Teriparatid

Teriparatid 

ATC-Code

H: Systemische Hormonpräparate, exkl. Sexualhormone und Insuline

H05: Calciumhomöostase

H05A: Nebenschilddrüsenhormone und Analoga

H05AA: Nebenschilddrüsenhormone und Analoga

H05AA02: Teriparatid

Wirkungsmechanismus

Teriparatid ist ein aktives Fragment des humanen Parathormons. Es besteht aus den Aminosäuren 1 bis 34, während das natürliche, von den Nebenschilddrüsen gebildete und freigesetzte Parathormon ein aus 84 Aminosäuren bestehendes Peptidhormon ist. Das endogene Parathormon (PTH) ist der Hauptregulator des Calcium- und Phosphatstoffwechsels in Knochen und Nieren. Die physiologische Wirkung von Parathormon beinhaltet die Stimulation der Knochenbildung durch direkte Wirkung auf die knochenbildenden Zellen (Osteoblasten); indirekt bewirkt es eine Steigerung der intestinalen Calciumabsorption, eine Steigerung der tubulären Calcium-Reabsorption und der renalen Phosphat-Ausscheidung. Die einmal tägliche Anwendung von Teriparatid erhöht den Anbau von neuem Knochengewebe auf trabekuläre und kortikale Knochenoberflächen (am Endost und am Periost) durch stärkere Stimulation der Osteoblasten- im Vergleich zu der der Osteoklasten-Aktivität.

 

Hintergrundinformation

Parathormon
Unter normalen physiologischen Bedingungen dient das Parathormon (PTH) vor allem der Calciumhomöostase im Blut. Calciumionen sind von entscheidender Bedeutung bei der Steuerung zahlreicher Zellstoffwechselprozesse des Organismus. Die Parathormon-Sekretion wird direkt durch den Serumcalciumspiegel gesteuert. Ein Abfall des Serumcalciums bewirkt einen rasch einsetzenden exponenziellen Anstieg der Konzentration von Parathormon im Blut. In der Niere wird die Calciumrückresorption aus dem Primärurin gesteigert. Außerdem wird durch Parathormon die Bildung von Calcitriol (der aktiven Hormonform von Vitamin D) stimuliert und somit auch die Aufnahme von Calcium aus dem Darm gesteigert. Um den Calciumspiegel im Blut zusätzlich wieder anzuheben, kommt es im Knochen zu einer erhöhten Knochenresorption und somit gesteigerter Calciumfreisetzung. Alle diese Mechanismen sorgen dafür, dass der Serumcalciumspiegel stets aufrechterhalten wird. Selbst bei calciumarmer Ernährung oder bei Vitamin-D-Mangel wird der Serumcalciumspiegel durch die Wirkung des Parathormons lange Zeit im Normbereich gehalten.

Am Skelett entfaltet Parathormon jedoch nicht nur eine den Knochen abbauende (katabole), sondern auch eine den Knochen aufbauende (anabole) Wirkung. Beide Effekte werden durch osteoblastäre Zellen vermittelt. Parathormon stimuliert auf der einen Seite die Bildung von Interleukin-6 und hemmt die Bildung von Osteoprotegerin, wodurch es zu einer Aktivierung und Vermehrung der Osteoklasten und damit zu gesteigertem Knochenabbau kommt. Bei dauerhaft erhöhten Parathormonspiegeln können auch Osteoklasten den PTH-Rezeptor ausbilden, was zu einer übermäßigen Steigerung der Knochenresorption beiträgt. Auf der anderen Seite stimuliert Parathormon die Proliferation und Differenzierung von osteoblastären, Knochen aufbauenden Zellen, und es stimuliert in diesen Zellen die Sekretion von osteoanabolen, insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (insbesondere IGF-1). Darüber hinaus wird unter dem Einfluss von Parathormon die Apoptose von Osteoblasten verhindert. Durch diese Effekte wird der Knochenstoffwechsel in Richtung Knochenaufbau gelenkt, zusätzlich unterstützt durch die Stimulation der Kollagenbildung.

