Eplerenon

Eplerenon 

ATC-Code

C: Kardiovaskuläres System

C03: Diuretika

C03D: Aldosteronantagonisten und andere Kalium sparende Mittel

C03DA: Aldosteronantagonisten

C03DA04: Eplerenon

Wirkungsmechanismus

Im Vergleich zur Bindung an Glucocorticoid-, Progesteron- und Androgen-Rezeptoren bindet Eplerenon vergleichsweise selektiv an Mineralocorticoid-Rezeptoren und hemmt hier kompetitiv die Bindung von Aldosteron.

Aldosteron ist ein Schlüsselhormon im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), das an der Blutdruckregulation und der Pathophysiologie von kardiovaskulären Erkrankungen beteiligt ist.

Eplerenon führt zu einem anhaltenden Anstieg des Plasmarenins und Aldosterons im Serum. Hierbei kommt es zu einer Hemmung des negativen regulatorischen Feedbacks von Aldosteron auf die Reninsekretion.

Die erhöhte Reninaktivität und die Plasmaaldosteronwerte beeinträchtigen die Wirkung von Eplerenon jedoch nicht.

Pharmakokinetik

  • Resorption und Verteilung: Die absolute Bioverfügbarkeit von Eplerenon ist nicht bekannt. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach ca. 2 Stunden erreicht. Die Spitzenkonzentrationen (Cmax) wie auch die AUC-Werte sind dosisproportional für Dosierungen von 10 bis 100 mg und nicht mehr eindeutig proportional bei Dosierungen über 100 mg. Das Steady state wird innerhalb von 2 Tagen erreicht. Die Resorption erfolgt unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Die Plasmaproteinbindung von Eplerenon beträgt etwa 50%, das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady state 50 l.
  • Metabolismus und Ausscheidung: Der Metabolismus von Eplerenon wird hauptsächlich über CYP3A4 vermittelt. Nach einer oralen Einzeldosis des radioaktiv markierten Wirkstoffs wurden ca. 32% mit den Fäzes und ca. 67% mit dem Urin ausgeschieden. Die Eliminations-Halbwertszeit von Eplerenon beträgt 3 bis 5 Stunden, die scheinbare Plasmaclearance ca. 10 l/h.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Eplerenon sollte innerhalb von 3 bis 14 Tagen nach einem akuten Myokardinfarkt begonnen werden. Die Behandlung muss mit 25 mg einmal täglich begonnen und, unter Berücksichtigung des Serum-Kalium-Spiegels, auf eine Zieldosis von 50 mg einmal täglich gesteigert werden, vorzugsweise innerhalb von 4 Wochen. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 50 mg Eplerenon einmal täglich. Eplerenon kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Serumkaliumwerte müssen vor Beginn der Therapie mit Eplerenon, innerhalb der ersten Behandlungswoche, einen Monat nach Therapiebeginn oder nach einer Dosisanpassung bestimmt werden. Danach müssen die Kaliumwerte je nach Bedarf in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Wegen einer altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion ist bei älteren Patienten das Risiko einer Hyperkaliämie erhöht. Dieses Risiko kann zusätzlich erhöht sein, wenn eine gesteigerte systemische Wirkstoffbelastung auf dem Boden einer Begleiterkrankung, speziell bei leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz, vorliegt. Eine regelmäßige Überprüfung der Serumkaliumwerte wird empfohlen. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Eine regelmäßige Überprüfung der Serumkaliumwerte wird jedoch empfohlen.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz ist ebenfallls keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Da es jedoch bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz zu einer erhöhten systemischen Wirkstoffbelastung mit Eplerenon kommt, wird eine häufige und regelmäßige Kontrolle der Serumkaliumwerte empfohlen, insbesondere bei älteren Patienten. Bei gleichzeitiger Behandlung mit schwachen bis mäßigen CYP3A4-Hemmern, z. B. Amiodaron, Diltiazem und Verapamil, kann mit einer Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich begonnen werden. Die Dosierung darf in diesen Fällen 25 mg einmal täglich nicht überschreiten.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen Eplerenon oder einen der sonstigen Bestandteile
  • Patienten mit Serumkaliumwerten > 5,0 mmol/l bei Behandlungsbeginn
  • Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 50 ml/min)
  • Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C)
  • Patienten, die kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungsmittel oder starke CYP3A4-Hemmer (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Nelfinavir, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) erhalten

