Manidipin

Manidipin 

ATC-Code

C: Kardiovaskuläres System

C08: Calciumkanalblocker

C08C: Selektive Calciumkanalblocker mit vorwiegender Gefäßwirkung

C08CA: Dihydropyridin-Derivate

C08CA11: Manidipin

Wirkungsmechanismus

Manidipin hemmt wie andere L-Typ-Calciumantagonisten den Einstrom von Calcium in die Muskelzellen des Herzens und der Blutgefäße. Auf diese Weise erweitern sich die Blutgefäße, ein erhöhter Blutdruck sinkt, das Herz wird entlastet. Calciumantagonisten verbessern die Blutversorgung des Herzmuskels und setzen dadurch die Herzarbeit herab. Sie können insbesondere Engstellungen und Verkrampfungen (Gefäß-Spasmen) an den Herzkranzgefäßen mildern oder verhindern.

 

Hintergrundinformation

Calciumantagonisten
Calciumantagonisten hemmen den Einstrom von Calcium in die Muskelzellen des Herzens und der Blutgefäße. Auf diese Weise erweitern sich die Blutgefäße, ein erhöhter Blutdruck sinkt, das Herz wird entlastet.

Calciumantagonisten verbessern die Blutversorgung des Herzmuskels und setzen dadurch die Herzarbeit herab. Sie können insbesondere Engstellungen und Verkrampfungen (Gefäßspasmen) an den Herzkranzgefäßen mildern oder verhindern.

Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ werden zur Verhütung und Behandlung der Angina pectoris sowie zur Behandlung der Hypertonie und von Morbus Raynaud eingesetzt.

Die wichtigsten Nebenwirkungen sind eine zu starke Blutdrucksenkung, Verstopfungsneigung, Schwellungen der Knöchel durch Wassereinlagerungen, allergische Erscheinungen, z. B. Hautreaktionen, Gesichtsrötung (Flush), ein allgemeines Wärmegefühl sowie Zahnfleischwucherungen.

• Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ verlangsamen die Erregungsausbreitung und können supraventrikuläre tachykarde Herzrhythmusstörungen wirksam unterdrücken. Dabei vermindert sich die Herzarbeit, die Herzfrequenz wird verringert. Diese Substanzen werden insbesondere zur Behandlung von Vorhof-Rhythmusstörungen, der hypertrophen Kardiomyopathie (unangemessene Wandverdickung insbesondere in der Kammerscheidewand), der koronaren Herzkrankheit und des Bluthochdrucks verwendet.
• Calciumantagonisten vom Diltiazem-Typ werden zur Therapie von koronarer Herzkrankheit, Veränderungen der kleinen Herzgefäße und von Koronarspasmen eingesetzt.

Hintergrundinformation

Calciumantagonisten bei Hypertonie
Zur Therapie des Bluthochdrucks gelten heute niedrig dosierte Diuretika vom Thiazid-Typ und Betablocker sowie ACE-Hemmer und AT1-Blocker als Mittel der Wahl.

Dagegen gehören Calciumantagonisten wegen der möglichen kardiovaskulären Nebenwirkungen, der unzureichend dokumentierten Langzeitwirksamkeit und ihrer hohen Kosten nur zu den Medikamenten der zweiten Wahl. Wenn sie dennoch verordnet werden, sollten sie in niedrigen Dosen und am besten in Kombination mit anderen Antihypertensiva gegeben werden.

Ihre Verwendung sollte auf Patienten beschränkt werden, die andere Antihypertensiva nicht tolerieren oder bei denen sonst keine ausreichende Blutdruckeinstellung gewährleistet ist, oder bei den Patienten, die relative oder absolute Kontraindikationen für bewährte andere Hochdruckmedikamente wie Diuretika, Betablocker oder ACE-Hemmer haben.

Pharmakokinetik

Spitzenkonzentrationen von Manidipin im Plasma werden 2 bis 3,5 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Manidipin unterliegt einem First-pass-Effekt. Die Plasmaproteinbindung beträgt 99%. Manidipin wird weitgehend im Gewebe verteilt und vor allem in der Leber ausgeprägt metabolisiert.

Manidipin wird vor allem (63%) über die Fäzes und zu einem geringeren Anteil (31%) über den Urin ausgeschieden.

