Pegvisomant

Pegvisomant 

ATC-Code

H: Systemische Hormonpräparate, exkl. Sexualhormone und Insuline

H01: Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga

H01A: Hypophysenvorderlappenhormone und Analoga

H01AX: Andere Hypophysenvorderlappenhormone und Analoga

H01AX01: Pegvisomant

Wirkungsmechanismus

Pegvisomant bindet an Wachstumshormonrezeptoren der Zelloberfläche, wo es die Bindung von Wachstumshormon blockiert und hierdurch mit der intrazellulären Signaltransduktion interferiert.

Pegvisomant ist hochselektiv für den Wachstumshormon-Rezeptor, weshalb keine Kreuzreaktion mit anderen Zytokin-Rezeptoren, einschließlich dem ProlactinRezeptor, auftreten. Eine Hemmung der Wachstumshormonwirkung durch Pegvisomant führt zu einer Abnahme der Serumkonzentration von IGF-I und anderen Wachstumshormon-abhängigen Serumproteinen wie freiem IGF-I, der säurelabilen Untereinheit von IGF-I (ALS), und dem IGF-Bindungsprotein-3 (IGFBP-3).

 

Hintergrundinformation

Akromegalie
Die Akromegalie ist eine seltene Erkrankung. In Deutschland sind 4000 bis 5000 Menschen davon betroffen, jährlich erkranken 300 Patienten neu. In den meisten Fällen tritt die Erkrankung im Erwachsenenalter zwischen dem 30. und dem 60. Lebensjahr auf. In den seltenen Fällen, in denen bereits Kinder einen Wachstumshormon-produzierenden Tumor entwickeln, wirkt sich die Krankheit auf das Längenwachstum aus. Man spricht dann von Gigantismus (Riesenwuchs). Unbehandelt können diese Patienten Körpergrößen von weit mehr als zwei Metern erreichen.

Das Krankheitsbild beruht auf pathologisch erhöhten Konzentrationen des Wachstumshormons GH (growth hormone). Fast immer geht die Überproduktion auf ein Adenom der Hypophyse zurück, sehr selten schütten andere Tumoren GH oder entsprechende Releasing-Hormone aus.

Diese Überproduktion führt dazu, dass ein weiteres Hormon zu viel ausgeschüttet wird: der Wachstumsfaktor IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-1). Er wird nach einer Stimulation durch GH überwiegend aus Leberzellen, aber auch anderen Körpergeweben, beispielsweise Knorpel, freigesetzt.

Folgen des GH- und IGF-1-Überschusses sind auffallende äußerliche Veränderungen, nämlich eine Vergrößerung der Akren (Hände, Füße, Kopf, Nase, Kinn und Jochbögen) mit einer Vergröberung der Gesichtszüge. Darüber hinaus leiden die Patienten unter starkem Schwitzen, Weichteilschwellungen, Gelenkbeschwerden und einer verminderten sexuellen Erregbarkeit. Zu den gesundheitlichen Folgen zählen auch lebensbedrohliche Veränderungen an inneren Organen wie Herz oder Nieren, andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, respiratorische Erkrankungen und bestimmte Formen von Krebs.

Die Lebenserwartung der Betroffenen ist durchschnittlich um 10 Jahre verringert, die Sterblichkeit gegenüber der Normalbevölkerung um das etwa 2- bis 4-fache erhöht. Da sich der Organismus in kleinen, anfangs kaum bemerkbaren Schritten verändert, vergehen bis zur Diagnose im Schnitt acht bis zehn Jahre.

Pharmakokinetik

•  Resorption: Nach subkutaner Gabe erfolgt die Resorption von Pegvisomant langsam und verzögert, und Serum-Spitzenspiegel werden im Allgemeinen erst 33 bis 77 Stunden nach Applikation erreicht. Der mittlere Resorptionsgrad einer subkutanen Dosis lag, verglichen mit einer intravenösen Dosis, bei 57%.
•  Das scheinbare Verteilungsvolumen von Pegvisomant ist relativ gering (7 12 l). Die mittlere Gesamtkörperclearance von Pegvisomant nach Mehrfachdosierung liegt schätzungsweise bei 28 ml/Stunde für subkutane Dosierungen im Bereich von 10 bis 20 mg/Tag. Die renale Clearance von Pegvisomant ist vernachlässigbar, sie beträgt weniger als 1% der Gesamtkörperclearance.
•  Elimination: Pegvisomant wird langsam aus dem Serum eliminiert. Die geschätzte mittlere Halbwertszeit nach Einzel- oder Mehrfachdosierungen beträgt im Allgemeinen im Bereich von 74 bis 172 Stunden.
•  Metabolismus: Der Metabolismus von Pegvisomant wurde nicht untersucht.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Eine Startdosis von 80 mg Pegvisomant sollte subkutan unter ärztlicher Aufsicht verabreicht werden. Nachfolgend sollten täglich 10 mg Pegvisomant, gelöst in 1 ml Wasser für Injektionszwecke, als subkutane Injektion gegeben werden.

