Ximelagatran

Ximelagatran 

ATC-Code

B: Blut und blutbildende Organe

B01: Antithrombotische Mittel

B01A: Antithrombotische Mittel

B01AE: Direkte Thrombin-Inhibitoren

B01AE05: Ximelagatran

Wirkungsmechanismus

Melagatran ist ein potenter, kompetitiver, reversibler, niedermolekularer, direkter Inhibitor der Serinprotease Alpha-Thrombin. Dieses Enzym wandelt Fibrinogen bei der Blutgerinnung in Fibrin um, wodurch die Thrombenbildung verhindert wird. Melagatran hemmt sowohl freies als auch an Fibrin gebundenes Thrombin und die durch Thrombin induzierte Thrombozytenaggregation.

 

Hintergrundinformation

Tiefe Beinvenenthrombose
Die tiefe Beinvenenthrombose mit konsekutiver Lungenembolie ist eine der gefürchtetsten Komplikationen im Rahmen eines chirurgisch-orthopädischen Eingriffs. In Deutschland sterben jährlich 25 000 bis 40 000 Menschen an den Folgen einer Thromboembolie. Die medikamentöse Thromboembolieprophylaxe ist heute Standard, wobei zur Thromboseprophylaxe und Antikoagulation bislang niedermolekulare Heparine subkutan und orale Vitamin-K-Antagonisten eingesetzt werden. Vitamin-K-Antagonisten weisen jedoch nicht nur ein schmales therapeutisches Wirkprofil und ein nicht unerhebliches Blutungsrisiko, sondern auch klinisch signifikante Interaktionen mit anderen Medikamenten und bestimmten Nahrungsmitteln auf. Ein weiterer Nachteil der Wirkstoffgruppe liegt darin, dass die Dosis individuell angepasst und Gerinnungswerte kontinuierlich kontrolliert werden müssen.Melagatran und Ximelagatran

Melagatran (Melagatran®) und Ximelagatran (Exanta®) sind direkte ThrombinInhibitoren. Melagatran ist der aktive Metabolit von Ximelagatran, der injiziert werden muss. Ximelagatran ist das oral anwendbare Prodrug, das in Tablettenform auf den Markt kommt. Beide Substanzen werden zur Prophylaxe venöser thrombolischer Ereignisse bei Patienten nach einer Hüft- oder Kniegelenkersatz-Operation eingesetzt. Mit der Therapie darf erst nach dem operativen Eingriff begonnen werden, zunächst mit der Injektionslösung (Melagatran) und anschließend mit den Tabletten (Ximelagatran).

Melagatran ist ein potenter, kompetitiver, reversibler, niedermolekularer, direkter Inhibitor der Serinprotease Alpha-Thrombin. Dieses Enzym wandelt Fibrinogen bei der Blutgerinnung in Fibrin um. Daher verhindert die Inhibition von Thrombin die Thrombenbildung. Melagatran hemmt sowohl freies als auch an Fibrin gebundenes Thrombin und die durch Thrombin induzierte Thrombozytenaggregation.

Melagatran wird nach subkutaner Gabe schnell und vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von ca. 0,5 Stunden erreicht, und die Konzentration nimmt mit einer Halbwertszeit von 2 bis 3 Stunden wieder ab. Ximelagatran wird nach oraler Gabe schnell resorbiert und durch Esterspaltung und Reduktion zu Melagatran biotransformiert. Maximale Plasmaspiegel von Melagatran werden ungefähr 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt 23% und ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Das Verteilungsvolumen von Melagatran ist klein (ca. 20 l). Nach oraler Gabe von Ximelagatran ist das Verteilungsvolumen von Melagatran jedoch ungefähr doppelt so groß (etwa 30 bis 40 Liter). Wahrscheinlich wird das lipophilere Ximelagatran in Gewebe verteilt, in die Melagatran nicht hineingelangen kann, und dann zu Melagatran biotransformiert, was zu einem größeren Verteilungsvolumen von Melagatran führt. Deshalb ist die Halbwertszeit von Melagatran nach peroraler Einnahme von Ximelagatran länger als nach subkutaner Applikation von Melagatran. Die Plasmaproteinbindung von Melagatran ist gering (<15%); dadurch sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufgrund einer Verdrängung aus der Proteinbindung unwahrscheinlich. Melagatran wird unverändert hauptsächlich über den Urin ausgeschieden, wobei die Ausscheidungsrate der glomerulären Filtrationsrate entspricht.

