Aprepitant

Aprepitant 

ATC-Code

A: Alimentäres System und Stoffwechsel

A04: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit

A04A: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit

A04AD: Andere Antiemetika

A04AD12: Aprepitant

Wirkungsmechanismus

Aprepitant ist ein selektiver hochaffiner Human-Substanz-P-Neurokinin-1-(NK1-) Rezeptorantagonist. Neurokinin-1-Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die in vielen zentralen und peripheren Nervenzellen, aber auch glatten Muskelzellen, Endothelialzellen, Drüsenzellen, Fibroblasten und Immunzellen vorkommen. Sie sind an der neuronalen Vermittlung des Brechreizes beteiligt.

 

Hintergrundinformation

Substanz P
Substanz P ist ein aus elf Aminosäuren bestehender Neurotransmitter, der unter anderem im Zentralnervensystem und im Magen-Darm-Trakt vorkommt. Er vermittelt seine Wirkung primär durch Bindung an den Neurokinin-1-Rezeptor. Dadurch werden cholinerge Neuronen erregt, Gefäße erweitert, die Speichelsekretion stimuliert und glatte Muskulatur kontrahiert. Substanz P spielt unter anderem eine Rolle bei der Entstehung von Schmerzen. Bisher waren Substanz-P-Rezeptorantagonisten jedoch bei der Schmerzbehandlung wirkungslos.

Pharmakokinetik

•  Resorption: Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Aprepitant beträgt ca. 67% für die 80-mg-Kapsel und 59% für die 125-mg-Kapsel. Die mittlere Spitzenplasmakonzentration (cmax) von Aprepitant tritt nach etwa 4 Stunden (tmax) auf. Die Pharmakokinetik von Aprepitant ist somit im klinischen Dosisbereich nicht linear. Sowohl die absolute Bioverfügbarkeit als auch die Clearance nehmen mit steigender Dosis ab.
•  Verteilung: Aprepitant ist stark an Proteine gebunden, im Durchschnitt zu 97%. Das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady state (Vdss) beträgt beim Menschen ca. 66 l.
•  Biotransformation: Aprepitant wird weitgehend metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt zum großen Teil über Oxidation am Morpholinring und an den Seitenketten. Die entstehenden Metaboliten sind nur schwach aktiv. An der Metabolisierung sind hauptsächlich CYP3A4 und möglicherweise geringfügig CYP1A2 und CYP2C19 beteiligt.
•  Elimination: Aprepitant wird nicht in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Metaboliten werden mit dem Urin oder biliär über die Fäzes exkretiert. Nach einer 100 mg i. v. Einzeldosis von [14C]-markiertem Aprepitant-Prodrug wurden bei gesunden Probanden ca. 57% der Radioaktivität im Urin und 45% in den Fäzes wiedergefunden. Die Plasma-Clearance von Aprepitant ist dosisabhängig, nimmt mit steigender Dosis ab und reichte von ca. 60 bis 72 ml/min im therapeutischen Dosisbereich. Die terminale Halbwertszeit betrug zwischen 9 und 13 Stunden.
•  Leichte Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 - 6) beeinflusste die Pharmakokinetik von Aprepitant in keinem klinisch relevanten Ausmaß. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist dementsprechend keine Dosisanpassung erforderlich. Die vorhandenen Daten lassen jedoch keine Schlüsse auf den Einfluss von mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7 - 8) auf die Pharmakokinetik von Aprepitant zu. Zu Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-PughScore > 9) liegen derzeit weder klinische noch pharmakokinetische Daten vor.
•  Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium unter Hämodialyse ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Aprepitant wird über drei Tage als Teil eines Therapieschemas, das ein Glucocorticoid und einen 5-HT3-Antagonisten einschließt, angewendet. Die empfohlene Dosierung von Aprepitant beträgt 125 mg oral an Tag 1 und an den Tagen 2 und 3 je 80 mg einmal täglich. Aprepitant kann unabhängig von der Nahrung eingenommen werden.

Es wird oral eine Stunde vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 sowie an den Tagen 2 und 3 morgens verabreicht. Dexamethason wird 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 sowie an den Tagen 2 bis 4 morgens gegeben. Ondansetron wird 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 intravenös verabreicht. Die Datenlage zur Wirksamkeit einer Kombination mit anderen Glucocorticoiden und 5-HT3-Antagonisten ist begrenzt.

