Bivalirudin

Bivalirudin 

ATC-Code

B: Blut und blutbildende Organe

B01: Antithrombotische Mittel

B01A: Antithrombotische Mittel

B01AE: Direkte Thrombin-Inhibitoren

B01AE06: Bivalirudin

Wirkungsmechanismus

Bivalirudin ist ein direkter und spezifischer Thrombininhibitor, der sowohl am katalytischen Zentrum als auch an der Anionenbindungsregion von Thrombin bindet, unabhängig davon, ob Thrombin im Plasma oder an Gerinnsel gebunden vorliegt.

Thrombin spielt bei der Entwicklung einer Thrombose eine zentrale Rolle. Es spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere und aktiviert Faktor XIII zu Faktor XIIIa. Hierdurch kann lösliches Fibrin durch eine kovalente Bindung quervernetzt werden und so den Thrombus stabilisieren. Darüber hinaus aktiviert Thrombin die Faktoren V und VIII, wodurch die Produktion von Thrombin weiter stimuliert wird. Thrombin aktiviert zusätzlich Thrombozyten und bewirkt ihre Aggregation sowie die Freisetzung von Granula-Inhaltsstoffen. Bivalirudin hemmt jede dieser Thrombinwirkungen. Die Bindung von Bivalirudin an Thrombin und damit dessen Wirkung ist reversibel, weil Thrombin seinerseits die Bindung von Bivalirudin-Arg3-Pro4 langsam aufspaltet, wodurch sich die Funktion des aktiven Zentrums von Thrombin regeneriert. Bivalirudin fungiert also anfänglich als vollständig nicht-kompetitiver Thrombininhibitor, geht jedoch im Laufe der Zeit in einen kompetitiven Inhibitor über. Hierdurch können die zu Beginn gehemmten Thrombinmoleküle mit anderen Gerinnungsfaktoren interagieren und - falls erforderlich - koagulieren.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften sind bei üblicher Dosierung linear.

• Resorption: Die Bioverfügbarkeit von Bivalirudin bei intravenöser Anwendung ist vollständig und unmittelbar. Die mittlere Steady-state-Konzentration von Bivalirudin liegt nach konstanter intravenöser Infusion von 2,5 mg/kg/h bei 12,4 mg/ml.
• Verteilung: Bivalirudin verteilt sich rasch zwischen Plasma und extrazellulärer Flüssigkeit. Das Steady-state-Verteilungsvolumen beträgt 0,1 Liter/kg. Bivalirudin bindet weder an Plasmaproteine (ausgenommen Thrombin) noch an rote Blutkörperchen.
• Biotransformation: Als Peptid durchläuft Bivalirudin einen Katabolismus in seine Aminosäurenbestandteile mit anschließender Wiederverwertung der Aminosäuren im Körper-Pool. Bivalirudin wird mit Hilfe von Proteasen, u. a. Thrombin, verstoffwechselt. Der primäre Metabolit, der aus der Spaltung der Arg3Pro4-Bindung der N-terminalen Sequenz durch Thrombin resultiert, ist aufgrund des Verlusts seiner Affinität zum katalytischen Zentrum von Thrombin nicht wirksam. Etwa 20% von Bivalirudin werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
• Elimination: Der Konzentrations-Zeit-Verlauf nach intravenöser Anwendung lässt sich durch ein Zwei-Kompartiment-Modell beschreiben. Die Elimination erfolgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nach einem Prozess erster Ordnung mit einer terminalen Halbwertszeit von 25 ± 12 Minuten. Hieraus resultiert eine Clearance von 3,4 ± 0,5 ml/min und kg.
• Leberinsuffizienz: Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bivalirudin sind bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es werden allerdings keine Veränderungen erwartet, da Bivalirudin nicht durch Leberenzyme wie die Cytochrom-P-450-Isoenzyme verstoffwechselt wird.
• Niereninsuffizienz: Die systemische Clearance von Bivalirudin nimmt mit der glomerulären Filtrationsrate (GFR) ab. Die Bivalirudin-Clearance ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter Niereninsuffizienz vergleichbar. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz ist die Clearance um ca. 20%, bei dialysepflichtigen Patienten um 80% verringert. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollen unter einer Behandlung mit Angiox® Kontrollen von Gerinnungsparametern, wie der aktivierten Gerinnungszeit (ACT) erfolgen. Die Pharmakokinetik bei älteren Patienten wurde im Rahmen von Untersuchungen zur renalen Pharmakokinetik studiert. Eine Dosisanpassung in dieser Altersgruppe sollte auf Basis der Nierenfunktion vorgenommen werden.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Dosierung von Bivalirudin besteht aus einer initialen intravenösen Bolusgabe von 0,75 mg/kg Körpergewicht und einer sich hieran unmittelbar anschließenden intravenösen Infusion mit einer Dosis von 1,75 mg/kg Körpergewicht und Stunde mindestens für die Dauer des Eingriffs. Die Infusion kann, nach den Erfordernissen der jeweiligen klinischen Situation, bis zu vier Stunden nach der Operation fortgeführt werden.