Nach Mehrfachanwendung wurde keine Akkumulation beobachtet. Die Pharmakokinetik ist bei Patienten mit Nierenversagen nicht relevant verändert. Nahrung im Magen-Darm-Trakt steigert die Resorption von Manidipin.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg einmal täglich. Die Tabletten werden unzerkaut am Morgen nach dem Frühstück mit etwas Flüssigkeit eingenommen. Sollte die blutdrucksenkende Wirkung nach zwei bis vier Wochen Behandlung nach wie vor unzureichend sein, empfiehlt sich eine Steigerung der Dosis auf die übliche Erhaltungsdosis von 20 mg einmal täglich.

• Anwendung bei älteren Patienten: Bei älteren Patienten ist der Metabolismus verlangsamt. Daher wird eine Dosis von 10 mg einmal täglich empfohlen. Dosissteigerungen sollten mit Vorsicht und nach Abwägung von Nutzen und Risiko für den einzelnen Patienten erfolgen.
• Anwendung bei Nieren- oder Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion sollte die Dosis von 10 mg auf 20 mg einmal täglich mit Vorsicht gesteigert werden. Aufgrund der ausgeprägten hepatischen Metabolisierung von Manidipin sollte die Dosis bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion 10 mg einmal täglich nicht überschreiten, da sonst die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt werden kann.
• Bei älteren Patienten ist aufgrund der verlangsamten metabolischen Prozesse eine Dosisanpassung notwendig.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Manidipin oder jedem anderen Wirkstoff aus der Klasse der Dihydropyridine oder sonstigen Bestandteilen des Arzneimittels,
• Kindesalter,
• Schwangerschaft und Stillzeit,
• instabile Angina pectoris oder nach Myokardinfarkt (in den ersten 4 Wochen),
• nicht behandeltes Herzversagen,
• schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min),
• mäßige bis schwere Leberfunktionsstörung,
• gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren wie z. B. Antiproteasen, Cimetidin, Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin oder Clarithromycin sowie CYP3A4-Induktoren wie z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Rifampicin.

Unerwünschte Wirkungen

• Funktionsstörungen des Herzkreislaufsystems: häufig: Palpitationen, Hitzewallungen, Ödeme; gelegentlich: Tachykardie, Hypotonie; selten: Hypertonie
• Störungen des Nervensystems: häufig: Kopfschmerz, Schwindel, Vertigo; gelegentlich: Asthenie, Parästhesien; selten: Somnolenz, Erregbarkeit
• gastrointestinale Beschwerden: gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Magen-Darm-Beschwerden, Mundtrockenheit; selten: Magenschmerzen, Leibschmerzen
• Haut: gelegentlich: Ausschlag, Ekzem; selten: Erythem, Juckreiz
• Einige Dihydropyridine können in seltenen Fällen zu präkordialen Schmerzen oder Angina pectoris führen. In sehr seltenen Fällen treten diese Attacken bei Patienten mit bestehender Angina pectoris häufiger auf, halten länger an oder sind schwerwiegender. In Einzelfällen kann es zu einem Myokardinfarkt kommen.