Unerwünschte Wirkungen

In der Studie "Eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study (EPHESUS)" war die gesamte Nebenwirkungshäufigkeit unter Eplerenon-Therapie (78,9%) vergleichbar mit Plazebo (79,5%). Die Abbruchrate wegen Nebenwirkungen in diesen Studien betrug 4,4% bei Patienten, die Eplerenon erhielten, und 4,3% unter Plazebo-Therapie. Die unten aufgeführten Nebenwirkungen aus der EPHESUS-Studie stehen entweder in wahrscheinlichem Zusammenhang mit der Behandlung und traten häufiger als unter Plazebo-Gabe auf oder sind schwerwiegend und deutlich häufiger als unter Plazebo-Behandlung. Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und ihrer absoluten Häufigkeit geordnet (häufig: > 1/100, < 1/10; gelegentlich: > 1/1000, < 1/100).

  • Störungen des Blutes und des Lymphsystems: gelegentlich: Eosinophilie
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: häufig: Hyperkaliämie; gelegentlich: Dehydratisierung, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hyponatriämie
  • Psychiatrische Störungen: gelegentlich: Schlaflosigkeit
  • Störungen des Nervensystems: häufig: Benommenheit; gelegentlich: Kopfschmerzen
  • Herzerkrankungen: gelegentlich: Vorhofflimmern, Myokardinfarkt, Linksherzinsuffizienz
  • Störungen des Gefäßsystems: häufig: Hypotonie; gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Thrombose der Beinarterien
  • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: gelegentlich: Pharyngitis
  • Gastrointestinale Störungen: häufig: Durchfall, Übelkeit; gelegentlich: Blähungen, Erbrechen
  • Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: gelegentlich: Juckreiz, vermehrtes Schwitzen
  • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: gelegentlich: Rückenschmerzen, Krämpfe in den Beinen
  • Erkrankungen der Nieren und Harnwege: häufig: Nierenfunktionsstörungen
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: häufig: Kraftlosigkeit, Unwohlsein
  • Untersuchungen: gelegentlich: erhöhte Blutharnstoffwerte, erhöhter Kreatininwert
  • Infektionen und parasitäre Erkrankungen: gelegentlich: Pyelonephritis