Pharmakokinetik

Teriparatid wird über hepatische und extrahepatische Clearance eliminiert (etwa 62 l/Std. bei Frauen und 94 l/Std. bei Männern). Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 1,7 l/kg, die Halbwertszeit bei subkutaner Applikation etwa eine Stunde. Dies entspricht der Zeit der Absorption an der Injektionsstelle. Studien zur Verstoffwechselung und zur Ausscheidung von Teriparatid wurden nicht durchgeführt. Es wird allerdings angenommen, dass die periphere Verstoffwechselung des endogenen Parathormons überwiegend in Leber und Nieren stattfindet.

Unterschiede in der Pharmakokinetik von Teriparatid in Abhängigkeit vom Alter wurden nicht gefunden (Spanne von 31 bis 85 Jahre). Dosisanpassungen aufgrund des Alters sind daher nicht erforderlich.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Dosis sind 20 Mikrogramm pro Tag, verabreicht durch eine einmal tägliche subkutane Injektion in Oberschenkel oder Abdomen. Die maximale Therapiedauer beträgt 18 Monate. Patienten sollten zur Nahrungsergänzung Calcium und Vitamin D erhalten, falls die Aufnahme über die Ernährung nicht ausreicht. Nach Beendigung der Therapie mit Teriparatid kann die Osteoporose-Behandlung mit anderen Osteoporose-Therapeutika fortgeführt werden.

Teriparatid darf bei schwerer Niereninsuffizienz nicht, bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz nur mit Vorsicht angewendet werden. Von Patienten mit gestörter Leberfunktion liegen keine Daten vor. Teriparatid darf bei Kindern oder Jugendlichen mit offenen Epiphysen nicht eingesetzt werden. Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Kontraindikationen

•  Überempfindlichkeit gegenüber Teriparatid oder einen der sonstigen Bestandteile
•  Vorbestehende Hyperkalzämie
• Schwere Niereninsuffizienz
•  Metabolische Knochenkrankheiten (z. B. Hyperparathyreoidismus und Paget Krankheit) mit Ausnahme der primären Osteoporose
•  Ungeklärte Erhöhung der alkalischen Phosphatase
•  Vorausgegangene Strahlentherapie des Skeletts

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen bei mit Teriparatid behandelten Patienten waren Übelkeit, Glieder- und Kopfschmerzen sowie Schwindel (s. u.). Die folgenden Ereignisse wurden in klinischen Studien mit 1382 Patienten beobachtet:

•  Teriparatid erhöht die Serumharnsäure-Konzentrationen. In klinischen Studien hatten 2,8% der Teriparatid-Patienten im Vergleich zu 0,7% der Plazebo-Patienten Serumharnsäure-Konzentrationen oberhalb des Referenzbereichs. Allerdings führte diese Hyperurikämie nicht zu einem gehäuften Auftreten von Gicht, Arthralgie oder Urolithiasis.
•  In einer großen klinischen Studie wurden bei 2,8% der Frauen, die Teriparatid erhielten, Antikörper festgestellt, die mit Teriparatid kreuzreagierten. In den meisten Fällen wurden Antikörper erst nach 12-monatiger Behandlung nachgewiesen. Nach Beendigung der Therapie nahm die Konzentration der Antikörper wieder ab. Es fanden sich bei diesen Patientinnen keine Hinweise auf Überempfindlichkeitsreaktionen sowie keine Unterschiede in der Wirkung von Teriparatid auf den Serum-Calciumspiegel oder auf die Knochenmineraldichte (BMD). Weitere unerwünschte Wirkungen nach Häufigkeit:
•  Sehr häufige unerwünschte Ereignisse (> 10%): Gliederschmerzen
•  Häufige unerwünschte Ereignisse (‗ 1%, < 10%): Anämie; Hypercholesterinämie; Depression; Kopfschmerzen, Schwindel; Ischiassyndrom; Vertigo; Herzpalpitation; Hypotonie; Dyspnö; Nausea, Emesis, Hiatushernie, Refluxösophagitis; vermehrtes Schwitzen; Muskelkrämpfe; Müdigkeit, Thoraxschmerzen, Asthenie
•  Gelegentliche unerwünschte Ereignisse (> 1/1000, < 1/100): Tachykardie; Emphysem; Hämorrhoiden; Harninkontinenz, Polyurie, Harndrang; Erythem und Reaktion an der Injektionsstelle; Gewichtszunahme, kardiale Geräusche.