Dosisanpassungen sollten auf Messungen der Serumspiegel von Insulin-likeGrowth-Factor-I (IGF-I) beruhen. Alle vier bis sechs Wochen sind die SerumKonzentrationen von IGF-I zu bestimmen. Die Dosis muss dann in Schritten von 5 mg/Tag entsprechend angepasst werden, um die IGF-I-Serum-Konzentrationen im altersgemäßen Normbereich zu halten und einen optimalen Therapieerfolg zu erzielen. Die Höchstdosis sollte 30 mg/Tag nicht überschreiten.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Pegvisomant oder einem der Hilfsstoffe.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien an mit Pegvisomant behandelten Patienten (n = 160) war die Mehrzahl der unerwünschten Wirkungen von Pegvisomant gering bis mäßig ausgeprägt, von begrenzter Dauer und erforderte kein Absetzen der Behandlung. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, die wahrscheinlich in Zusammenhang mit Somavert® bei mehr als 5% der Akromegalie-Patienten in klinischen Prüfungen auftraten, waren Reaktionen an der Injektionsstelle 11%, Schwitzen 7%, Kopfschmerzen 6% und Asthenie (Schwäche, Kraftlosigkeit) 6%. Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle, beschrieben als lokalisierte Erytheme und Wundsein, verbesserten sich spontan durch eine lokale symptomatische Behandlung, während die Behandlung mit Somavert® fortgesetzt wurde. Bei 16,9% der mit Somavert® behandelten Patienten wurde die Entwicklung von niedrigtitrigen Antikörpern gegenüber Wachstumshormon beobachtet. Die klinische Signifikanz dieser Antikörper ist nicht bekannt.

Die insgesamt beobachteten Nebenwirkungen sind mit folgenden Häufigkeiten aufgelistet: sehr häufig: > 10%; häufig: > 1% und < 10%; gelegentlich: > 0,1% und < 1%

•  gastrointestinale Beschwerden: häufig: Diarrhö, Konstipation, Übelkeit, Erbrechen, aufgetriebenes Abdomen, Dyspepsie, Flatulenz, anormale Leberfunktionstests; gelegentlich: Mundtrockenheit, Hämorrhoiden, verstärkter Speichelfluss, Störungen an den Zähnen
•  allgemeine Störungen: häufig: grippeähnliche Erkrankung, Müdigkeit; Hämatom oder Blutung an der Injektionsstelle, Reaktionen oder Hypertrophie an der Injektionsstelle; gelegentlich: Ödeme an den unteren Gliedmaßen, Fieber, Schwächegefühl, Asthenie, abnormes Befinden, Wundheilungsstörungen, periphere Ödeme
•  Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen: häufig: Arthralgie, Myalgie, periphere Schwellungen; gelegentlich: Arthritis
•  Störungen des Nervensystems: häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Somnolenz, Tremor; gelegentlich: Hypästhesie, Geschmacksstörungen, Migräne, Narkolepsie
•  Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: häufig: Schwitzen, Pruritus, Hautausschläge; gelegentlich: Gesichtsödeme, trockene Haut, Quetschungen, Hämatom-Neigung, nächtliches Schwitzen
•  psychische Störungen: häufig: anormale Träume, Schlafstörungen; gelegentlich: Zornesausbruch, Apathie, Verwirrung, gesteigerte Libido, Panikattacken, Ausfall des Kurzzeitgedächtnisses
•  Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: häufig: Hypercholesterinämie, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Hungergefühl; gelegentlich: Hypertriglyzeridämie, Hypoglykämie
•  respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen: gelegentlich: Dyspnö
•  Augenleiden: gelegentlich: Sehschwäche, Schmerzen am Auge
•  Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege: gelegentlich: Hämaturie, Proteinurie, Polyurie, Nierenfunktionsstörungen
•  Funktionsstörungen der Gefäße: häufig: Hypertonie
•  Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs: gelegentlich: Ménière-Krankheit
•  Störungen des Blut- und Lymphsystems: gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie, Leukozytose, Blutungsneigung