Die Mittel können lebertoxisch wirken: In Studien stiegen bei 6 bis 13% der Patienten unter längerfristiger Einnahme die Transaminasen an. Melagatran/Ximelatran darf deshalb nicht länger als elf Tage verwendet werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und erhöhten Transaminasewerten (Zweifache des oberen Normwertes) vor Beginn der Behandlung ist die Anwendung von Ximelagatran kontraindiziert.

In der METHRO-III-Studie wurde Melagatran/Ximelagatran (4 bis 12 h postoperativ 3 mg Melagatran s. c. gefolgt von zweimal täglich 24 mg Ximelagatran p. o.) mit dem niedermolekularen Heparin Enoxaparin (einmal täglich 40 mg) für jeweils acht bis elf Tage verglichen. Die Patienten waren durchschnittlich 66 Jahre und unterzogen sich einem größeren elektiven orthopädischen Eingriff (vollständiger Hüft- oder Kniegelenkersatz).

Durch beide Therapien konnten thromboembolische Ereignisse, wie proximale und distale tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien, bei 2874 Patienten (1439 in der Gruppe Melagatran gefolgt von Ximelagatran, 1435 in der Enoxaparin-Gruppe) vergleichbar gut verhindert werden.

Das Risiko für die Gesamtheit thromboembolischer Ereignisse betrug bei der Anwendung von Melagatran gefolgt von Ximelagatran 31,0% gegenüber 27,3% bei der Anwendung von Enoxaparin; dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Symptomatische thromboembolische Ereignisse waren während der gesamten Studie innerhalb der zwei Gruppen vergleichbar häufig (1,8% bzw. 2,2%). Schwere Blutungskomplikationen traten in beiden Gruppen vergleichbar häufig auf (Melagatran/Ximelagatran: 1,4%; Enoxaparin: 1,7%).