Wechselwirkungen

  • Eplerenon hemmt selbst die CYP1A2-, CYP2C19-, CYP2C9-, CYP2D6- oder CYP3A4Isoenzyme nicht. Eplerenon ist auch kein Substrat oder Hemmer des P-Glykoproteins. Signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen können dagegen dann auftreten, wenn Eplerenon gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die das CYP3A4-Enzym hemmen. Die gleichzeitige Anwendung von Eplerenon und starken CYP3A4-Hemmern wie z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Nelfinavir, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazadon ist daher kontraindiziert. Die gleichzeitige Gabe mit Erythromycin, Saquinavir, Amiodaron, Diltiazem, Verapamil und Fluconazol führte zu signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen und einem Anstieg der AUC von Eplerenon. Bei gleichzeitiger Gabe von schwachen bis mäßigen CYP3A4-Hemmern mit Eplerenon sollte die Dosierung von Eplerenon daher 25 mg nicht überschreiten. Die gleichzeitige Gabe von Johanniskraut (einem starken CYP3A4-Induktor) mit Eplerenon führte zu einer Verringerung der AUC von Eplerenon um 30%. Bei stärkeren CYP3A4-Induktoren, wie z. B. Rifampicin, dürfte sich die AUC von Eplerenon ebenfalls deutlich verringern. Aufgrund des Risikos einer verringerten Wirksamkeit von Eplerenon wird die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut) mit Eplerenon nicht empfohlen.
  • Digoxin: Die gleichzeitige Gabe mit Eplerenon erhöht die systemische Belastung (AUC) von Digoxin um 16% (90% Konfidenzintervall: 4% bis 30%). Vorsicht ist geboten, wenn Digoxin nahe dem oberen Limit des therapeutischen Bereichs eingesetzt wird.
  • Kaliumsparende Diuretika und Kalium-Präparate: Wegen des erhöhten Hyperkaliämie-Risikos dürfen Patienten, die kaliumsparende Diuretika oder Kalium-Präparate erhalten, wie erwähnt, nicht mit Eplerenon behandelt werden. Kaliumsparende Diuretika können die Wirkung von Antihypertonika und anderen Diuretika potenzieren.
  • Lithium: Bei Patienten, die Lithium zusammen mit Diuretika und ACE-Hemmern erhielten, wurde von einer Lithium-Toxizität berichtet. Die gemeinsame Gabe von Eplerenon und Lithium muss daher vermieden werden. Wenn eine Kombination notwendig erscheint, müssen die Plasmakonzentrationen von Lithium überwacht werden.
  • Ciclosporin, Tacrolimus: Ciclosporin und Tacrolimus können zu Nierenfunktionsstörungen führen und erhöhen das Hyperkaliämie-Risiko. Die gemeinsame Gabe von Eplerenon und Ciclosporin oder Tacrolimus sollte dementsprechend vermieden werden. Wenn Ciclosporin und Tacrolimus trotz dieser Einschränkung während einer Behandlung mit Eplerenon gegeben werden müssen, wird eine enge Überwachung von Serumkalium und Nierenfunktion empfohlen.
  • Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR): Speziell bei Risikopatienten (ältere und/oder dehydratisierte Patienten) kann eine Behandlung mit NSAR durch direkte Beeinflussung der glomerulären Filtration zu akutem Nierenversagen führen. Vor Beginn einer Behandlung müssen Patienten, die Eplerenon und NSAR erhalten, einen ausgeglichenen Flüssigkeitshaushalt aufweisen, und deren Nierenfunktion muss untersucht werden.
  • Trimethoprim: Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim und Eplerenon erhöht das Hyperkaliämie-Risiko. Besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei älteren Patienten muss das Serumkalium und die Nierenfunktion überwacht werden.
  • ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten: Vorsicht ist geboten, wenn Eplerenon zusammen mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gegeben wird. Bei einer Kombination von Eplerenon mit diesen Wirkstoffen kann sich die Gefahr einer Hyperkaliämie bei Patienten mit besonderem Risiko für eine eingeschränkte Nierenfunktion, wie z. B. ältere Patienten, erhöhen. Es wird eine enge Kontrolle der Serumkalium-Werte und der Nierenfunktion empfohlen.
  • Alphablocker (z. B. Prazosin, Alfuzosin): Bei Kombination von Alphablockern und Eplerenon besteht die Möglichkeit, dass die antihypertensive Wirkung und/ oder eine orthostatische Hypotonie verstärkt werden. Bei Begleittherapie mit Alphablockern wird eine klinische Überwachung bezüglich einer orthostatischen Hypotonie empfohlen.
  • Trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika, Amifostin, Baclofen: Die Begleitmedikation mit diesen Arzneimitteln kann möglicherweise die antihypertensive Wirkung und die Gefahr einer orthostatischen Hypotonie verstärken.
  • Glucocorticoide, Tetracosactid: Die zusätzliche Gabe dieser Wirkstoffe zu Eplerenon kann möglicherweise die antihypertensive Wirkung verringern (Natrium- und Flüssigkeitsretention).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