Wechselwirkungen

•  Bei Patienten, die Insulin oder orale Antidiabetika erhalten, kann wegen der Auswirkung von Pegvisomant auf die Insulinsensitivität eine Dosisreduktion dieser therapeutischen Wirkstoffe erforderlich sein.
•  Pegvisomant besitzt eine ausgeprägte strukturelle Ähnlichkeit mit Wachstumshormon, was zu Kreuzreaktionen mit kommerziell verfügbaren WachstumshormonAssays führt. Da bei Akromegalie-Patienten die Serumkonzentrationen von Pegvisomant in therapeutisch wirksamen Dosen im Allgemeinen 100- bis 1000-fach höher liegen als die tatsächlichen Serumkonzentrationen von Wachstumshormon, können bei der Anwendung kommerziell verfügbarer Wachstumshormon-Assays falsche Werte für Wachstumshormon-Serumkonzentrationen ermittelt werden. Daher sollte eine Somavert?-Behandlung nicht auf der Grundlage von Wachstumshormonkonzentrationen im Serum, die mit solchen Assays bestimmt werden, überwacht oder angepasst werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

•  Zu Beginn der Behandlung mit Pegvisomant kann die Insulinsensitivität ansteigen. Bei einigen Diabetes-Patienten, die mit Insulin oder oralen Antidiabetika behandelt wurden, fand sich ein erhöhtes Hypoglykämie-Risiko unter der Behandlung mit Somavert®. Daher kann es bei Patienten mit Diabetes mellitus erforderlich sein, die Dosis für Insulin oder orale Antidiabetika zu reduzieren.
•  Wachstumshormon sezernierende Hypophysen-Tumore können sich vergrößern und schwerwiegende Komplikationen verursachen (zum Beispiel Gesichtsfeldausfälle). Eine Behandlung mit Pegvisomant reduziert nicht die Tumorgröße. Alle Patienten mit diesen Tumoren sollten deshalb sorgfältig überwacht werden, um ein eventuelles Wachstum des Tumors zu vermeiden.
•  Pegvisomant ist ein potenter Antagonist der Wirkung des Wachstumshormons. Aus der Anwendung von Pegvisomant kann daher ein Wachstumshormon-Mangelstatus resultieren, obwohl erhöhte Serumspiegel an Wachstumshormon vorliegen. Die Konzentration von IGF-I im Serum sollte überwacht werden und durch Anpassung der Dosis innerhalb des altersgemäßen Normalbereiches gehalten werden.
•  Während der ersten sechs Monate einer Behandlung mit Pegvisomant sollten die Serumkonzentrationen von Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST) in Abständen von vier bis sechs Wochen überwacht werden oder immer dann, wenn ein Patient Symptome entwickelt, die auf eine Hepatitis hinweisen. Bei Patienten mit ALT- und AST-Erhöhungen oder bei Patienten mit einer Behandlung mit einem Somatostatin-Analogon in der Vorgeschichte sollten Anzeichen einer obstruktiven Gallengangserkrankung ausgeschlossen sein. Wenn die Anzeichen für eine Lebererkrankung bestehen bleiben, ist die Behandlung mit Pegvisomant abzubrechen.
•  Die therapeutischen Vorteile einer Reduktion der IGF-I-Konzentration, die zu einer Verbesserung des klinischen Zustandes der Patienten führt, können möglicherweise die Fertilität bei weiblichen Patienten erhöhen. Patientinnen sollten angewiesen werden, falls erforderlich, eine geeignete Kontrazeption anzuwenden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Deshalb wird Somavert® in der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Pegvisomant in die Muttermilch übergeht. Somavert® sollte deshalb in der Stillzeit nicht angewendet werden, oder es sollte abgestillt werden.

Handelspräparat Somavert 10/ -15/ -20 mg Trockensubstanz mit Lösungsmittel 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 10 mg/15 mg/20 mg Pegvisomant. Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 10 mg/15 mg/20 mg Pegvisomant. Pegvisomant wird durch rekombinante DNA-Technologie in einem E. coli-Expressionssystem hergestellt.