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe von Raloxifen oder eine gleichzeitige Hormonersatztherapie zusammen mit Teriparatid änderte weder die Wirkung von Teriparatid auf die Serum- oder Urin-Calciumspiegel noch seine Verträglichkeit. Während einer Studie mit 15 gesunden Probanden, die täglich Digoxin bis zum Steady state erhielten, änderte eine einzelne Teriparatid-Dosis die kardiale Wirkung von Digoxin nicht. Allerdings weisen vereinzelte Fallberichte darauf hin, dass eine Hyperkalzämie Patienten für eine Digitalisglykosid-Toxizität prädisponieren kann. Da Teriparatid vorübergehend den Serum-Calciumspiegel erhöht, darf Teriparatid bei Patienten, die Digitalisglykoside einnehmen, nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

•  Bei normokalzämischen Patienten wurde eine leichte und vorübergehende Erhöhung der Serum-Calciumspiegel nach der Injektion beobachtet. Eine regelmäßige Überwachung der Calciumspiegel ist während der Therapie trotzdem nicht erforderlich. Teriparatid kann geringe Anstiege der Urin-Calciumausscheidung verursachen, die Inzidenz einer Hyperkalzurie unterschied sich in klinischen Studien jedoch nicht von der mit Plazebo behandelten Patienten.
•  Teriparatid muss bei Patienten mit einer derzeit oder vor kurzem bestehenden Urolithiasis mit Vorsicht angewendet werden, da die Möglichkeit besteht, dass sich dieser Zustand verschlechtert.
•  In kurzen klinischen Studien mit Teriparatid wurden Episoden einer vorübergehenden orthostatischen Hypotonie vereinzelt beobachtet. Typischerweise begann dieses Ereignis innerhalb von vier Stunden nach der Applikation und klang innerhalb eines Zeitraums von wenigen Minuten bis zu wenigen Stunden spontan ab. Wenn eine vorübergehende orthostatische Hypotonie auftrat, geschah dies während der ersten Anwendungen, wurde durch ein vorübergehendes Hinlegen verbessert und hatte keinen Therapieabbruch zur Folge.
•  Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz muss Teriparatid mit Vorsicht angewendet werden.
•  Bei Studien an Ratten zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Osteosarkomen bei Langzeit-Anwendung von Teriparatid. Bis zum Vorliegen weiterer Daten darf die empfohlene Behandlungsdauer von 18 Monaten nicht überschritten werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

In Studien an Kaninchen wurde eine Reproduktionstoxizität beobachtet. Das potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt. Entsprechend der Indikation darf Forsteo® während Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden.

Handelspräparat Forsteo® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Ein vorgefüllter Injektor mit 3 ml Injektionslösung enthält 750 Mikrogramm Teriparatid (entsprechend 250 Mikrogramm pro ml).

Jede Dosis entspricht 20 Mikrogramm Teriparatid.

Der Injektor ist für eine 28-tägige Behandlung vorgesehen.

Hilfsstoffe:

Eisessig, wasserfreies Natriumacetat, Mannitol, m-Cresol (Konservierungsmittel), Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke. Salzsäure und/oder Natriumhydroxid-Lösung können zur pH-Einstellung verwendet werden.

Packungsgrößen, Preise, PZN

1 Injektor, Euro 694,58; PZN 4142760

Indikation

Zur Behandlung der manifesten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen

Dosierung

20 Mikrogramm pro Tag einmal täglich subkutan in Oberschenkel oder Abdomen. Die maximale Therapiedauer beträgt 18 Monate.

