Insulindetemir

Insulindetemir 

ATC-Code

A: Alimentäres System und Stoffwechsel

A10: Antidiabetika

A10A: Insuline und Analoga

A10AE: Insuline und Analoga zur Injektion, lang wirkend

A10AE05: Insulin detemir

Wirkungsmechanismus

Die Blutzucker senkende Wirkung von Insulindetemir beruht wie bei anderen Insulinen auf der Fähigkeit des Moleküls, durch Bindung an Insulinrezeptoren in Muskel- und Fettzellen die Aufnahme von Glucose zu erhöhen. Gleichzeitig wird die Freisetzung von Glucose aus der Leber gehemmt.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die maximale Serumkonzentration wird innerhalb von 6 bis 8 Stunden nach der Injektion erreicht. Bei zweimaliger Gabe pro Tag wird nach 2 bis 3 Dosen ein stabiler Zustand der Serumkonzentration erreicht. Die intraindividuelle Variabilität bei der Resorption ist bei Levemir niedriger als bei anderen Basalinsulinpräparaten. Die absolute Bioverfügbarkeit von Insulindetemir liegt bei subkutaner Injektion bei ungefähr 60%.
• Verteilung: Ein scheinbares Verteilungsvolumen von ungefähr 0,1 l/kg für Insulindetemir weist darauf hin, dass sich ein hoher Anteil von Insulindetemir im Blutkreislauf befindet.
• Metabolismus: Der Abbau von Insulindetemir entspricht dem von Humaninsulin; alle gebildeten Metaboliten sind inaktiv. Die Ergebnisse der In-vitro- und Invivo-Proteinbindungsstudien legen nahe, dass keine klinisch relevante Wechselwirkung zwischen Insulindetemir und Fettsäuren oder anderen proteingebundenen Arzneimitteln vorhanden ist.
• Elimination: Die terminale Halbwertszeit nach subkutaner Injektion wird durch die Resorptionsrate aus dem subkutanen Gewebe bestimmt. Sie liegt in Abhängigkeit von der Dosis zwischen 5 und 7 Stunden.
• Linearität: Bei der Serumkonzentration (maximaler Konzentration, Resorptionsgrad) wird nach subkutaner Gabe im therapeutischen Dosierungsbereich eine Dosis-Proportionalität beobachtet.
• Kinder und Jugendliche: Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Insulindetemir wurden bei Kindern (im Alter zwischen 6 und 12 Jahren) und Jugendlichen (im Alter zwischen 13 und 17 Jahren) untersucht und mit denen von Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes verglichen. Dabei wurden keine klinisch relevanten Unterschiede festgestellt.
• Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen: Auch dabei wurde kein klinisch bedeutsamer Unterschied in der Pharmakokinetik von Insulindetemir zwischen älteren und jungen Probanden oder zwischen Probanden mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen und gesunden Probanden ermittelt. Da bei diesen Patientengruppen jedoch keine umfangreichen pharmakokinetischen Studien mit Insulindetemir durchgeführt wurden, wird angeraten, deren Plasmaglucosekonzentration genau zu überwachen.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Insulindetemir wird je nach Bedarf einmal oder zweimal täglich subkutan in die Haut der Bauchdecke, des Oberschenkels oder des Oberarms gespritzt. Bei Patienten, die zur Optimierung der Blutzuckereinstellung täglich eine zweimalige Dosis benötigen, kann die zweite Dosis abends oder vor dem Zubettgehen angewendet werden.

Umstellung von anderen Insulinen: Die Umstellung auf Levemir® von intermediär oder lang wirkenden Insulinen kann eine Anpassung von Dosis und Zeitpunkt der Gabe erforderlich machen. Wie bei allen Insulinen wird eine engmaschige Überwachung des Blutzuckers während der Umstellung und in den ersten Wochen danach empfohlen.

Eine begleitende antidiabetische Behandlung muss eventuell angepasst werden (Dosis und Zeitpunkt der Gabe gleichzeitig angewendeter kurz wirkender Insuline). Bei älteren Patienten und Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen muss in diesen Fällen die Überwachung des Blutzuckers intensiviert und die Dosierung von Insulindetemir individuell angepasst werden. Eine Anpassung der Dosierung kann auch bei verstärkter körperlicher Aktivität, Änderung der Ernährungsgewohnheiten oder während Begleiterkrankungen notwendig sein.