Hilfsstoffe:

Pulver: Glycin, Mannitol (E421), wasserfreies Natriummonohydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O;

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke

Packungsgrößen, Preise, PZN

Somavert 10 mg:
30 Stück, Euro 3124,99, PZN 4103211.
Somavert 15 mg:
30 Stück 4580,21 PZN 4103228.
Somavert 20 mg:
30 Stück, Euro 6035,42, PZN 4103234

Indikation

Zur Behandlung der Akromegalie

Dosierung

Startdosis 80 mg, nachfolgend täglich 10 mg Pegvisomant als subkutane Injektion, Höchstdosis 30 mg pro Tag

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Pegvisomant oder einen der Hilfsstoffe

Unerwünschte Wirkungen

Reaktionen an der Injektionsstelle, Schwitzen, Kopfschmerzen, Asthenie; Diarrhö, Konstipation, Übelkeit, Erbrechen, aufgetriebenes Abdomen, Dyspepsie, Flatulenz, anormale Leberfunktionstests; grippeähnliche Erkrankung, Müdigkeit; Hämatom oder Blutung an der Injektionsstelle, Reaktionen oder Hypertrophie an der Injektionsstelle; Arthralgie, Myalgie, periphere Schwellungen; Kopfschmerzen, Schwindel, Somnolenz, Tremor; Schwitzen, Pruritus, Hautausschläge; anormale Träume, Schlafstörungen; Hypercholesterinämie, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Hungergefühl; Hypertonie

Wechselwirkungen

Bei Patienten, die Insulin oder orale Antidiabetika erhalten, kann wegen der Auswirkung von Pegvisomant auf die Insulinsensitivität eine Dosisreduktion dieser therapeutischen Wirkstoffe erforderlich sein. Pegvisomant besitzt eine ausgeprägte strukturelle Ähnlichkeit mit Wachstumshormon, was zu Kreuzreaktionen mit kommerziell verfügbaren Wachstumshormon-Assays führt.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann es, wie erwähnt, erforderlich sein, die Dosis für Insulin oder orale Antidiabetika zu reduzieren.

Wachstumshormon sezernierende Hypophysen-Tumore können sich vergrößern und schwerwiegende Komplikationen verursachen (zum Beispiel Gesichtsfeldausfälle). Aus der Anwendung von Pegvisomant kann ein Wachstumshormon-Mangel-Status resultieren, obwohl erhöhte Serumspiegel an Wachstumshormon vorliegen.

Während der ersten sechs Monate einer Behandlung mit Pegvisomant sollten die Serumkonzentrationen von Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST) in Abständen von vier bis sechs Wochen überwacht werden oder immer dann, wenn ein Patient Symptome entwickelt, die auf eine Hepatitis hinweisen. Die therapeutischen Vorteile einer Reduktion der IGF-I-Konzentration, die zu einer Verbesserung des klinischen Zustandes der Patienten führt, können möglicherweise die Fertilität bei weiblichen Patienten erhöhen.

Literatur

Trainer, P. J., et al.: Treatment of acromegaly with the growth hormone receptor antagonist pegvisomant. N. Engl. J. Med. 342, 1171 - 1177 (2000). Van der Lely, . A. J., et al.: Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist. Lancet 358, 1754 - 1759 (2001). Herman-Bonert, V. S., et al.: Growth hormone receptor antagonist therapy in acromegalic patients resistant to somatostatin analogs. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 85(8), 2958 - 2961 (2000).

 

Kurz zusammengefasst 

Der Wachstumsfaktor(GH)-Rezeptor-Antagonist Pegvisomant (Somavert®) wird für die Behandlung der Akromegalie eingeführt. Er soll eingesetzt werden, wenn Operation, Strahlentherapie und herkömmliche medikamentöse Methoden nicht zum Erfolg geführt haben oder die Patienten nicht für eine entsprechende Therapie geeignet sind.

Pegvisomant entstand durch eine gezielte Modifikation des nativen Wachstumshormons (syn. Somatotropin/somatotropes Hormon, STH, oder Growth Hormone, GH). Die an der Molekül-Rezeptor-Interaktion beteiligten Abschnitte wurden so verändert, dass das entstandene Derivat mit hoher Affinität an den Rezeptor bindet, aber die nachfolgende spezifische Signalkette nicht in Gang setzt.

