Strontiumranelat

ATC-Code

M: Muskel- und Skelettsystem

M05: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen

M05B: Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation

M05BX: Andere Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation

M05BX03: Strontiumranelat

Wirkungsmechanismus

Strontiumranelat besteht aus zwei Atomen stabilem Strontium und einem Molekül Ranelinsäure. Diese Tetracarbonsäure bindet zwei Atome von zweiwertigem Strontium.

Das Salz steigert in vitro sowohl den Knochenaufbau in Knochengewebskulturen als auch die Replikation der Präosteoblasten und die Kollagensynthese in Knochenzellkulturen; außerdem hemmt es die Knochenresorption durch Verminderung der Osteoklastendifferenzierung und deren Resorptionsaktivität. Dies führt zu einer Neueinstellung des Gleichgewichts des Knochenumsatzes zugunsten des Knochenaufbaus.

Die Wirkung von Strontiumranelat wurde zunächst in verschiedenen nichtklinischen Versuchsmodellen gezeigt. Insbesondere erhöhte es bei Ratten die trabekuläre Knochensubstanz, die Trabekelanzahl und -dicke, was zu einer Erhöhung der Knochenfestigkeit führt.

Im Knochengewebe behandelter Tiere und Menschen wird Strontium größtenteils auf der Oberfläche adsorbiert und ersetzt nur geringfügig das Calcium im Apatitkristall des neu gebildeten Knochens. Strontiumranelat verändert nicht die Eigenschaften des Apatitkristalls.

Bei Beckenkammbiopsien, die nach 60 Monaten Therapie mit Strontiumranelat (2 g/Tag) in Phase-III-Studien genommen wurden, wurden keine nachteiligen Effekte auf Knochenqualität oder Mineralisierung beobachtet.

Hintergrundinformation

Therapie der Osteoporose
Zusätzlich zur Basistherapie mit Calcium und Vitamin D gelten heute zur Knochenstabilisierung bei Osteoporose die Bisphosphonate Alendronat (Fosamax®, entweder 10 mg pro Tag oder 70 mg einmal wöchentlich) oder Risedronat (Actonel®, täglich 5 mg oder 35 mg einmal wöchentlich) und der selektive Östrogen-Rezeptor-Modulator Raloxifen (Evista®) in einer Dosierung von 60 mg pro Tag als Mittel der ersten Wahl. Mit diesen Substanzen lässt sich die Rate an Wirbelfrakturen im Vergleich zu Plazebo halbieren und die Rate nicht-vertebraler Frakturen deutlich senken. Dabei nützt die Einnahme auch langfristig. Als Alternative für Patienten, die diese Arzneimittel nicht vertragen, wurden bisher Etidronat, Calcitonin-Spray, Alfacalcidol, Natrium-Monofluorophosphat sowie Natriumfluorid in Retardform empfohlen.

Jetzt stehen zwei neue Wirkstoffe gegen Osteoporose zur Verfügung: Strontiumranelat (Protelos®) seit Mitte Oktober 2004 und das Parathormonfragment Teriparatid (Forsteo®) seit Ende 2003. Teriparatid hat unter anderem in einer Studie mit 1637 Frauen in der Postmenopause, bei denen es bereits zu Osteoporose-bedingten Frakturen gekommen war, die Häufigkeit von vertebralen und nicht-vertebralen Frakturen im Vergleich zu Plazebo signifikant verringert. Strontiumranelat hemmt den Knochenabbau und steigert außerdem den Knochenaufbau. In einer Phase-III-Studie verringerte die neue Substanz die Rate neuer Wirbelbrüche um 41 Prozent.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Strontium und Ranelinsäure wurde an gesunden, jungen Männern und gesunden postmenopausalen Frauen sowie während der Langzeitbehandlung an postmenopausalen osteoporotischen Frauen einschließlich älterer Frauen geprüft.