Wechselwirkungen

• Die blutdrucksenkende Wirkung von Manidipin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika, Betablockern und von anderen blutdrucksenkenden Mitteln im Allgemeinen verstärkt werden.
• Ähnlich wie bei anderen Calciumkanalblockern vom Dihydropyridin-Typ wird wahrscheinlich auch die Metabolisierung von Manidipin über das CytochromSystem P450 3A4 katalysiert. Da keine In-vivo-Untersuchungen zu Wechselwirkungen von CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren mit Manidipin und somit zu deren Einfluss auf die Pharmakokinetik von Manidipin zur Verfügung stehen, ist Manidipin bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren wie Antiproteasen, Cimetidin, Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin und Clarithromycin sowie CYP3A4-Induktoren wie Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Rifampicin streng kontraindiziert. Vorsicht ist geboten, wenn Manyper® 10 mg zusammen mit anderen CYP3A4-Substraten, wie z. B. Terfenadin, Astemizol, Antiarrhythmika der Klasse III wie Amiodaron und Chinidin eingenommen wird. Weiterhin kann die gleichzeitige Anwendung von Calciumkanalblockern mit Digoxin zu einer Erhöhung des Glycosidspiegels führen.
• Wie bei allen gefäßerweiternden, blutdrucksenkenden Substanzen ist bei gleichzeitigem Konsum von Alkohol Vorsicht geboten, da Alkohol deren Wirkung verstärken kann.
• Dihydropyridine scheinen besonders empfindlich gegenüber einer Hemmung des Metabolismus durch Grapefruit-Saft zu sein. In der Folge steigt die systemische Verfügbarkeit von Dihydropyridinen, die blutdrucksenkende Wirkung wird verstärkt. Deshalb sollte Manyper® 10 mg nicht mit Grapefruit-Saft eingenommen werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Manyper®10 mg sollte bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion, Obstruktion der linksventrikulären Ausflussbahn, isolierter Rechtsherzinsuffizienz oder Sinusknotensyndrom (wenn kein Herzschrittmacher gelegt wurde) mit Vorsicht angewandt werden.
• Da keine Daten aus Studien mit stabilen Koronarpatienten zur Verfügung stehen, ist aufgrund eines möglicherweise erhöhten koronaren Risikos bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
• Patienten mit seltener, erblich bedingter Galactoseintoleranz, Lapp-LactaseMangel oder Glucose/Galactose-Malabsorptions-Syndrom sollten nicht mit Manyper® 10 mg behandelt werden.
• Da es aufgrund der Blutdrucksenkung zu Schwindel kommen kann, sollten Patienten darauf hingewiesen werden, beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.

Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Studien zeigen kein erhöhtes Risiko für teratogene Effekte. Dennoch ist Manyper® 10 mg während der Schwangerschaft kontraindiziert, da es keine klinische Erfahrungen für die Anwendung von Manyper® während der Schwangerschaft gibt und andere Dihydropyridine bei Tieren teratogene Effekte gezeigt haben.

Bei Ratten gehen Manidipin und dessen Metaboliten zu einem hohen Anteil in die Muttermilch über. Da nicht bekannt ist, ob Manidipin beim Menschen in die Muttermilch übergeht, ist die Anwendung von Manyper® 10 mg während der Stillzeit kontraindiziert.

Handelspräparat Manyper 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Eine Tablette enthält 10 mg Manidipindihydrochlorid.

Hilfsstoffe:

Lactosemonohydrat, Maisstärke, Poly(O-2-hydroxypropyl)cellulose (5,0 - 16,0% Hydroxypropoxy-Gruppen), Hyprolose, Magnesiumstearat, Riboflavin (E 101).

Packungsgrößen, Preise, PZN

28 Tabletten, Euro 24,92, PZN 0819585;
56 Tabletten, Euro 38,23, PZN 0819591;
112 Tabletten, Euro 63,93, PZN 0819616.
Behandlungskosten: 417 Euro pro Jahr

Indikation

Zur Behandlung der leichten bis mittelschweren essenziellen Hypertonie.

Dosierung

Anfangsdosis 10 mg einmal täglich. Die Tabletten werden unzerkaut am Morgen nach dem Frühstück mit etwas Flüssigkeit eingenommen. Steigerung der Dosis auf die Erhaltungsdosis von 20 mg einmal täglich.

Kontraindikationen

Kindesalter, Schwangerschaft und Stillzeit, instabile Angina pectoris oder nach Myokardinfarkt (in den ersten 4 Wochen), nicht behandeltes Herzversagen, schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min), mäßige bis schwere Leberfunktionsstörung, gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren

Unerwünschte Wirkungen

Palpitationen, Hitzewallungen, Ödeme, Tachykardie, Hypotonie, Hypertonie; Kopfschmerz, Schwindel, Vertigo, Asthenie, Parästhesien, Somnolenz, Erregbarkeit; Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Magen-Darm-Beschwerden, Mundtrockenheit; selten: Magenschmerzen, Leibschmerzen; Ausschlag, Ekzem, Erythem, Juckreiz