Durch Anhängen eines Polyethylenglykol-Restes erhöhte sich zudem die Halbwertszeit auf 72 Stunden. Pegvisomant muss daher nur einmal täglich subkutan verabreicht werden.

Das native Wachstumshormon entfaltet seine vielfältigen Wirkungen entweder direkt oder über Wachstumsfaktoren, die vor allem in der Leber gebildet werden. Zu den wichtigsten zählt der Insulin-like Growth Faktor I (IGF-I).

Schüttet die Hypophyse - meist aufgrund eines Adenoms - zuviel GH aus, steigt auch der Serumspiegel für IGF-I an, und es entwickelt sich eine Akromegalie. Ziel der Behandlung ist es, den Überschuss an Wachstumshormon zu verringern und den Serumspiegel für IGF-I auf altersentsprechende Werte zu senken. Dazu wird, falls möglich, der Tumor chirurgisch oder strahlentherapeutisch entfernt. Wenn das Adenom jedoch inoperabel ist, nicht vollständig entfernt werden kann oder die Patienten eine andere Art der Behandlung wünschen, bietet sich eine medikamentöse Intervention an.

Bislang wurden für die pharmakologische Therapie Dopamin-Agonisten und Somatostatin-Analoga eingesetzt. Dopamin-Agonisten führen bei gesunden Probanden zu einer vermehrten GH-Ausschüttung, bei akromegalen Patienten tritt jedoch eine paradoxe Reaktion ein: Die Serumspiegel von GH und IGF-I sinken. Normale Werte lassen sich allerdings nur bei maximal 30% der Patienten erzielen, zudem kann es zu zahlreichen Nebenwirkungen kommen.

Somatostatin-Analoga imitieren die Wirkung des nativen Somatostatins aus dem Hypothalamus und senken so die Produktion von Wachstumshormon in der Hypophyse. Aber auch diese Strategie führt nur in etwa 65% aller Fälle zum gewünschten Resultat.

Pegvisomant wirkt anders: Es hemmt nicht die Ausschüttung des Wachstumshormons, sondern konkurriert mit dem nativen GH und besetzt selektiv dessen Rezeptoren an den Zielzellen. Damit blockiert Pegvisomant dosisabhängig sowohl dessen direkte biologische Wirkungen als auch die Bildung von IGF-I. Pegvisomant wirkt unabhängig von der Größe des Tumors und dessen Somatostatin-Rezeptorendichte.

Die bisherigen klinischen Erfahrungen zeigen, dass der Wirkstoff die IGF-IBlutspiegel bei fast allen behandelten Patienten normalisiert und zudem gut verträglich ist. In einer 12-wöchigen plazebokontrollierten Studie mit 112 Patienten sank der IGF-I-Spiegel unter der Therapie mit 10, 15 oder 20 mg Pegvisomant pro Tag signifikant, und bis zu 89% der behandelten Patienten erreichten normale Werte. Zudem zeigten Patienten, die 15 oder 20 mg pro Tag erhalten hatten, signifikante Verbesserungen bei typischen Symptomen wie Schwitzen und Weichteilschwellungen. In einer 18-monatigen Langzeitstudie erreichten 87 von 90 Patienten, die länger als 12 Monate behandelt worden waren, normale IGF-I-Werte. Auch bei Patienten, die zuvor erfolglos mit hochdosierten Somatostatin-Analoga therapiert worden waren, normalisierten sich unter der Pegvisomant-Therapie in allen Fällen (n = 6) die IGF-I-Werte. Die Nebenwirkungen unter der Therapie mit Pegvisomant waren meist gering bis mäßig ausgeprägt und unabhängig von der Dosis. Im Vordergrund stehen Reaktionen an der Injektionsstelle sowie Schwitzen, Kopfschmerzen, Asthenie. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten nur selten auf und erwiesen sich als reversibel. Das Tumorvolumen änderte sich allerdings unter der Therapie nicht. Weil Pegvisomant die GH-Wirkung antagonisiert und sich der IGF-I-Spiegel normalisiert, bessert sich der Glucosestoffwechsel. So konnte bei Diabetikern die Insulindosis teilweise deutlich reduziert werden.

Pegvisomant ist momentan nur bei Patienten, die anders nicht erfolgreich behandelt werden können, zugelassen. Ob ein Einsatz auch als First-line-Medikament oder in Kombination mit einem Dopamin-Agonisten sinnvoll ist, müssen weitere Studien zeigen.

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