Da wie bei anderen Insulinen die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Insulindetemir bei subkutaner Injektion in die Bauchdecke oder in den Oberarm höher sein können als bei Applikation in den Oberschenkel, sollte die Injektionsstelle nur innerhalb der gewählten Körperregion gewechselt werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Levemir® wurde bei Kindern und Jugendlichen noch nicht untersucht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Insulindetemir oder einen der sonstigen Bestandteile.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei mit Insulindetemir behandelten Patienten beobachtet werden, sind in erster Linie dosisabhängig und auf die pharmakologische Wirkung des Insulins zurückzuführen. Eine häufige Nebenwirkung ist die Hypoglykämie. Sie kann auftreten, wenn die Insulindosis in Relation zum Insulinbedarf zu hoch ist. Eine schwere Hypoglykämie, bei der medizinische Hilfe durch Dritte erforderlich war, trat in klinischen Studien bei ungefähr 6% der mit Insulindetemir behandelten Patienten auf. Schwere Hypoglykämien können zu Bewusstlosigkeit und/oder Krampfanfällen führen, mit vorübergehenden oder dauerhaften Störungen der Gehirnfunktion einhergehen und sogar mit dem Tod enden.

Während der Behandlung mit Insulindetemir kommt es bei 2% der Patienten zu Reaktionen an der Injektionsstelle. Hierzu zählen Rötungen, Schwellungen und Juckreiz, die jedoch in der Regel wieder abklingen und im Laufe der Behandlung verschwinden.

Der Gesamtanteil der behandelten Patienten, bei denen mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu rechnen ist, wird auf 12% geschätzt.

Nachfolgend sind die in klinischen Studien ermittelten Nebenwirkungen aufgeführt, die nach einer Gesamtbeurteilung im Zusammenhang mit Levemir® stehen.

• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: häufig (> 1/100, < 1/10): Hypoglykämie
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle. Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100): Lipodystrophie: Versäumt der Patient, die Einstichstelle innerhalb des Injektionsbereichs regelmäßig zu wechseln, kann eine Lipodystrophie an der Injektionsstelle auftreten. Ödeme: Zu Beginn einer Insulintherapie können Ödeme auftreten. Diese klingen aber in der Regel wieder ab.
• Erkrankungen des Immunsystems: gelegentlich: allergische Reaktionen, Urtikaria und Ausschläge: Derartige Symptome sind möglicherweise auf generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen zurückzuführen. Weitere Symptome einer generalisierten Überempfindlichkeitsreaktion sind Juckreiz, Schweißausbrüche, Magenbeschwerden, angioneurotische Ödeme, Atembeschwerden, Herzklopfen und niedriger Blutdruck. Generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen können lebensbedrohlich sein.
• Augenerkrankungen: gelegentlich: Refraktionsanomalien: Zu Beginn einer Insulintherapie können Refraktionsanomalien auftreten. Diese klingen aber in der Regel wieder ab. Diabetische Retinopathie: Eine langfristige Verbesserung der Blutzuckereinstellung verringert das Risiko des Fortschreitens einer diabetischen Retinopathie. Eine Intensivierung der Insulintherapie mit einer abrupten Verbesserung der Blutzuckereinstellung kann jedoch mit einer vorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie verbunden sein.
• Erkrankungen des Nervensystems: selten (> 1/10.000, < 1/1.000): periphere Neuropathie: Eine schnelle Verbesserung der Blutzuckereinstellung kann zum Zustand einer ,,akuten schmerzhaften Neuropathie'' führen, der in der Regel reversibel ist.

Wechselwirkungen

Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf senken: andere Antidiabetika, Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer), nichtselektive Beta-Rezeptorenblocker, Angiotensin-Konversionsenzym-(ACE-)Hemmer, Salicylate und Alkohol. Andererseits können die nachstehend genannten Pharmaka den Insulinbedarf erhöhen: Thiazide, Glucocorticoide, Schilddrüsenhormone und Beta-Sympathomimetika, Wachstumshormone und Danazol.

Beta-Rezeptorenblocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern und die Genesung von einer Hypoglykämie verzögern.