Pharmakokinetik

von Melagatran und Ximelagatran

• Resorption von Melagatran: Melagatran wird nach subkutaner Gabe schnell und vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von ca. 0,5 Stunden erreicht, und die Konzentration nimmt mit einer Halbwertszeit von 2 bis 3 Stunden wieder ab.
• Resorption von Ximelagatran: Nach oraler Gabe wird Ximelagatran schnell resorbiert und durch Esterspaltung und Reduktion zu Melagatran biotransformiert. Maximale Plasmaspiegel von Melagatran werden ungefähr 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt 23% und ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Allerdings wird die Resorption von Ximelagatran durch Nahrungsaufnahme um etwa 1 Stunde verzögert. Steady-state-Plasmakonzentrationen von Melagatran werden innerhalb von 24 Stunden erreicht.
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen von Melagatran ist klein (ca. 20 l). Nach oraler Gabe von Ximelagatran ist sein Verteilungsvolumen jedoch ungefähr doppelt so groß (ca. 30 - 40 l). Wahrscheinlich wird das lipophilere Ximelagatran in Gewebe verteilt, in die Melagatran nicht hineingelangen kann, und dann zu Melagatran biotransformiert, was zu dessem größeren Verteilungsvolumen führt. Deshalb ist die Halbwertszeit von Melagatran nach peroraler Einnahme von Ximelagatran länger als nach subkutaner Applikation von Melagatran selbst. Die Plasmaproteinbindung von Melagatran ist gering (< 15%); dadurch sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufgrund einer Verdrängung aus der Proteinbindung unwahrscheinlich.
• Metabolismus und Elimination: Ximelagatran wird, wie erwähnt, schnell zu Melagatran biotransformiert, welches die im Plasma hauptsächlich vorkommende wirksame Form ist. Melagatran wird nicht biotransformiert und unverändert hauptsächlich über den Urin ausgeschieden, wobei die Ausscheidungsrate der glomerulären Filtrationsrate entspricht.
• Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Da Melagatran hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, haben Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durch Melagatran ein erhöhtes Blutungsrisiko. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Minute) beträgt die Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) nach oraler Gabe von Ximelagatran ungefähr das Sechsfache und nach subkutaner Gabe von Melagatran etwa das Vierfache, ferner die Halbwertszeit etwa das Dreifache im Vergleich zu Probanden ohne eingeschränkte Nierenfunktion. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Minute) ist dementsprechend Melagatran/Ximelagatran kontraindiziert. Für Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/Minute) liegen für die empfohlene Dosierung nur begrenzte klinische Erfahrungen vor. Daher sollte Melagatran/Ximelagatran bei diesen Patienten nur mit Vorsicht und unter strenger Beobachtung angewendet werden.
• Ältere Patienten: Für die Anwendung von Ximelagatran bei älteren Patienten in der empfohlenen Dosierung und mit dem empfohlenen Dosierungsschema liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Zunehmendes Alter ist in der Regel mit einer Einschränkungen der Nierenfunktion verbunden. Daher kann bei älteren Patienten, insbesondere in der postoperativen Phase, die Elimination vermindert und die AUC von Melagatran erhöht sein. Melagatran/Ximelagatran sollte deshalb bei Patienten, die älter als 75 Jahre sind, nur mit Vorsicht angewendet werden.
• Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und erhöhten Transaminasewerten (Zweifache des oberen Normwertes) vor Beginn der Behandlung ist die Anwendung von Ximelagatran kontraindiziert.
• Körpergewicht: Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit Melagatran/Ximelagatran vor. Bei diesen Patienten ist das Blutungsrisiko möglicherweise erhöht. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einem BMI von mehr als 35 kg/m² ist begrenzt und erlaubt es nicht, eine möglicherweise verringerte Wirksamkeit der Behandlung auszuschließen.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Mit der Therapie darf erst nach dem operativen Eingriff begonnen werden, zunächst mit der Injektionslösung (Melagatran) und anschließend mit den Tabletten (Ximelagatran).

• Injektionslösung (Melagatran): Frühestens nach 4 Stunden und nicht später als 8 Stunden nach Beendigung des operativen Eingriffs sollte eine Injektion von 3 mg Melagatran (0,3 ml) subkutan erfolgen, vorausgesetzt, eine ausreichende Hämostase konnte erreicht werden. Die zeitliche Vorgabe für die erste Melagatran-Injektion muss strikt eingehalten werden. Die Initialdosis sollte 1 bis 2 Tage lang zweimal täglich gegeben werden, bis der Patient in der Lage ist, die orale Darreichungsform einzunehmen.
• Tabletten (Ximelagatran): Ab dem auf die Operation folgenden Tag kann die Behandlung mit Ximelagatran (Exanta® 24 mg), zweimal täglich eine Tablette, anstelle der Injektionslösung fortgesetzt werden. Die Tabletten können mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
• Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt insgesamt 8 bis 11 Tage. Derzeit liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei einer Langzeitprophylaxe über mehr als 11 Tage vor. Daher sollte eine Behandlung mit Melagatran gefolgt von Ximelagatran nicht länger als 11 Tage dauern. Wenn eine Antikoagulation über einen längeren Zeitraum für notwendig erachtet wird, sollten die Patienten auf eine Therapie umgestellt werden, für die Erfahrungen mit der Langzeitprophylaxe vorliegen.
• Die Sicherheit und Wirksamkeit von Melagatran und Ximelagatran ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden. Daher wird die Anwendung dieser Behandlung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen Melagatran oder Ximelagatran oder einen der sonstigen Bestandteile,
• stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Minute),
• klinisch signifikante akute Blutungen,
• Blutungen oder Blutungsneigung aufgrund einer angeborenen oder erworbenen Störung der Blutgerinnung,
• Organläsionen mit Blutungsrisiko,
• eingeschränkte Leberfunktion oder ein ALAT-Wert vor der Therapie von mehr als dem Zweifachen des oberen Normwertes.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Melagatran gefolgt von Ximelagatran mit einer täglichen Dosis, die mindestens der empfohlenen Dosierung entsprach, wurde an 4208 Patienten untersucht, die sich größeren elektiven orthopädischen Operationen der unteren Extremitäten unterzogen und bis zu 11 Tage behandelt wurden. In Studien mit einem präoperativen Dosierungsschema kam es häufiger zu Blutungen als bei postoperativem Behandlungsbeginn. Die Häufigkeiten aller anderen, nicht im Zusammenhang mit Blutungen stehenden Nebenwirkungen, waren über sämtliche Studien hinweg vergleichbar. Bei der Langzeitanwendung von Ximelagatran (über 2 Monate) ist über vermehrtes Auftreten erhöhter Leberenzymwerte (hauptsächlich der Transaminasen) berichtet worden. Diese Erhöhungen erwiesen sich bei den meisten Patienten innerhalb von etwa 2 Monaten nach dem Absetzen des Arzneimittels als reversibel.