  • Aufgrund des Wirkmechanismus kann, wie beschrieben, unter der Behandlung mit Eplerenon eine Hyperkaliämie auftreten. Zu Beginn der Behandlung und nach einer Dosisanpassung müssen daher bei allen Patienten die Serumkaliumwerte kontrolliert werden. Besonders bei Patienten mit dem Risiko einer Hyperkaliämie werden im Anschluss regelmäßige Kontrollen empfohlen. Wegen des erhöhten Hyperkaliämie-Risikos wird die Gabe von Kalium-Ergänzungsmitteln nach Beginn der Therapie mit Eplerenon nicht empfohlen.
  • Bei Patienten mit Niereninsuffizienz müssen die Kaliumwerte regelmäßig kontrolliert werden, dies gilt auch bei diabetischer Mikroalbuminurie. Das Risiko einer Hyperkaliämie nimmt mit abnehmender Nierenfunktion zu. Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbuminurie müssen mit Vorsicht behandelt werden.
  • Eplerenon ist nicht hämodialysierbar.
  • Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A und B) wurde keine Erhöhung der Serumkaliumwerte über 5,5 mmol/l beobachtet. Die Elektrolytwerte müssen trotzdem bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz kontrolliert werden. Eplerenon wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht und ist daher hierbei kontraindiziert.
  • Die Tabletten enthalten Lactose und sollten von Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht eingenommen werden.
  • Eplerenon verursacht keine Schläfrigkeit oder Beeinträchtigung der kognitiven Funktion. Beim Führen von Fahrzeugen bzw. Bedienen von Maschinen sollte jedoch beachtet werden, dass Benommenheit während der Behandlung auftreten kann.

Schwangerschaft und Stillzeit

Zur Anwendung von Eplerenon während der Schwangerschaft liegen keine aussagekräftigen Daten vor. Tierexperimentelle Studien ergaben bezüglich Trächtigkeit, embryofetaler Entwicklung, Geburt und postnataler Entwicklung keine direkten oder indirekten negativen Auswirkungen. Eplerenon sollte trotzdem bei Schwangeren nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Eplerenon nach oraler Anwendung in die Muttermilch übergeht. Präklinische Daten zeigen jedoch, dass Eplerenon und/oder seine Metaboliten in der Milch von Ratten wiedergefunden wird und sich die gesäugten Jungtiere normal entwickelten. Wegen des unbekannten Nebenwirkungspotenzials auf das gestillte Kind sollte, unter Berücksichtigung des Nutzens des Arzneimittels für die Mutter, entschieden werden, ob abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

Handelspräparat Inspra® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 25 bzw. 50 mg Eplerenon.

Sonstige Bestandteile

Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose (E 460i), Croscarmellose-Natrium (E 466), Hypromellose (E 464), Natriumdodecylsulfat, Talkum (E 553b), Magnesiumstearat (Ph.Eur., E 470b).

Tablettenhülle: Opadry gelb, Hypromellose (E 464), Titandioxid (E 171), Macrogol 400, Polysorbat 80 (E 433), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172).

Packungsgrößen, Preise, PZN

Inspra 25 mg Filmtabletten:
20 Stück, Euro 60,05, PZN 2949211;
50 Stück, Euro 144,28, PZN 2949228;
100 Stück, Euro 275,36 PZN 2949234.
Inspra 50 mg Filmtabletten:
20 Stück, Euro 60,05, PZN 2949263;
50 Stück, Euro 144,28, PZN 2949286;
100 Stück, Euro 275,36 PZN 2949292.
Kosten einer Tagestherapie mit 50 mg: Euro 2,75.

Indikation

Eplerenon wird zusätzlich zu einer Standardtherapie, die Betablocker einschließt, zur Verringerung des Risikos der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei stabilen Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion und klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz nach kürzlich aufgetretenem Herzinfarkt angewendet.

Dosierung

Die Behandlung wird mit 25 mg einmal täglich begonnen und auf eine Zieldosis von 50 mg einmal täglich gesteigert, vorzugsweise innerhalb von 4 Wochen. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 50 mg Eplerenon einmal täglich.

Kontraindikationen

Serumkaliumwerte > 5,0 mmol/l bei Behandlungsbeginn; mäßige bis schwere Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 50 ml/min); schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C); Einnahme von kaliumsparenden Diuretika, Kalium-Ergänzungsmitteln oder starken CYP3A4-Hemmern.