•  Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
•  Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Aprepitant darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet werden. Die Hemmung des Isoenzyms 3A4 des Cytochrom-P450Systems (CYP3A4) durch Aprepitant könnte zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und so möglicherweise zu nachfolgenden schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Unbedenklichkeit von Aprepitant wurde an rund 3300 Personen untersucht. Klinisch unerwünschte Ereignisse, die von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt erachtet wurden, wurden bei ca. 17% der Patienten unter AprepitantTherapieschema im Vergleich zu 13% der Patienten unter Standardtherapie berichtet. Aprepitant wurde von 0,6% der Patienten unter dem AprepitantTherapieschema aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt; im Vergleich dazu wurde die Standardtherapie von 0,4% der Patienten aus diesem Grund beendet. Folgende Nebenwirkungen wurden bei Patienten unter dem Aprepitant-Therapieschema häufiger als unter Standardtherapie beobachtet:

•  häufig (> 1/100, < 1/10): Appetitlosigkeit; Kopfschmerzen; Schluckauf; Konstipation, Diarrhö, Dyspepsie; Müdigkeit/Abgeschlagenheit; erhöhte Werte von ALT und AST
•  gelegentlich (> 1/1000, < 1/100): Anämie; Gewichtszunahme; Desorientiertheit, Euphorie; Schwindel, verändertes Träumen; Konjunktivitis; Tinnitus; Bradykardie; Pharyngitis, Niesen; Übelkeit, saures Aufstoßen, Dysgeusie, Oberbauchbeschwerden, Obstipation, ösophageale Refluxkrankheit, perforierendes Duodenalulkus, Erbrechen; Ausschlag, Akne, Photosensibilität; Polyurie; Bauchschmerzen, Ödeme, Flush; erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase, Hyperglykämie, mikroskopische Hämaturie, Hyponatriämie. Das Nebenwirkungsprofil entsprach in der Studienverlängerung bei bis zu fünf weiteren Therapiezyklen im Allgemeinen dem im ersten Therapiezyklus beobachteten. Jeweils ein Fall von Stevens-Johnson-Syndrom sowie ein Fall von Angioödem und Urtikaria wurden als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis bei zwei Patienten, die Aprepitant in einer Studie erhielten, berichtet.

 

Hintergrundinformation

Übelkeit und Erbrechen bei einer Chemotherapie
Übelkeit und Erbrechen als Nebenwirkungen einer Chemotherapie kommen in zwei unterschiedlichen Ausprägungen vor: An der akuten Form (innerhalb von 24 Stunden nach der Chemotherapie) leiden die meisten Patienten, die vorher keine antiemetische Therapie erhalten haben. Über verzögerte Übelkeit und Erbrechen klagen immerhin noch etwa die Hälfte der Patienten trotz einer vorangegangenen präventiven Therapie. Aprepitant kann in Kombination mit Glucocorticoiden und 5-HT3-Antagonisten die Patienten sowohl vor der akuten als auch der verzögerten Form schützen.

Wechselwirkungen

Aprepitant ist ein Substrat sowie ein moderater Inhibitor und ein Induktor von CYP3A4. Darüber hinaus induziert Aprepitant CYP2C9. Durch die moderate CYP3A4-Hemmung kann Aprepitant die Plasmakonzentrationen anderer, über CYP3A4 metabolisierter, gleichzeitig angewendeter Arzneimittel erhöhen. Es darf daher nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden. Aufgrund der inhibitorischen und induzierenden Wirkung von Aprepitant auf CYP3A4-Substrate ist während der Therapie mit Aprepitant und noch zwei Wochen im Anschluss an die Therapie Vorsicht angebracht.