Aufgrund seiner hohen Polarität ist die Resorption, Verteilung und die Bindung von Ranelinsäure an Plasmaproteine gering. Resorbierte Ranelinsäure wird schnell und unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Resorption: Die absolute Bioverfügbarkeit von Strontium liegt nach einer oralen Dosis von 2 g Strontiumranelat bei 25%. Maximale Plasmakonzentrationen werden 3 bis 5 Stunden nach einer Einzeldosis von 2 g erreicht. Der Steady state ist nach zwei Wochen Behandlung erreicht. Die Einnahme von Strontiumranelat zusammen mit Calcium oder Nahrung reduziert die Bioverfügbarkeit von Strontium um etwa 60 bis 70% im Vergleich zu einer Einnahme drei Stunden nach einer Mahlzeit. Infolge der relativ langsamen Resorption von Strontium sollten Nahrungs- und Calciumeinnahmen unmittelbar vor und nach der Anwendung von Protelos® vermieden werden. Eine orale Supplementierung mit Vitamin D hat keinen Einfluss auf die Verfügbarkeit von Strontium.
Verteilung: Strontium hat ein Verteilungsvolumen von ca. 1 l/kg. Die Bindung von Strontium an humane Plasmaproteine ist gering (25%), dagegen hat es eine hohe Affinität zum Knochengewebe. Daten zur Eliminationskinetik von Strontium aus dem Knochen nach Therapieende liegen noch nicht vor.
Biotransformation: Als zweiwertiges Kation wird Strontium nicht metabolisiert. Strontiumranelat hemmt Cytochrom-P450-Enzyme nicht.
Elimination: Die effektive Halbwertszeit von Strontium beträgt ca. 60 Stunden. Strontium wird über die Nieren und den Magen-Darm-Trakt ausgeschieden. Die Plasmaclearance beträgt ca. 12 ml/Minute (CV 22%) und die renale Clearance ca. 7 ml/Minute (CV 28%).
Bei Patientinnen mit gering bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance 30 - 70 ml/Minute) nimmt die Clearance von Strontium mit abnehmender Kreatininclearance ab und führt somit zu einer Erhöhung des Strontiumplasmaspiegels.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene tägliche orale Dosis liegt bei einmal täglich einem Beutel Protelos® 2 g. Das Präparat ist zur Langzeittherapie bestimmt. Da die Resorption von Strontiumranelat (Ranelinsäure, Distrontiumsalz) durch Nahrung, Milch und Milchprodukte verringert wird, sollte es zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden. Wegen der langsamen Resorption sollte Protelos® vor dem Zubettgehen eingenommen werden, vorzugsweise mindestens zwei Stunden nach dem Essen.

Patientinnen, die mit Strontiumranelat behandelt werden, sollten Vitamin D und Calcium als Nahrungsergänzung erhalten, wenn die Aufnahme durch die Nahrung unzureichend ist.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Strontiumranelat wurde bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose in einer breiten Altersspanne (bis einschließlich 100 Jahre bei Therapiebeginn) nachgewiesen. Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Bei Patientinnen mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist ebenfalls keine Dosisanpassung nötig. Für Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance unter 30 ml/Minute) liegen keine pharmakokinetischen Daten vor, hier wird die Einnahme nicht empfohlen.
Da Strontiumranelat nicht metabolisiert wird, ist bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung nötig.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile.

Unerwünschte Wirkungen

Die klinischen Studien zu Protelos® wurden an nahezu 8000 Teilnehmern durchgeführt. Zur Sicherheit wurden postmenopausale Frauen mit Osteoporose über einen Zeitraum bis zu 56 Monaten mit Strontiumranelat 2 g/Tag (n = 3352) oder Plazebo (n = 3317) in Phase-III-Studien behandelt. Das Durchschnittsalter war 75 Jahre bei Einschluss in die Studie. 23% der eingeschlossenen Patientinnen waren 80 bis 100 Jahre alt. Insgesamt unterschieden sich die Raten der unerwünschten Ereignisse unter Strontiumranelat-Therapie nicht von Plazebo, die unerwünschten Ereignisse waren meist leicht und vorübergehend. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit und Diarrhö, welche hauptsächlich bei Behandlungsbeginn berichtet wurden, ohne späteren Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Therapieabbrüche erfolgten hauptsächlich aufgrund von Übelkeit (1,3% in der Plazebo- bzw. 2,2% in der Strontiumranelat-Gruppe).

Nebenwirkungen, die mit mindestens als möglich beurteiltem Zusammenhang mit der Einnahme von Strontiumranelat in den Phase-III-Studien auftraten, sind wie folgt beschrieben (Häufigkeit im Vergleich zu Plazebo: sehr häufig > 1/10; häufig > 1/100, < 1/10; gelegentlich > 1/1000, < 1/100); selten > 1/10000, < 1/1000); sehr selten < 1/10 000).