Bei einer Niereninsuffizienz muss die Infusionsdosis/-rate angeglichen werden. Bei älteren Patienten ist wegen altersbedingt eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten. Die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) kann zur Beurteilung der Wirksamkeit von Bivalirudin herangezogen werden.

Bei Leberinsuffizienz ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich, da die Verstoffwechselung von Bivalirudin über die Leber begrenzt ist. Bivalirudin kann in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Inhibitor angewendet werden.

Kontraindikationen

Bivalirudin ist kontraindiziert bei Patienten:

• mit aktiven Blutungen oder erhöhtem Blutungsrisiko aufgrund einer Störung des Hämostasesystems und/oder irreversiblen Gerinnungsstörungen.
• mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Bivalirudin oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels oder gegen Hirudine.
• mit schwerer unkontrollierter Hypertonie und subakuter bakterieller Endokarditis.
• mit schwerer Nierenschädigung (GFR < 30 ml/min) und bei dialysepflichtigen Patienten.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden Angaben über Nebenwirkungen basieren auf den Daten einer klinischen Studie mit Bivalirudin bei 6000 Patienten, die sich einer perkutanen Koronarangioplastie unterzogen. Die Hälfte dieser Patienten wurde mit Bivalirudin behandelt.

Sowohl in der Bivalirudin-Gruppe als auch in den mit Heparin behandelten Vergleichsgruppen kam es bei Frauen sowie bei Patienten über 65 Jahren häufiger zu Nebenwirkungen als bei männlichen oder jüngeren Patienten. Bei etwa 30% der Patienten trat unter Bivalirudin-Therapie zumindest eine unerwünschte Arzneimittelwirkung und bei 3% eine unerwünschte Reaktion gegen den Wirkstoff auf.

Leichte Blutungen traten sehr häufig (> 1/10), schwere Blutungen (intrakranielle Hämorrhagie, retroperitoneale Hämorrhagie, stärkerer Blutverlust) häufig auf (> 1/100 und < 1/10).

Sowohl leichte als auch schwere Blutungen waren unter Bivalirudin-Behandlung signifikant seltener als in der Vergleichsgruppe mit Heparin plus GPIIb/IIIaInhibitor. Zu starken Blutungen kam es am häufigsten im Punktionsbereich der arteriellen Schleuse.

Eine Thrombozytopenie trat bei 20 mit Bivalirudin behandelten Patienten, die an der REPLACE-2-Studie teilnahmen (0,7%), auf. Die Mehrzahl dieser Patienten erhielt gleichzeitig Acetylsalicylsäure und Clopidogrel. 9 von diesen 20 Patienten erhielten zudem einen GPIIb/IIIa-Inhibitor. Die durchschnittliche Zeit bis zum Nadir der Thrombozytenzahlen (tiefster erreichter Wert für die Thrombozytenzahlen) betrug 38 Stunden. Keiner dieser Patienten verstarb. Nachfolgend sind die Nebenwirkungen (außer Blutungen) nach Organsystemen geordnet aufgeführt (sehr häufig: > 1/10; häufig: > 1/100, < 1/10; gelegentlich: > 1/1000, < 1/100; selten: > 1/10000, < 1/1000; sehr selten: < 1/10000 einschließlich Einzelfälle).

• Blut und Lymphsystem: gelegentlich: Thrombozytopenie, Anämie.
• Immunsystem: gelegentlich: allergische Reaktionen; sehr selten: anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktischer Schock einschließlich tödlicher Schock, Überempfindlichkeitsreaktionen.
• Nervensystem: gelegentlich: Kopfschmerzen.
• Herz: gelegentlich: ventrikuläre Tachykardie, Angina pectoris, Bradykardie.
• Gefäßsystem: gelegentlich: Thrombose, Hypotonie, Hämorrhagien, Gefäßerkrankungen, Gefäßanomalien; sehr selten: Thrombus einschließlich tödlich verlaufender thrombotischer Verschlüsse.
• Respirationssystem, Thorax und Mediastinum: gelegentlich: Dyspnö.
• Gastrointestinaltrakt: gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen.
• Haut und Subkutangewebe: gelegentlich: Exanthem.
• Muskel- und Skelettsystem, Bindegewebe: gelegentlich: Rückenschmerzen.
• Allgemeine Erscheinungen und Applikationsstelle: gelegentlich: Hämorrhagien an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Brustschmerzen.