Octreotid/Lanreotid kann den Insulinbedarf sowohl senken als auch erhöhen. Alkohol kann die Blutzucker senkende Wirkung von Insulin verstärken und verlängern.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Eine unzureichende Dosierung oder das Unterbrechen der Therapie kann, insbesondere beim Typ-1-Diabetes, zu einer Hyperglykämie und zu diabetischer Ketoazidose führen. Die ersten Symptome einer Hyperglykämie treten in der Regel allmählich über Stunden bzw. Tage auf. Dazu zählen Durstgefühl, verstärkter Harndrang, Übelkeit, Erbrechen, Benommenheit, gerötete trockene Haut, Mundtrockenheit, Appetitverlust sowie nach Aceton riechender Atem. Bei Typ-1Diabetikern können Hyperglykämien, die nicht behandelt werden, zu einer diabetischen Ketoazidose führen, die tödlich enden kann.

Eine Hypoglykämie kann dagegen auftreten, wenn die Insulindosis im Verhältnis zum Insulinbedarf zu hoch ist.

Das Auslassen einer Mahlzeit oder ungeplante, anstrengende körperliche Aktivität können ebenfalls zu einer Hypoglykämie führen. Patienten, deren Blutzuckereinstellung sich beispielsweise durch eine intensivierte Insulintherapie deutlich verbessert hat, können die Warnsymptome einer Hypoglykämie verändert wahrnehmen und sollten dementsprechend beraten werden. Bei schon lange an Diabetes leidenden Patienten verschwinden möglicherweise die üblichen Warnsymptome.

Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen und fiebrige Zustände, erhöhen in der Regel den Insulinbedarf des Patienten.

Die Umstellung eines Patienten auf einen anderen Insulintyp oder eine andere Insulinmarke muss unter strenger ärztlicher Kontrolle erfolgen. Jede Änderung hinsichtlich Stärke, Marke (Hersteller), Insulintyp, Insulinspezies (tierisches Insulin, Humaninsulin oder Humaninsulin-Analogon) und/oder Herstellungsmethode (rekombinante DNA-Technologie bzw. tierisches Insulin) kann eine Veränderung der Dosierung erforderlich machen. Bei Patienten, die Insulindetemir verwenden, kann eine Veränderung der Dosierung gegenüber der bei ihrem üblichen Insulin angewendeten Dosis erforderlich sein. Falls beim Wechsel eine Dosisanpassung erforderlich ist, kann diese bei der ersten Dosierung oder in den ersten Wochen oder Monaten nach der Umstellung notwendig sein. Insulindetemir darf nicht intravenös gegeben werden, da es zu einer schweren Hypoglykämie führen kann. Auch eine intramuskuläre Gabe ist zu vermeiden. Wenn Levemir® mit anderen Insulinpräparaten gemischt wird, verändert sich das Wirkprofil einer oder beider beteiligter Komponenten. Das Mischen von Levemir® mit einem schnell wirkenden Insulinanalogon wie Insulin aspart führt zu einem Wirkprofil mit einer geringeren und verzögerten Maximalwirkung, verglichen mit Einzelinjektionen. Deshalb ist das Mischen von schnell wirkendem Insulin mit Levemir® zu vermeiden.

Es gibt nur beschränkte Daten zu Patienten mit schwerer Hypoalbuminämie. Deshalb wird eine sorgfältige Überwachung dieser Patienten empfohlen. Levemir® darf nicht in Insulininfusionspumpen verwendet werden. Levemir® enthält m-Cresol, das allergische Reaktionen verursachen kann. Eine Hypoglykämie kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit eines Patienten herabsetzen. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Fahren eines Autos oder beim Bedienen von Maschinen) ein Risiko darstellen. Den Patienten sollte geraten werden, Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämien beim Führen von Kraftfahrzeugen zu treffen. Dies ist bei Patienten mit häufigen Hypoglykämie-Episoden oder verringerter oder fehlender Wahrnehmung von Warnsymptomen einer Hypoglykämie besonders wichtig. In diesen Fällen sollte überlegt werden, ob das Führen eines Kraftfahrzeugs überhaupt ratsam ist.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Verwendung von Insulindetemir bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Reproduktionsstudien haben hinsichtlich der Embryotoxizität und Teratogenität keinen Unterschied zwischen Insulindetemir und Humaninsulin gezeigt. Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist trotzdem Vorsicht geboten. Generell sollten Frauen, die an Diabetes erkrankt sind und eine Schwangerschaft planen bzw. bereits schwanger sind, intensiver überwacht und die Blutzuckerkontrolle intensiviert werden. Im ersten Trimenon fällt gewöhnlich der Insulinbedarf, steigt aber anschließend im Verlauf des zweiten und dritten Trimenon wieder an. Nach der Entbindung geht er normalerweise innerhalb kurzer Zeit auf die Werte zurück, wie sie vor der Schwangerschaft bestanden haben.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Verwendung von Insulindetemir während der Stillzeit vor. Bei der Anwendung während der Stillzeit ist somit ebenfalls Vorsicht geboten. Bei stillenden Frauen ist eventuell eine Anpassung der Insulindosis und der Ernährung erforderlich.