Erkrankungen des Nervensystems: häufig: Kopfschmerzen (3,0% vs. 2,4%), Bewusstseinsstörungen (2,5% vs. 2%), Gedächtnisschwund (2,4% vs. 1,9%), Krampfanfälle (0,3% vs. 0,1%).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: häufig: Übelkeit (6,6% vs. 4,3%), Diarrhö (6,5% vs. 4,6%), dünner Stuhl (1,1% vs. 0,2%).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: häufig: Dermatitis (2,1% vs. 1,6%), Ekzeme (1,5% vs. 1,2%).
In Phase-III-Studien über vier Jahre traten venöse Thromboembolien (VTE) bei mit Strontiumranelat behandelten Patientinnen bei etwa 0,7% auf, mit einem relativen Risiko von 1,42 im Vergleich zu Plazebo.
Vorübergehend auftretende Erhöhungen (> dreifacher Wert der Obergrenze des Normbereiches) der Kreatininkinase(CK)aktivität (muskulo-skelettale Fraktion) wurden in 1,0% bzw. 0,4% der Strontiumranelat- bzw. Plazebogruppen berichtet. In den meisten Fällen normalisierten sich diese Werte ohne eine Änderung der Therapie.

Wechselwirkungen

Nahrung, Milch und Milchprodukte sowie calciumhaltige Arzneimittel können die Bioverfügbarkeit von Strontiumranelat um bis zu 60 bis 70% reduzieren. Daher sollte Protelos® in mindestens zweistündigem Abstand zum Verzehr solcher Produkte eingenommen werden.
Eine in vivo durchgeführte klinische Interaktionsstudie zeigte, dass die Anwendung von Aluminium- und Magnesiumhydroxid entweder zwei Stunden vor oder gleichzeitig mit der Einnahme von Strontiumranelat einen leichten Resorptionsrückgang von Strontiumranelat (20 - 25% AUC-Abnahme) hervorrief, während die Resorption beinahe unbeeinflusst blieb, wenn das Antazidum zwei Stunden nach Strontiumranelat-Applikation gegeben wurde. Die Einnahme von Antazida mindestens zwei Stunden nach Protelos® ist daher vorzuziehen. Wenn jedoch dieses Dosisregime infolge der empfohlenen Einnahme vor dem Zubettgehen nicht praktikabel erscheint, ist auch die gleichzeitige Einnahme möglich.
Da zweiwertige Kationen gastrointestinal einen Komplex mit oralen Tetracyclinen und Chinolonen bilden können und so deren Resorption verringern, wird eine gleichzeitige Einnahme von Strontiumranelat mit diesen Arzneimitteln nicht empfohlen. Als Vorsichtsmaßnahme sollte die Behandlung mit Strontiumranelat während der Einnahme von Tetracyclin- oder Chinolon-Antibiotika ausgesetzt werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Die kombinierten Effekte von Strontiumverteilung im Knochen und erhöhter Röntgenstrahlenabsorption im Vergleich zu Calcium führt zu einer Erhöhung der Knochendichtemessung (BMD) durch duale Photonenröntgenabsorptiometrie (DXA). Vorliegende Daten lassen vermuten, dass etwa 50% der gemessenen BMD-Änderungen nach drei Jahren Behandlung mit Protelos® auf diese Faktoren zurückzuführen sind. Das muss bei der Auswertung von BMD-Veränderungen während einer Therapie mit Protelos® in Betracht gezogen werden.
Da für Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz keine Daten zur Therapiesicherheit am Knochen mit Strontiumranelat vorliegen, wird, wie erwähnt, Protelos® für Patientinnen mit einer Kreatininclearance unter 30 ml/Minute nicht empfohlen. Dementsprechend ist eine Kontrolle der Nierenfunktion in regelmäßigen Abständen bei Patientinnen mit chronischer Niereninsuffizienz angezeigt. Über eine Fortsetzung der Therapie mit Protelos® bei Patientinnen, die eine schwere Niereninsuffizienz entwickeln, sollte individuell entschieden werden.
In plazebokontrollierten Studien der Phase III war ein Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Strontiumranelat und einer Zunahme der jährlichen Inzidenz venöser Thromboembolien (VTE), einschließlich Pulmonalembolien, zu sehen. Der Grund hierfür ist nicht bekannt. Protelos® sollte bei Patientinnen mit erhöhtem Risiko für VTE mit Vorsicht angewendet werden, auch bei Patientinnen mit VTE in der Vorgeschichte.
Strontium beeinflusst die kolorimetrischen Messmethoden von Calcium in Blut und Harn. Daher sollte in der Praxis die Methode der induktiv-gekoppelten Plasma-Atomemissionsspektrometrie oder die der Atomabsorptionsspektrometrie angewandt werden, um genaue Calciumwerte in Blut und Harn zu erhalten.
Protelos® enthält eine Quelle für Phenylalanin und kann für Patientinnen mit Phenylketonurie schädlich sein.