Wechselwirkungen

Die Behandlung mit Angiox® kann 30 Minuten nach Beendigung der intravenösen Gabe von unfraktioniertem Heparin oder 8 Stunden nach Beendigung der subkutanen Gabe von niedermolekularem Heparin eingeleitet werden.

Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden mit Thrombozytenaggregationshemmern einschließlich Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel, Abciximab, Eptifibatid und Tirofiban durchgeführt. Die Ergebnisse weisen auf keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln hin.

Ausgehend von dem Wissen über den Wirkmechanismus von Antikoagulanzien (Heparin, Warfarin, Thrombolytika oder Thrombozytenaggregationshemmer) kann davon ausgegangen werden, dass diese Wirkstoffe die Blutungsgefahr erhöhen. Bei der Kombination von Bivalirudin mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien sind die klinischen und biologischen Hämostaseparameter in jedem Fall regelmäßig zu kontrollieren.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Auch wenn bei Patienten nach einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unter Bivalirudin-Gabe die meisten Blutungen an arteriellen Punktionsstellen auftreten, können bei Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen, während der Behandlung prinzipiell überall Blutungen auftreten. Ein unklarer Hämatokrit-, Hämoglobin- oder Blutdruckabfall kann auf eine Blutung hindeuten. Besteht der Verdacht auf eine Blutung oder wird eine Blutung beobachtet, ist die Behandlung abzubrechen.
• Für Bivalirudin ist kein Antidot bekannt, seine Wirkung lässt aber schnell nach (t1/2 beträgt 35 bis 40 Minuten).
• Über allergische Überempfindlichkeitsreaktionen wurde in klinischen Prüfungen gelegentlich berichtet. Vorsichtsmaßnahmen zur Behandlung allergischer Reaktionen sollten getroffen werden. Nach der Markteinführung wurde sehr selten über das Auftreten anaphylaktischer Reaktionen, einschließlich anaphylaktischem Schock mit tödlichem Ausgang berichtet.
• Bivalirudin-Antikörper treten im Verlauf der Behandlung selten auf. Es wurde kein ursächlicher klinischer Zusammenhang mit dem Auftreten allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen gesichert. Bei Patienten, die in der Vergangenheit mit Lepirudin behandelt wurden und bei denen sich Lepirudin-Antikörper entwickelt haben, ist Vorsicht geboten.
• Eine Thrombusbildung unter PCI wurde während einer Brachytherapie mit Gammastrahlern und Angiox® beobachtet. Angiox® ist während einer Brachytherapie mit Betastrahlern mit Vorsicht anzuwenden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Für die Anwendung von Bivalirudin in der Schwangerschaft liegen keine entsprechenden Daten vor. Die tierexperimentellen Untersuchungen sind in Bezug auf Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonalefetale Entwicklung, die Entbindung oder die postnatale Entwicklung unzureichend. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Angiox® sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, solange es nicht eindeutig notwendig ist. Es ist nicht bekannt, ob Bivalirudin in die Muttermilch übergeht. Angiox® ist somit während der Stillzeit mit Vorsicht anzuwenden.

Handelspräparat Angiox® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 250 mg Bivalirudin.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml 50 mg Bivalirudin.

Nach Verdünnen enthält 1 ml 5 mg Bivalirudin.

Sonstige Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.), Natriumhydroxid-Lösung 2% (zur pH-Anpassung).

Packungsgrößen, Preise, PZN

10 Durchstechflaschen, Euro 5113,58, PZN 3725689

Indikation

Als Antikoagulans für Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Bivalirudin besteht aus einer initialen intravenösen Bolusgabe von 0,75 mg/kg Körpergewicht und einer sich hieran unmittelbar anschließenden intravenösen Infusion mit einer Dosis von 1,75 mg/kg Körpergewicht und Stunde mindestens für die Dauer des Eingriffs. Die Infusion kann, nach den Erfordernissen der jeweiligen klinischen Situation, bis zu vier Stunden nach der PCI fortgeführt werden. Bei Niereninsuffizienz muss die Infusionsdosis/-rate angeglichen werden.