Wechselwirkungen

Die blutdrucksenkende Wirkung von Manidipin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika, Betablockern und von anderen blutdrucksenkenden Mitteln im Allgemeinen verstärkt werden. Manidipin darf nicht gleichzeitig mit CYP3A4Inhibitoren und -Induktoren angewendet werden. Vorsicht ist geboten, wenn Manidipin zusammen mit anderen CYP3A4-Substraten eingenommen wird. Die gleichzeitige Anwendung von Calciumkanalblockern mit Digoxin kann zu einer Erhöhung des Glycosidspiegels führen. Wie bei allen gefäßerweiternden, blutdrucksenkenden Substanzen ist bei gleichzeitigem Konsum von Alkohol Vorsicht geboten, da Alkohol deren Wirkung verstärken kann. Manidipin sollte nicht mit GrapefruitSaft eingenommen werden.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Manidipin sollte bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion, Obstruktion der linksventrikulären Ausflussbahn, isolierter Rechtsherzinsuffizienz oder Sinusknotensyndrom (wenn kein Herzschrittmacher gelegt wurde) mit Vorsicht angewandt werden. Vorsicht bei stabilen Koronarpatienten, da das koronare Risiko erhöht sein kann. Da es aufgrund der Blutdrucksenkung zu Schwindel kommen kann, sollten Patienten darauf hingewiesen werden, beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.

Literatur

Zanchetti A, Omboni S, La Commare P, De Cesaris R, Palatini P. Efficacy, tolerability, and impact on quality of life of long-term treatment with manidipine or amlodipine in patients with essential hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 38, 642 - 650 (2001).

Bellinghieri G, Mazzaglia G, Savica V, Santoro D. Effects of manidipine and nifedipine on blood pressure and renal function in patients with chronic renal failure: a multicenter randomized controlled trial. Ren. Fail. 25, 681 - 690 (2003).

Fogari R, Zoppi A, Mugellini A, Preti P, Corradi L, Lusardi P. Effect of lowdose manidipine on ambulatory blood pressure in very elderly hypertensives. Cardiovasc Drugs Ther. 13, 243 - 248 (1999).

Mancia G, Omboni S, Agabiti-Rosei E, Casati R, Fogari R, Leonetti G, Montemurro G, Nami R, Pessina AC, Pirrelli A, Zanchetti A. Antihypertensive efficacy of manidipine and enalapril in hypertensive diabetic patients. J. Cardiovasc. Pharmacol. 35, 926 - 631 (2000).

 

Kurz zusammengefasst 

Manidipin (Manyper®) ist ein weiterer Calciumantagonist vom DihydropyridinTyp mit einer langsam einsetzenden Wirkung und einer langen Wirkdauer. Er ist angezeigt für die Therapie der leichten bis mittelschweren arteriellen Hypertonie.

Manidipin wird in einer Dosierung von 10 mg einmal täglich, wegen der besseren Resorption am Morgen nach dem Frühstück, eingenommen. Die maximale Wirkung tritt nach ca. 14 Tagen ein. Gegebenenfalls kann danach die Dosierung auf 20 mg erhöht werden.

In klinischen Studien war Manidipin bezogen auf die Blutdrucksenkung im Vergleich zu anderen Dihydropyridinen (Amlodipin) oder Antihypertensiva wie ACEHemmern (Enalapril) gleich effektiv. Bei Bluthochdruckpatienten wird nach einmal täglicher Gabe eine klinisch relevante Senkung des arteriellen Blutdrucks über 24 Std. aufrechterhalten. Die Senkung des arteriellen Blutdrucks führt weder bei der Kurz- noch bei der Langzeitbehandlung zu einer klinisch relevanten Steigerung der Herzfrequenz.

Bei Mehrfachanwendung findet keine Akkumulation statt. Manidipin wird vor allem in der Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht relevant verändert. Glucosestoffwechsel und Lipidprofil werden nicht beeinflusst.

Wie alle Calciumantagonisten löst auch Manidipin für die Substanzklasse typische Nebenwirkungen wie Knöchelödeme, Palpitationen und Kopfschmerzen aus. Da Manidipin ähnlich wie andere Calciumkanalblockern vom Dihydropyridin-Typ wahrscheinlich auch über das Cytochrom-System P450 3A4 metabolisiert wird, ist die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren kontraindiziert. Vorsicht ist geboten, wenn Manidipin zusammen mit anderen CYP3A4-Substraten, wie z. B. Terfenadin, Astemizol, Antiarrhythmika der Klasse III wie Amiodaron und Chinidin eingenommen wird.

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