Schwangerschaft und Stillzeit

Protelos® ist nur für die Anwendung an postmenopausalen Frauen bestimmt. Daten über eine Einnahme von Strontiumranelat während der Schwangerschaft liegen nicht vor. In hohen Dosen wurden bei toxikologischen Studien am Tier reversible Knochenveränderungen bei Nachkommen von Ratten und Kaninchen, die während der Schwangerschaft behandelt worden waren, beobachtet. Sollte Protelos® versehentlich während der Schwangerschaft eingenommen worden sein, muss es abgesetzt werden.

Strontium geht in die Muttermilch über. Strontiumranelat sollte daher bei stillenden Müttern nicht angewendet werden.

Handelspräparat Protelos®

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Jeder Beutel enthält 2 g Ranelinsäure, Distrontiumsalz.

Sonstige Bestandteile

Aspartam (E 951), Maltodextrin, Mannitol (Ph.Eur., E 421).

Packungsgrößen, Preise, PZN

14 Beutel, 30,88 Euro, PZN 3702895;
28 Beutel, 51,24 Euro, PZN 3702903;
84 Beutel, 124,04 Euro, PZN 3702926.
Kosten einer Tagestherapie: 1,48 Euro.

Indikation

Zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zur Reduktion des Risikos von Wirbelsäulen-und Hüftfrakturen

Dosierung

Einmal täglich ein Beutel Protelos® 2 g vor dem Zubettgehen

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile.

Unerwünschte Wirkungen

Kopfschmerzen, Bewusstseinsstörungen, Gedächtnisschwund, Krampfanfälle; Übelkeit, Diarrhö, dünner Stuhl; Dermatitis, Ekzeme; vorübergehende Erhöhungen der Kreatininkinase(CK)aktivität

Wechselwirkungen

Nahrung, Milch und Milchprodukte sowie calciumhaltige Arzneimittel können die Bioverfügbarkeit von Strontiumranelat um bis zu 60 bis 70% reduzieren. Antazida sollten möglichst mindestens zwei Stunden nach Protelos®-Gabe eingenommen werden. Wenn jedoch dieses Dosisregime infolge der empfohlenen Einnahme vor dem Zubettgehen nicht praktikabel erscheint, ist auch die gleichzeitige Einnahme möglich. Da zweiwertige Kationen gastrointestinal einen Komplex mit oralen Tetracyclinen und Chinolonen bilden können und so deren Resorption verringern, wird eine gleichzeitige Einnahme von Strontiumranelat mit diesen Arzneimitteln nicht empfohlen.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Protelos® wird für Patientinnen mit einer Kreatininclearance unter 30 ml/Minute nicht empfohlen. Bei Patientinnen mit chronischer Niereninsuffizienz ist eine Kontrolle der Nierenfunktion in regelmäßigen Abständen angezeigt. Protelos® sollte bei Patientinnen mit erhöhtem Risiko für venöse Thromboembolien mit Vorsicht angewendet werden.

Literatur

Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004; 350:459 - 468.

Fuleihan GEH. Strontium ranelate - a novel therapy for osteoporosis or a permutation of the same? N Engl J Med 2004; 350:504 - 506.

Reginster JY, Sawicki A, Devogelaer JP, et al. Strontium ranelate reduces the risk of hip fracture in women with postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2002; 13(Suppl 3):abstract S14.

Kurz zusammengefasst

Strontiumranelat (Protelos®) ist ein neues Arzneimittel zur Behandlung der Osteoporose. Der Arzneistoff besteht aus zwei Atomen stabilem Strontium und einem Molekül Ranelinsäure. Diese Tetracarbonsäure bindet zwei Atome von zweiwertigem Strontium und soll eine gute Resorption bei guter Magenverträglichkeit ermöglichen.

