinanaloga. Das rekombinante HumaninsulinAnalogon wird mit gentechnischen Methoden unter Verwendung von Escherichia coli gewonnen. Bei Insulinglulisin wurden im Vergleich zu Humaninsulin die Aminosäure Asparagin in Position B3 durch Lysin sowie das Lysin in Position B29 durch Glutaminsäure ersetzt. Dadurch kann das Analogon nicht mehr zu Hexameren aggregieren und wird schneller resorbiert.

Das neue Insulinanalogon verstoffwechselt pro Einheit ebensoviel Glucose wie humanes Normalinsulin. Im Vergleich zu Normalinsulin flutet das Analogon schneller an. In kontrollierten Studien bei Typ-1-Diabetes erwies es sich als effizienter und rascher wirksam als Normalinsulin, auch nach postprandialer Injektion. Insulinglulisin kann zwei Minuten vor einer Mahlzeit gespritzt werden. Seine Wirkung entspricht dann der von humanem Normalinsulin, das 30 Minuten vor der Mahlzeit injiziert wird.

Die Wirkung von Insulinglulisin setzt innerhalb von fünf bis 15 Minuten nach subkutaner Injektion ein, wobei die Injektion in die Bauchdecke am schnellsten wirkt. Insulinglulisin wird nahezu dosisunabhängig schnell aus dem subkutanen Fettgewebe resorbiert und behält seine schnellere Wirkung auch bei adipösen Probanden, während humanes Normalinsulin hier besonders an Schnelligkeit verliert. Im Mittel werden für das Analogon doppelt so schnelle und doppelt so hohe Maximalkonzentrationen gemessen wie unter der Therapie mit humanem Normalinsulin. Unabhängig von der Injektionsstelle - Oberschenkel, Oberarm oder Bauchdecke - beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Insulinglulisin im Mittel 70%.

Insulinglulisin kann in Kombination mit Insulin glargin (Lantus®), einem einmal täglichen Basalinsulinanalogon mit 24-Stunden-Wirkung eingesetzt werden. Apidra® und Lantus® werden im gleichen Pen-System angeboten. So ist die Anwendung für den Patienten einfach, denn er benötigt nur ein Pen-System für das Basis- und Bolus-Insulin.

Insulinglulisin