Nebenwirkungen, die bei den 1406 Patienten unter der Behandlung mit Melagatran gefolgt von Ximelagatran auftraten, werden nachfolgend nach Häufigkeit geordnet aufgeführt, unabhängig davon, ob ein Kausalzusammenhang mit der Therapie besteht (Ereignisse, die in keinem Zusammenhang mit Blutungen standen, wurden nur bei einer Häufigkeit über 2% berücksichtigt).

Die meisten der angegebenen Nebenwirkungen können durch den chirurgischen Eingriff selbst und den Wirkmechanismus des Arzneimittels erklärt werden.

• sehr häufig (>1/10): postoperative Anämie, postoperative Serome; Übelkeit, Erbrechen
• häufig (>1/100, <1/10): Blutungen oder Hämatome am Eingriffsort, gastrointestinale Blutungen, Harnblutungen; Schwindel, Kopfschmerzen; Durchfall, Verstopfung, Dyspepsie, Bauchschmerzen; Harnwegsinfektion; von der Norm abweichende Leberfunktionstests; Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Bradykardie; Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, bullöser Ausschlag, Juckreiz; Fieber, periphere Ödeme, Harnretention, Schmerzen, Rückenschmerzen
• gelegentlich (>1/1000, <1/100): Blutungen der Atemwege, Epistaxis, Vaginalblutungen.