Strontiumranelat steigert in Knochengewebskulturen sowohl den Knochenaufbau als auch die Replikation der Präosteoblasten und die Kollagensynthese in Knochenzellkulturen; es hemmt die Knochenresorption durch Verminderung der Osteoklastendifferenzierung und deren Resorptionsaktivität. Bei Ratten erhöht Strontiumranelat die trabekuläre Knochensubstanz, die Trabekelanzahl und -dicke, was zu einer Erhöhung der Knochenfestigkeit führt. Im Knochengewebe behandelter Tiere und Menschen wird Strontium größtenteils auf der ApatitOberfläche adsorbiert und ersetzt nur geringfügig das Calcium im Apatitkristall des neu gebildeten Knochens.

Strontiumranelat verändert die Eigenschaften des Apatitkristalls nicht, Knochenqualität oder Mineralisierung werden nicht beeinträchtigt. Insgesamt wird das Gleichgewichts des Knochenumsatzes neu eingestellt und mehr Knochen aufgebaut.

Da Strontium in den Apatitkristall des neugebildeten Knochen eingebaut wird, können die Messungen von Knochenmineralgehalt und -dichte mit dualer RöntgenAbsorptiometrie beeinträchtigt werden.

Stromtiumralenat wird einmal täglich in einer Dosis von 2 g als Granulat in Wasser suspendiert, eingenommen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Strontium beträgt etwa 25%, maximale Plasmakonzentrationen werden nach drei bis fünf Stunden erreicht. Da Nahrung, vor allem Calcium, die Resorption beeinträchtigt, sollten die Patientinnen das Mittel mindestens zwei Stunden nach dem Essen, wegen der langsamen Resorption möglichst vor dem Zubettgehen einnehmen. Zusätzlich sollten die Patientinnen täglich Vitamin D und Calcium erhalten, wenn die Aufnahme durch die Nahrung unzureichend ist. Strontium wird nicht metabolisiert und mit einer Halbwertszeit von zirka 60 Stunden über die Nieren und die Fäzes ausgeschieden.

Strontiumranelat wurde in zwei multizentrischen Doppelblindstudien getestet, in denen postmenopausale Patientinnen randomisiert jeweils 2 g Verum pro Tag oder Plazebo zusätzlich zu einem individuellen Supplement aus Calcium und Vitamin D erhielten.

In der SOTI-Studie (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) mit 1649 Frauen konnte Strontiumranelat über einen Behandlungszeitraum von zwei Jahren das relative Risiko für eine erneute vertebrale Fraktur um 41% reduzieren und die Knochenmineraldichte um 8,8 Prozent am Lendenwirbel und um 5,1 Prozent am Oberschenkelhals erhöhen. In der dreijährigen TROPOS-Studie (Treatment Of Peripheral Osteoporosis) an 5091 postmenopausalen Frauen mit niedriger Knochendichte am Oberschenkelhals, von denen mehr als die Hälfte bereits eine osteoporotische Fraktur erlitten hatten, senkte Strontiumranelat das relative Risiko für periphere Frakturen um 16%. Besonders günstig sind die Resultate beim Schutz vor peripheren Frakturen bei älteren Frauen: Bei Frauen ab dem 74. Lebensjahr traten Schenkelhalsfrakturen nach drei Jahren Strontium-Therapie um 36 Prozent seltener auf als in der Plazebogruppe. Auch bei Frauen über achtzig Jahren ist für das neue Medikament eine klinische Wirksamkeit sowohl für vertebrale als auch für nonvertebrale Frakturen belegt. Beide Frakturarten waren bei Behandlung mit zwei Gramm Strontiumranelat täglich um etwa ein Drittel seltener als in der Plazebogruppe.

In den Studien wurde Strontiumranelat gut vertragen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit und Diarrhö, welche hauptsächlich bei Behandlungsbeginn berichtet wurden, zudem Kopfschmerzen, Dermatitis und Ekzeme. Allerdings wurden unter der Therapie vermehrt venöse Thromboembolien beobachtet, weshalb es bei Patientinnen mit einem erhöhten Thrombose-Risiko mit Vorsicht angewandt werden sollte. Für Frauen mit schwerer Niereninsuffizienz wird das Präparat nicht empfohlen.

Strontiumranelat