Kontraindikationen

Hyperkalzämie, schwere Niereninsuffizienz, metabolische Knochenkrankheiten (z. B. Hyperparathyreoidismus und Paget-Krankheit) mit Ausnahme der primären Osteoporose, ungeklärte Erhöhung der alkalischen Phosphatase, vorausgegangene Strahlentherapie des Skeletts.

Unerwünschte Wirkungen

Gliederschmerzen; Anämie; Hypercholesterinämie; Depression; Kopfschmerzen, Schwindel; Ischiassyndrom; Vertigo; Herzpalpitation; Hypotonie; Dyspnö; Nausea, Emesis, Hiatushernie, Refluxösophagitis; vermehrtes Schwitzen; Muskelkrämpfe; Müdigkeit, Thoraxschmerzen, Asthenie; Erhöhung der SerumharnsäureKonzentration

Wechselwirkungen

Da Teriparatid vorübergehend den Serum-Calciumspiegel erhöht, darf Teriparatid bei Patienten, die Digitalisglykoside einnehmen, nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Bei normokalzämischen Patienten wurde eine leichte und vorübergehende Erhöhung der Serum-Calciumspiegel nach der Injektion beobachtet. Teriparatid muss bei Patienten mit einer derzeit oder vor kurzem bestehenden Urolithiasis mit Vorsicht angewendet werden, da die Möglichkeit besteht, dass sich dieser Zustand verschlechtert. In kurzen klinischen Studien mit Teriparatid wurden Episoden einer vorübergehenden orthostatischen Hypotonie vereinzelt beobachtet. Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz muss Teriparatid mit Vorsicht angewendet werden. Bis zum Vorliegen weiterer Daten darf die empfohlene Behandlungsdauer von 18 Monaten nicht überschritten werden.

Literatur

Body, J.-J., et al.: A randomized double blind trial to compare the efficacy of Teriparatide (recombinant human parathyroid hormone (1 - 34)) with Alendronate in postmenopausal women with osteoporosis. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 87, 4528 - 4535 (2002).

Lindsay, R.: The reduced risk of new vertebral fracture persists for up to 18 months following treatment of postmenopausal osteoporosis with recombinant human parathyroid hormone (1 - 34). Arthritis and Rheumatism. 44, 379 (2001). Neer, R. M.: Effect of parathyroid hormone (1 - 34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N. Engl. J. Med. 344, 1434 - 1441 (2001).

 

Kurz zusammengefasst 

Teriparatid (Forsteo®) ist zur Behandlung der manifesten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen indiziert. Die empfohlene Dosis liegt bei 20 µg pro Tag, die durch eine einmal tägliche subkutane Injektion in den Oberschenkel oder das Abdomen verabreicht wird. Patientinnen können sich Teriparatid mit einer Injektionshilfe (Pen) selbst injizieren. In den USA ist das Arzneimittel bereits seit Ende 2002 unter dem Handelsnamen Forteo® im Handel. Dort kann es auch zur Therapie von Männern mit primärer oder hypogonadaler Osteoporose (niedrigen Testosteron-Werten), die ein hohes Frakturrisiko haben, eingesetzt werden.

Die maximale Therapiedauer sollte 18 Monate nicht überschreiten. Auf eine ausreichende Versorgung mit Calcium und Vitamin D, ggf. auch in Form einer medikamentösen Supplementierung, falls die Aufnahme über die Ernährung bei dieser knochenaufbauenden Therapie nicht ausreicht, ist zu achten.