Unerwünschte Wirkungen

Hyperkaliämie; Benommenheit; Hypotonie; Durchfall, Übelkeit; Nierenfunktionsstörungen; Kraftlosigkeit, Unwohlsein.

Wechselwirkungen

Ciclosporin und Tacrolimus sollen nicht gemeinsam mit Eplerenon eingenommen werden, da sie zu Nierenfunktionsstörungen führen und das Hyperkaliämie-Risiko erhöhen können. Bei einer Kombination von Eplerenon mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten kann sich die Gefahr einer Hyperkaliämie bei Patienten mit besonderem Risiko für eine eingeschränkte Nierenfunktion erhöhen. Bei gleichzeitiger Gabe von schwachen bis mäßigen CYP3A4-Hemmern mit Eplerenon sollte die Dosierung von Eplerenon 25 mg nicht überschreiten. Aufgrund des Risikos einer verringerten Wirksamkeit von Eplerenon wird die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut) mit Eplerenon nicht empfohlen.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Aufgrund des Wirkmechanismus kann unter der Behandlung mit Eplerenon eine Hyperkaliämie auftreten. Das Risiko einer Hyperkaliämie nimmt mit abnehmender Nierenfunktion zu.

 

Kurz zusammengefasst 

Eplerenon (Inspra®) ist ein Aldosteron-Antagonist zur Behandlung der Herzinsuffizienz nach einem Herzinfarkt. Es wird als Diuretikum zusätzlich zu einer Standardtherapie, die Betablocker einschließt, zur Verringerung des Risikos der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei stabilen Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion und klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz nach einem kürzlich aufgetretenen Herzinfarkt angewendet.

Eplerenon hemmt kompetitiv die Bindung von Aldosteron an dessen zytoplasmatischen Rezeptor, was zu einer verringerten Kalium-Ausscheidung und zu einer vermehrten Natrium-Rückresorption führt. Dadurch wird die Ausscheidung von Wasser erhöht und die Vorlast des Herzens gesenkt.

In der EPHESUS-Studie (Eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study) an über 6000 Patienten mit linksventrikulärer Funktionseinschränkung nach akutem Myokardinfarkt senkte Eplerenon das relative Risiko für die Gesamtsterblichkeit um 15% und für die kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität um 13%. Eplerenon soll im Vergleich zu Spironolacton selektiver an den Mineralocorticoid-Rezeptor binden und dadurch weniger unerwünschte Wirkungen aufgrund einer Bindung an Glucocorticoid-, Progesteron-, und Androgen-Rezeptoren hervorrufen. Dazu gehören Gynäkomastie und Impotenz. Die Behandlung mit Eplerenon sollte innerhalb von 3 bis 14 Tagen nach einem akuten Myokardinfarkt begonnen werden. Patienten mit einem Serumkaliumwert von über 5,0 mmol/l dürfen nicht mit Eplerenon behandelt werden. Die Serumkaliumwerte müssen vor Beginn der Therapie mit Eplerenon, innerhalb der ersten Behandlungswoche, einen Monat nach Therapiebeginn oder nach einer Dosisanpassung bestimmt werden. Danach müssen die Kaliumwerte je nach Bedarf in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Die Behandlung wird mit 25 mg einmal täglich begonnen und, unter Berücksichtigung des Serum-Kalium-Spiegels, auf eine Zieldosis von 50 mg einmal täglich gesteigert, vorzugsweise innerhalb von 4 Wochen. Nach Behandlungsbeginn muss die Dosis abhängig vom Serumkaliumspiegel angepasst werden.

Aufgrund des Wirkmechanismus kann unter der Therapie mit Eplerenon eine Hyperkaliämie auftreten. Besonders bei Patienten mit dem Risiko einer Hyperkaliämie, wie (ältere) Patienten mit Niereninsuffizienz und Patienten mit Diabetes mellitus, werden regelmäßige Kontrollen empfohlen. Weitere vergleichsweise häufige Nebenwirkungen sind: Benommenheit, Hypotonie, Durchfall, Übelkeit, Nierenfunktionsstörungen, Kraftlosigkeit und Unwohlsein.

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