Handelspräparat Levemir® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

1 ml enthält 100 E. Insulindetemir (gentechnisch hergestellt aus rekombinanter DNA in Saccharomyces cerevisiae). Levemir 100 E/ml Injektionslösung in einer Zylinderampulle: 1 Zylinderampulle enthält 3 ml entsprechend 300 E. Levemir 100 E/ml Injektionslösung in einem Injektor, vorgefüllt: 1 vorgefüllter Injektor enthält 3 ml entsprechend 300 E. Eine Einheit von Insulindetemir entspricht 0,142 mg salzfreiem, wasserfreiem Insulindetemir. Eine Einheit (E) von Insulindetemir entspricht einer I.E. von Insulin human.

Sonstige Bestandteile

Mannitol, Phenol, m-Cresol, Zinkacetat-Dihydrat, NatriummonohydrogenphosphatDihydrat, Natriumchlorid, Salzsäure 2N (pH-Einstellung), Natriumhydroxid 2N (pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke

Packungsgrößen, Preise, PZN

Zylinderampulle:
5 x 3 ml: Euro 78,59, PZN 3075530;
10 x 3 ml, Euro 146,76, PZN 3075599.
Vorgefüllter Injektor:
5 x 3 ml, Euro 71,88, PZN 3075501;
10 x 3 ml, Euro 143,45 PZN 3075518

Indikation

Zur Behandlung des Diabetes mellitus

Dosierung

Die Dosierung von Levemir® muss individuell angepasst werden. Insulindetemir wird je nach Bedarf einmal oder zweimal täglich angewendet.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Insulindetemir oder einen der sonstigen Bestandteile.

Unerwünschte Wirkungen

Hypoglykämie; Reaktionen an der Injektionsstelle

Wechselwirkungen

Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf senken: Antidiabetika, Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer), nichtselektive Beta-Rezeptorenblocker, Angiotensin-Konversions-Enzym- (ACE-)Hemmer, Salicylate und Alkohol. Die folgenden Pharmaka können den Insulinbedarf erhöhen: Thiazide, Glucocorticoide, Schilddrüsenhormone und Beta-Sympathomimetika, Wachstumshormone und Danazol. Betarezeptorenblocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern und die Genesung von einer Hypoglykämie verzögern. Octreotid/Lanreotid kann den Insulinbedarf sowohl senken als auch erhöhen. Alkohol kann die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin verstärken und verlängern.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Eine unzureichende Dosierung oder das Unterbrechen der Therapie kann, insbesondere beim Typ-1-Diabetes, zu einer Hyperglykämie und zu diabetischer Ketoazidose führen. Patienten, deren Blutzuckereinstellung sich beispielsweise durch eine intensivierte Insulintherapie deutlich verbessert hat, können die Warnsymptome einer Hypoglykämie verändert wahrnehmen und sollten dementsprechend beraten werden. Bei schon lange an Diabetes leidenden Patienten verschwinden möglicherweise die üblichen Warnsymptome.

Eine Hypoglykämie kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit eines Patienten herabsetzen. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Fahren eines Autos oder beim Bedienen von Maschinen) ein Risiko darstellen.

 

Literatur

Pieber, T. R., et al.: Duration of action, pharmacodynamic profile and between-subject variability of insulin detemir in subjects with type 1 diabetes. Diabetes 2002: 51 (Suppl. 2),753.

Vague, P., et al.: Insulin detemir is associated with more predictable glycaemic control and lower risk of hypoglycaemia compared to NPH in subjects with type 1 diabetes. Diabetes 2002: 51 (Suppl. 2), A116.

De Leeuw, I., et al.: Lower risk of nocturnal hypoglycaemia and favourable weight development in type 1 diabetic subjects after 12 month treatment with insulin detemir vs. NPH insulin. Diabetologia 2002: 45 (Suppl.2), A257.