Kontraindikationen

aktive Blutungen oder erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund einer Störung des Hämostasesystems und/oder irreversiblen Gerinnungsstörungen; schwere unkontrollierte Hypertonie und subakute bakterielle Endokarditis; schwere Nierenschädigung (GFR < 30 ml/min) und dialysepflichtige Patienten.

Unerwünschte Wirkungen

Blutungen; Thrombozytopenie, Anämie; allergische Reaktionen; Kopfschmerzen; ventrikuläre Tachykardie, Angina pectoris, Bradykardie; Thrombose, Hypotonie, Hämorrhagien, Gefäßerkrankungen, Gefäßanomalien; Dyspnö; Übelkeit, Erbrechen; Exanthem; Rückenschmerzen; Hämorrhagien an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Brustschmerzen.

Wechselwirkungen

Die Behandlung mit Angiox® kann 30 Minuten nach Beendigung der intravenösen Gabe von unfraktioniertem Heparin oder 8 Stunden nach Beendigung der subkutanen Gabe von niedermolekularem Heparin eingeleitet werden. Wahrscheinlich erhöhen Antikoagulanzien die Blutungsgefahr. Bei der Kombination von Bivalirudin mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien sind die klinischen und biologischen Hämostaseparameter in jedem Fall regelmäßig zu kontrollieren.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Besteht der Verdacht auf eine Blutung, oder wird eine Blutung beobachtet, ist die Behandlung abzubrechen. Vorsichtsmaßnahmen zur Behandlung allergischer Reaktionen sollten getroffen werden. Angiox® ist während einer Brachytherapie mit Betastrahlern mit Vorsicht anzuwenden.

 

Literatur

Lincoff, AM, et al.: Long-term efficacy

of bivalirudin and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade vs heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary revascularization: REPLACE-2 randomized trial. J. Am. Med. Assoc. 2004, 292(6):696 703.

 

Kurz zusammengefasst 

Das Hirudin-Analogon Bivalirudin (Angiox®) wird eingesetzt, um das Thromboserisiko bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit nach einer perkutanen Koronarintervention zu verringern. Bivalirudin wirkt wie Hirudin als direkter reversibler Thrombin-Hemmer und hemmt die Thrombinwirkung an mehreren Stellen der Gerinnungskaskade.

Als Peptid wird Bivalirudin von Proteasen zu Aminosäuren abgebaut. Es hat eine Halbwertszeit von nur 25 Minuten, und die Infusionszeit beträgt weniger als eine Stunde. Ein aufwendiges Monitoring der Gerinnungswerte ist unter der Therapie mit Bivalirudin nicht notwendig.

In der 30-tägigen REPLACE-2-Studie mit über 6000 Patienten wurde Bivalirudin mit unfraktioniertem Heparin verglichen. Bivalirudin wurde vor Beginn der Katheterintervention als Bolus (0,75 mg/kg), und danach als Infusion für die Dauer der Intervention (1,75 mg/kg) verabreicht. Ein anderer Teil der Patienten wurde mit einer Kombination aus unfraktioniertem Heparin und GPIIb/IIIaRezeptorhemmer behandelt. Ein Teil der Patienten erhielt zusätzlich zu Bivalirudin bei einer Komplikation (z. B. Zielgefäß verschlossen, ein neuer Thrombus, distale Embolisation, klinische Instabilität, nicht geplante Stentanlage), die es bei sieben Prozent gab, einen GPIIb/IIIa-Rezeptorhemmer. Insgesamt zeigten die Daten von REPLACE-2, dass es in der Bivalirudin-Gruppe im Vergleich zur Gruppe mit unfraktioniertem Heparin zu weniger Blutungen bei gleicher Wirksamkeit kam.

Leichte Blutungen traten sehr häufig (> 1/10), schwere Blutungen (intrakranielle Hämorrhagie, retroperitoneale Hämorrhagie, stärkerer Blutverlust) häufig auf (> 1/100 und < 1/10).

Sowohl leichte als auch schwere Blutungen waren unter der Therapie mit Bivalirudin signifikant seltener als in der Vergleichsgruppe mit Heparin plus GPIIb/IIIa-Inhibitor. Zu starken Blutungen kam es am häufigsten im Punktionsbereich der arteriellen Schleuse. Thrombozytopenien sind nur gelegentlich zu befürchten, sehr selten traten bisher anaphylaktische Reaktionen einschließlich tödlichem Schock auf.

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