•  In klinischen Studien wurde Aprepitant mit folgenden Chemotherapeutika angewendet, die überwiegend oder teilweise über CYP3A4 metabolisiert werden: Etoposid, Vinorelbin, Docetaxel und Paclitaxel. Die Dosierungen dieser Substanzen wurden nicht hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen angepasst. Zur Vorsicht wird geraten, und eine zusätzliche Überwachung der Patienten unter diesen Therapien ist angebracht. Darüber hinaus muss eine gleichzeitige Anwendung mit Irinotecan mit besonderer Vorsicht angegangen werden, da diese Kombination zu erhöhter Toxizität führen kann.
•  Das Ausmaß der Induktion bei gleichzeitiger Anwendung von Aprepitant und Dexamethason, selbst ein Induktor von CYP3A4, wurde nicht untersucht. Die üblichen oralen Dosen von Dexamethason sollten bei einer Kombination mit Aprepitant um ca. 50% verringert werden. Bei einer Kombination mit Aprepitant sollte die übliche intravenös verabreichte Dosis von Methylprednisolon um ca. 25% und die übliche orale Dosis von Methylprednisolon um ca. 50% verringert werden. Bei Dauertherapie mit Methylprednisolon kann zu späteren Zeitpunkten innerhalb der 2 Wochen nach Beginn der Einnahme von Aprepitant aufgrund der induzierenden Wirkung von Aprepitant auf CYP3A4 die AUC von Methylprednisolon verringert werden. Dieser Effekt kann bei oral verabreichtem Methylprednisolon ausgeprägter sein.
•  In klinischen Interaktionsstudien hatte Aprepitant keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Ondansetron oder Granisetron.
•  Aprepitant darf, wie erwähnt, nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet werden. Die Hemmung des Isoenzyms 3A4 des Cytochrom-P450-Systems (CYP3A4) durch Aprepitant kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und so möglicherweise zu nachfolgenden schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen.
•  Die gleichzeitige Anwendung von Aprepitant mit Mutterkornalkaloid-Derivaten, die ebenfalls CYP3A4-Substrate sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Daher ist wegen des möglichen Risikos einer Mutterkornalkaloid-bedingten Toxizität Vorsicht angeraten.
•  Durch Aprepitant können sich die Plasmakonzentrationen von Midazolam oder anderen über CYP3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) erhöhen.
•  Aprepitant induziert den Metabolismus von S(-)-Warfarin und Tolbutamid, die über CYP2C9 metabolisiert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Aprepitant mit diesen oder anderen Arzneimitteln, die, wie Phenytoin, bekanntermaßen über CYP2C9 metabolisiert werden, kann zu erniedrigten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen; daher ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Aprepitant mit Warfarin führt zu einer Verminderung der Prothrombinzeit, als "International Normalized Ratio (INR)" angegeben. Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin müssen innerhalb der 2 Wochen nach Beginn von jeder 3-Tages-Therapie mit Aprepitant hinsichtlich der INR engmaschig überwacht werden.
•  Die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva kann während der Anwendung von Aprepitant vermindert werden. Daher sollten während der Behandlung mit Aprepitant sowie noch 2 Monate im Anschluss an die letzte Aprepitant-Dosis alternative oder unterstützende Maßnahmen zur Verhütung ergriffen werden.
•  Die gleichzeitige Anwendung von Aprepitant und Arzneimitteln, die die CYP3A4-Aktivität stark induzieren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital), muss vermieden werden, da die Kombination zu einer Reduktion der Plasmakonzentrationen von Aprepitant führt. Die gleichzeitige Einnahme von Aprepitant und Johanniskraut wird nicht empfohlen.
•  Eine gleichzeitige Anwendung von Aprepitant mit Arzneimitteln, die die CYP3A4-Aktivität inhibieren (z. B. Ritonavir, Ketoconazol, Clarithromycin, Telithromycin), muss mit Vorsicht angegangen werden, da die Kombination zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

•  Für Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz stehen nur begrenzte, für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz keine klinischen Daten zur Verfügung. Aprepitant muss bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
•  Aprepitant darf, wie erwähnt, nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, wenn diese gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden (s. o.).
•  Patienten mit einer der seltenen Erbkrankheiten Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Mangel dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Aprepitant darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, außer es ist unbedingt erforderlich. Das reproduktionstoxische Potenzial von Aprepitant wurde nicht vollständig bestimmt, da in Tierstudien keine höheren Expositionsspiegel erreicht wurden als beim Menschen. Diese Studien zeigten keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen im Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Potenzielle Auswirkungen der Veränderungen der Neurokininregulation auf die Reproduktion sind unbekannt.

Aprepitant geht in die Milch säugender Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Aprepitant beim Menschen in die Muttermilch übergeht; deshalb wird während der Behandlung mit Emend® Stillen nicht empfohlen.

Handelspräparat Emend® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Eine Kapsel Emend® 80 bzw. 125 mg enthält 80 bzw. 125 mg Aprepitant.

Hilfsstoffe:

Kapselinhalt: Sucrose, mikrokristalline Cellulose (E 460), Hyprolose (E 463), Natriumdodecylsulfat. Kapselhülle (125 mg): Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172, rot), Eisenoxidhydrat u H2O (E 172, gelb).

Kapselhülle (80 mg): Gelatine, Titandioxid (E 171). Drucktinte: Schellack, Kaliumhydroxid, Eisen(II, III)-oxid (E 172, schwarz)

Packungsgrößen, Preise, PZN

Emend® 80 mg:
3 Kapseln, Euro 102,05, PZN 2364404.
Emend® 125 mg:
2 Kapseln, Euro 69,86, PZN 2364367.

Indikation

Zur Prävention akuter und verzögerter Übelkeit und Erbrechen bei hoch emetogener, u. a. auf Cisplatin basierender Chemotherapie.