Teriparatid ist ein Fragment des humanen Parathormons. Es besteht aus den Aminosäuren 1 bis 34 und wird in E. coli mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt, während das natürliche, von den Nebenschilddrüsen gebildete und freigesetzte Parathormon ein aus 84 Aminosäuren bestehendes Peptidhormon ist. Zielorgane seiner Wirkung sind vor allem der Knochen und die Nieren. Mit seinem N-terminalen Ende bindet Parathormon an spezifische Rezeptoren. Für die Entfaltung der biologischen Aktivität sind dabei die ersten 34 Aminosäuren ausreichend. Durch die Rezeptoraktivierung werden mehrere unterschiedliche Second-messenger-Systeme aktiviert. Teriparatid wirkt, indem es die den Knochen aufbauenden Zellen, die Osteoblasten, zur Bildung neuer Knochengrundsubstanz anregt. Teriparatid kann dadurch verloren gegangene Mikrostrukturen wieder herstellen und führt auch bei Patienten mit fortgeschrittener Osteoporose zu einer Vermehrung von Knochensubstanz. Damit kann Teriparatid die bisher verfügbaren überwiegend antiresorptiv wirksamen Therapeutika ergänzen. Es eignet sich insbesondere für schwere Osteoporosefälle, bei denen konventionelle Therapieformen mit Antiresorptiva zu spät kommen, nicht vertragen werden oder keine Besserung erbracht haben. Die Wirksamkeit von Teriparatid wurde in einer großen, prospektiven, plazebokontrollierten Doppelblindstudie an 1637 postmenopausalen Frauen (mittleres Alter 69 Jahre) mit einer bereits fortgeschrittenen manifesten Osteoporose überprüft. Sie erhielten täglich 20 bzw. 40 µg Teriparatid oder Plazebo und zusätzlich eine Basistherapie mit Calcium (1000 mg/Tag) und Vitamin D (400 1200 IU/Tag).

Unter der Behandlung nahm die Knochenmineraldichte im Bereich der Lendenwirbelsäule bei täglicher Gabe von 20 µg Teriparatid über durchschnittlich 20 Monate um 9,7% zu. Gleichzeitig sank die osteoporosebedingte Frakturrate gegenüber der mit Calcium und Vitamin D behandelten Vergleichsgruppe. Das Risiko für mittelschwere bis schwere Wirbelfrakturen nach durchschnittlich 21-monatiger Therapiedauer sank um 90%, das Risiko für extravertebrale Frakturen um 53%.

Nachuntersuchungen der Patientinnen aus dieser Studie weisen inzwischen auf eine anhaltende Absenkung der Neufrakturrate auch nach Beendigung der Therapie mit Teriparatid hin, und zwar sowohl mit als auch ohne Weiterbehandlung mit einem antiresorptiv wirkenden Medikament, dessen Anwendung in der Nachbeobachtungsphase erlaubt war. So war fünfzig Monate nach Beginn der über im Median 18 Monate durchgeführten Behandlung mit Teriparatid 20 µg/d (d. h. 32 Monate nach Absetzen der aktiven Therapie) die Inzidenz für das Auftreten nichtvertebraler osteoporotischer Frakturen mit 8,5% gegenüber 13,3% unter Plazebo weiterhin signifikant erniedrigt.

Teriparatid wurde ferner in einer direkten Vergleichsstudie mit Alendronat untersucht. In dem randomisierten, doppelblind durchgeführten Parallelgruppenvergleich wurde die Wirkung von Teriparatid 40 µg/d mit Alendronat 10 mg/d bei 146 postmenopausalen Frauen mit densitometrisch nachgewiesener Osteoporose untersucht. Bereits drei Monate nach Beginn der Behandlung mit Teriparatid, dem ersten Messzeitpunkt, war die Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule signifikant stärker angestiegen als unter der Alendronat-Therapie. Nach der medianen Behandlungszeit von 14 Monaten hatte die Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule in der Teriparatid-Gruppe mit 12,2% gegenüber 5,6% in der Alendronat-Gruppe nicht nur weiterhin signifikant stärker zugenommen, es traten auch signifikant weniger nichtvertebrale Frakturen als unter der Alendronat-Therapie auf.

Teriparatid ist gut verträglich. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Übelkeit, Gliederschmerzen, Kopfschmerzen und Schwindel.

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