Wechselwirkungen

• Die gleichzeitige Anwendung von Melagatran/Ximelagatran mit anderen die Hämostase oder Blutgerinnung beeinflussenden Arzneimitteln kann das Blutungsrisiko stark erhöhen. Daher sollten die folgenden Substanzen nicht gleichzeitig angewendet werden: Vitamin-K-Antagonisten, unfraktionierte Heparine und deren Derivate, niedermolekulare Heparine (NMH), Fondaparinux, Desirudin, Thrombolytika, GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Clopidogrel, Ticlopidin, Acetylsalicylsäure in Dosen von mehr als 500 mg/Tag, Dipyridamol, Sulfinpyrazon.
• Aufgrund des möglicherweise erhöhten Blutungsrisikos sollte Acetylsalicylsäure als Thrombozytenaggregationshemmer in Dosen bis zu 500 mg/Tag, nichtsteroidale Antiphlogistika und Dextran nur mit Vorsicht zusammen mit Melagatran/Ximelagatran angewendet werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unabdingbar ist, ist eine genaue Beobachtung erforderlich.
• Da nach oraler Gabe von Ximelagatran und Erythromycin eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Melagatran beobachtet wurde, besteht bei gleichzeitiger Anwendung ein potenziell erhöhtes Blutungsrisiko. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist vermutlich mit einer Hemmung von Transportproteinen, möglicherweise P-Glykoprotein (P-gp), verbunden. Daher besteht die Möglichkeit pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit P-gp-Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Azithromycin, Clarithromycin, Ciclosporin), die möglicherweise zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Melagatran und mit P-gp-Induktoren (z. B. Rifampicin), die möglicherweise zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von Melagatran führen. Eine genaue klinische Beobachtung (Suche nach Anzeichen für Blutungen und/oder Anämie) wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel mit Ximelagatran kombiniert werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Während und nach dem operativen Eingriff und während des gesamten Behandlungszeitraums sind eine genaue klinische Beobachtung (Suche nach Anzeichen für Blutungen und/oder Anämie) und eine Bestimmung des Hämoglobinwerts erforderlich, besonders bei Erkrankungen, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sind, wie z. B. angeborene oder erworbene Blutgerinnungsstörungen, Thrombozytopenie oder Störungen der Thrombozytenfunktion, aktive ulzerative Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, vor kurzem durchgeführte Biopsien, vor kurzem erlittenes größeres Trauma, intrakranielle Blutungen in der jüngsten Vergangenheit oder noch vor kurzem durchgeführte Operationen am Gehirn, Rückenmark oder Auge sowie einer bakteriellen Endokarditis.
• Bei gleichzeitiger Anwendung von Melagatran gefolgt von Ximelagatran und Spinal-/Epiduralanästhesie oder Lumbalpunktion können epidurale oder spinale Hämatome, die zu langfristiger oder dauerhafter Lähmung führen, nicht ausgeschlossen werden. Das Risiko für diese seltenen Ereignisse ist möglicherweise bei postoperativer Verwendung eines epiduralen Verweilkatheters oder der gleichzeitigen Anwendung von anderen, die Hämostase beeinflussenden Arzneimitteln erhöht. Das Risiko scheint bei traumatischer oder wiederholter Punktion ebenfalls erhöht zu sein. Sofern solche epidurale Verweilkatheter gelegt wurden, sollten diese frühestens acht Stunden nach Gabe der letzten Dosis entfernt werden. Die nächste Dosis sollte frühestens ein bis zwei Stunden nach Entfernen eines epiduralen Verweilkatheters erfolgen. Die Patienten sollten im Hinblick auf Anzeichen oder Symptome für neurologische Störungen speziell überwacht werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Für Melagatran/Ximelagatran liegen keine klinischen Daten für die Anwendung bei Schwangeren vor. In Tierversuchen trat bei Dosierungen, die beim Muttertier zu Blutungen führten, Reproduktionstoxizität auf. Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Melagatran/Ximelagatran sollte daher während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist unbedingt erforderlich.

Melagatran wird in Spuren in die Muttermilch ausgeschieden. Als Vorsichtsmaßnahme sollte während der Behandlung mit Melagatran/Ximelatran das Stillen abgebrochen werden.

Handelspräparat Exanta® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Jede Tablette enthält 24 mg Ximelagatran. Sonstige Bestandteile: mikrokristalline Cellulose, Mannitol (Ph.Eur.), Povidon K90, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.). Filmüberzug: Hypromellose, Eisen(III)-hydroxid-oxidH2O (E 172), Macrogol 6000, Titandioxid (E 171)

Packungsgrößen, Preise, PZN

nur an krankenhausversorgende Apotheken

Indikation

Zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse bei Patienten, die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatz-Operation unterziehen.

Dosierung

Ab dem auf die Operation folgenden Tag kann die Behandlung mit Ximelagatran (Exanta® 24 mg), zweimal täglich eine Tablette, anstelle der Injektionslösung fortgesetzt werden. Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt insgesamt 8 bis 11 Tage.

Kontraindikationen

siehe Melagatran

Unerwünschte Wirkungen

siehe Melagatran

Wechselwirkungen

siehe Melagatran

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

siehe Melagatran

Kurz zusammengefasst 

Melagatran (Melagatran®) und Ximelagatran (Exanta®) sind direkte Thrombin-Inhibitoren. Melagatran ist der aktive Metabolit von Ximelagatran, der injiziert werden muss. Ximelagatran ist das oral anwendbare Prodrug, das in Tablettenform auf den Markt kommt. Beide Substanzen werden zur Prophylaxe venöser thrombolischer Ereignisse bei Patienten nach einer Hüft- oder Kniegelenkersatz-Operation eingesetzt. Mit der Therapie darf erst nach dem operativen Eingriff begonnen werden, zunächst mit der Injektionslösung (Melagatran) und anschließend mit den Tabletten (Ximelagatran).