Dosierung

Aprepitant wird über drei Tage als Teil eines Therapieschemas, das ein Glucocorticoid und einen 5-HT3-Antagonisten einschließt, angewendet. Die empfohlene Dosierung von Aprepitant beträgt 125 mg oral an Tag 1 und an den Tagen 2 und 3 je 80 mg einmal täglich.

Kontraindikationen

Gleichzeitige Anwendung mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid.

Unerwünschte Wirkungen

Appetitlosigkeit; Kopfschmerzen; Schluckauf; Konstipation, Diarrhö, Dyspepsie; Müdigkeit/Abgeschlagenheit; erhöhte Werte von ALT und AST

Wechselwirkungen

Aprepitant ist ein Substrat sowie ein moderater Inhibitor und ein Induktor von CYP3A4. Darüber hinaus induziert Aprepitant CYP2C9. Durch die moderate CYP3A4-Hemmung kann Aprepitant die Plasmakonzentrationen anderer, über CYP3A4 metabolisierter, gleichzeitig angewendeter Arzneimittel erhöhen.

Aprepitant darf daher nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden. Aufgrund der inhibitorischen und induzierenden Wirkung von Aprepitant auf CYP3A4-Substrate ist während der Therapie mit Aprepitant und noch zwei Wochen im Anschluss an die Therapie Vorsicht angebracht.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Aprepitant muss bei Patienten mit mäßiger und schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit einer der seltenen Erbkrankheiten Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrase-IsomaltaseMangel dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

 

Kurz zusammengefasst 

Der Neurokinin-1-Rezeptorantagonist Aprepitant (Emend®) kommt zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen während einer hoch emetogenen Zytostatikatherapie auf den Markt. Aprepitant wird sowohl für die Prophylaxe des akuten Erbrechens als auch zur Vorbeugung des verzögerten Erbrechens eingesetzt, das zwei bis fünf Tage nach der Applikation eines Zytostatikums auftreten kann. Neurokinin-1-Rezeptoren sind G-proteingekoppelte Rezeptoren, die in vielen zentralen und peripheren Nervenzellen, aber auch glatten Muskelzellen, Endothelialzellen, Drüsenzellen, Fibroblasten und Immunzellen vorkommen. Diese Rezeptoren sind an der neuronalen Vermittlung des Brechreizes beteiligt. Aprepitant wird zusätzlich zu einer Standardtherapie (Glucocorticoid und 5-HT3-Antagonist) verabreicht. Dabei werden 125 mg Aprepitant am Tag 1 eine Stunde vor der Chemotherapie eingenommen, gefolgt von 80 mg Aprepitant an den beiden Tagen (2 und 3) nach der Chemotherapie.

Das neue Therapieregime mit Aprepitant erwies sich gegenüber der bisherigen Standardtherapie bei der Prävention sowohl der akuten (in den ersten 24 Stunden nach der Chemotherapie) als auch der verzögerten (an den 2 bis 5 Tagen nach der Chemotherapie) Symptomatik als signifikant überlegen. Für beide Zeitabschnitte war die Zahl der Patienten mit vollständigem Ansprechen signifikant höher, wenn die Patienten zusätzlich zur Standardtherapie mit Aprepitant behandelt worden waren. Die Ansprechrate auf die antiemetische Therapie erhöhte sich in den klinischen Studien bei der Gabe von Aprepitant um etwa 20%. Bei nahezu drei Viertel aller Patienten (73%) wurde ein Erbrechen vollständig vermieden. Unter der Standardtherapie war dies lediglich bei etwa der Hälfte der Patienten (52%) der Fall.

Die orale Bioverfügbarkeit von Aprepitant liegt zwischen 60 und 65%, der Plasmaspitzenspiegel wird etwa vier Stunden nach der Einnahme erreicht. Aprepitant wird weitgehend metabolisiert. Dabei wirkt es als Substrat sowie als moderater Inhibitor und als Induktor von CYP3A4. Darüber hinaus induziert Aprepitant CYP2C9. Daher sind zahlreiche Wechselwirkungen mit Arzneistoffen zu erwarten, deren Metabolismus durch diese Isoenzyme katalysiert wird. Die gleichzeitige Behandlung mit Cisaprid, Pimozid, Terfenadin und Astemizol ist kontraindiziert.

Aprepitant wurde, wie andere Substanz-P-Rezeptorantagonisten, in Phase-IIIStudien zur Anwendung bei Depressionen untersucht, war jedoch nicht wirksam. Auch andere Substanz-P-Antagonisten waren bisher in dieser Indikation nicht erfolgreich, andere befinden sich noch in klinischen Phase-II-Prüfungen.

Copyright

Datenstand