Kurz zusammengefasst 

Seit etwa 15 Jahren werden Insulinanaloga eingesetzt. Insulin lispro, aspart und glulisin zählen zu den kurz wirksamen, glargin und das neue Insulindetemir (Levemir®) zu den lang wirksamen Agenzien. Insulindetemir ist ein lösliches, lang wirkendes basales Insulinanalogon mit einer verlängerten Wirkdauer. Es zeichnet sich durch besonders gute Steuerbarkeit aus.

Seine Blutzucker senkende Wirkung kommt wie bei anderen Insulinen durch die Bindung an Insulinrezeptoren zustande. Dadurch wird in Muskel- und Fettzellen die Aufnahme von Glucose erhöht und die Freisetzung von Glucose aus der Leber gehemmt.

Insulindetemir ist zur Insulintherapie des Typ-1- und Typ-2-Diabetes nach NPH(Neutralem Protamin Hagedorn-)Insulin und anstelle von Insulinglargin indiziert. Bei Typ-2-Diabetikern eignet sich Insulindetemir zudem als Ergänzung für eine bereits durchgeführte prandiale Insulintherapie sowie als StartTherapie in Kombination mit oralen Antidiabetika.

Die Wirkdauer beträgt abhängig von der Dosis bis zu 24 Stunden, sodass das Insulinanalogon ein- oder zweimal täglich subkutan gespritzt werden kann. Das Verzögerungsprinzip des neuen Insulinanalogons unterscheidet sich von dem herkömmlicher Basalinsulin. In traditionellen Depot-Insulinpräparaten (NPHInsuline) basiert das Verzögerungsprinzip auf Kristallen, die Insulin mit Zink bzw. Protamin bildet. Aus diesen Kristallen wird Insulin verzögert freigesetzt. Insulindetemir wird im Vergleich zu NPH-Insulin nach der subkutanen Injektion langsamer in das periphere Zielgewebe abgegeben, wodurch eine konstante Insulinwirkung über viele Stunden gewährleistet wird. Die verzögerte Freisetzung wird durch eine Veränderung in der Molekülstruktur erreicht: Bei Insulindetemir fehlt im Vergleich zum Humaninsulin die Aminosäure Threonin in Position B-30, und an der Aminosäure Lysin in Position B-29 wurde die freie Fettsäure C14-Myristinsäure eingefügt. Dadurch aggregiert die native Form des Analogons zu löslichen Hexameren, die nach der Injektion in subkutanes Fettgewebe langsam dissoziieren. Die Monomere werden im Plasma über die FettsäureSeitenkette reversibel an Albumin gebunden, wodurch die Insulinwirkung verzögert wird. Nur die freie, ungebundene Form bindet an den Insulinrezeptor und ist somit biologisch aktiv. Durch diesen Freisetzungsmechanismus lässt sich eine homogenere und länger wirkende Insulinwirkung ohne ausgeprägte Spitzenwirkung erreichen.

Resorption und Wirkprofil von Insulindetemir sind besser reproduzierbar als bei NPH-Insulinen. In klinischen Studien wirkte Insulindetemir dosisabhängig und senkte bereits bei einmaliger subkutaner Injektion in therapeutisch relevanter Dosis von 0,4 U/kg den Blutzuckerspiegel über insgesamt zirka 20 Stunden. Herkömmliches NPH-Insulin zeigt dagegen eine ausgeprägte Wirkungsspitze nach 4 bis 8 Stunden, der ein deutlicher Wirkungsabfall folgt. Leichte nächtliche Hypoglykämien traten bei Typ-1-Diabetikern um mehr als 30% seltener auf als mit NPH-Insulin, und auch das Gesamtrisiko einer Hypoglykämie sank bei Typ-1-Diabetikern. Die Nüchternblutzuckerwerte waren geringer und weniger variabel als bei Verwendung von NPH-Insulin. Die HbA1c-Werte veränderten sich im Vergleich zu NPH-Insulin nicht signifikant. Bei Typ-2-Diabetikern war bisher kein Unterschied feststellbar. Im Unterschied zu anderen Insulinen ist die intensivierte Therapie mit Levemir® nicht mit einer unerwünschten Gewichtszunahme verbunden.

Bezüglich des Sicherheitsprofils ist aus bisher vorliegenden Ergebnissen Insulindetemir vergleichbar mit NPH-Insulin. Bisher liegen keine publizierten Daten eines Langzeitvergleichs von Insulindetemir und Insulin Glargin in Bezug auf Hypoglykämie oder HbA1c- Werte vor.

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