Melagatran ist ein potenter, kompetitiver, reversibler, niedermolekularer, direkter Inhibitor der Serinprotease Alpha-Thrombin. Dieses Enzym wandelt Fibrinogen bei der Blutgerinnung in Fibrin um. Daher verhindert die Inhibition von Thrombin die Thrombenbildung. Melagatran hemmt sowohl freies als auch an Fibrin gebundenes Thrombin und die durch Thrombin induzierte Thrombozytenaggregation.

Melagatran wird nach subkutaner Gabe schnell und vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von ca. 0,5 Stunden erreicht, und die Konzentration nimmt mit einer Halbwertszeit von 2 bis 3 Stunden wieder ab. Ximelagatran wird nach oraler Gabe schnell resorbiert und durch Esterspaltung und Reduktion zu Melagatran biotransformiert. Maximale Plasmaspiegel von Melagatran werden ungefähr 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt 23% und ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Das Verteilungsvolumen von Melagatran ist klein (ca. 20 l).

Nach oraler Gabe von Ximelagatran ist das Verteilungsvolumen von Melagatran jedoch ungefähr doppelt so groß (etwa 30 bis 40 Liter). Wahrscheinlich wird das lipophilere Ximelagatran in Gewebe verteilt, in die Melagatran nicht hineingelangen kann, und dann zu Melagatran biotransformiert, was zu einem größeren Verteilungsvolumen von Melagatran führt. Deshalb ist die Halbwertszeit von Melagatran nach peroraler Einnahme von Ximelagatran länger als nach subkutaner Applikation von Melagatran. Die Plasmaproteinbindung von Melagatran ist gering (<15%); dadurch sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufgrund einer Verdrängung aus der Proteinbindung unwahrscheinlich. Melagatran wird unverändert hauptsächlich über den Urin ausgeschieden, wobei die Ausscheidungsrate der glomerulären Filtrationsrate entspricht.

Die Mittel können lebertoxisch wirken: In Studien stiegen bei 6 bis 13% der Patienten unter längerfristiger Einnahme die Transaminasen an. Melagatran/Ximelatran darf deshalb nicht länger als elf Tage verwendet werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und erhöhten Transaminasewerten (Zweifache des oberen Normwertes) vor Beginn der Behandlung ist die Anwendung von Ximelagatran kontraindiziert.

In der METHRO-III-Studie wurde Melagatran/Ximelagatran (4 bis 12 h postoperativ 3 mg Melagatran s. c. gefolgt von zweimal täglich 24 mg Ximelagatran p. o.) mit dem niedermolekularen Heparin Enoxaparin (einmal täglich 40 mg) für jeweils acht bis elf Tage verglichen. Die Patienten waren durchschnittlich 66 Jahre und unterzogen sich einem größeren elektiven orthopädischen Eingriff (vollständiger Hüft- oder Kniegelenkersatz).

Durch beide Therapien konnten thromboembolische Ereignisse, wie proximale und distale tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien, bei 2874 Patienten (1439 in der Gruppe Melagatran gefolgt von Ximelagatran, 1435 in der Enoxaparin-Gruppe) vergleichbar gut verhindert werden.

Das Risiko für die Gesamtheit thromboembolischer Ereignisse betrug bei der Anwendung von Melagatran gefolgt von Ximelagatran 31,0% gegenüber 27,3% bei der Anwendung von Enoxaparin; dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Symptomatische thromboembolische Ereignisse waren während der gesamten Studie innerhalb der zwei Gruppen vergleichbar häufig (1,8% bzw. 2,2%). Schwere Blutungskomplikationen traten in beiden Gruppen vergleichbar häufig auf (Melagatran/Ximelagatran: 1,4%; Enoxaparin: 1,7%).

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