Adalimumab

Adalimumab 

ATC-Code

L: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel

L04: Immunsuppressiva

L04A: Immunsuppressiva

L04AB: Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α)-Inhibitoren

L04AB04: Adalimumab

Wirkungsmechanismus

Adalimumab bindet spezifisch an den Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha) und neutralisiert dessen biologische Funktion, indem es die Interaktion mit den zellständigen p55- und p75-TNF-Rezeptoren blockiert. Adalimumab beeinflusst dadurch biologische Reaktionen, die durch TNF ausgelöst oder gesteuert werden. Dazu gehört auch die Erniedrigung der Konzentration von für die Leukozytenmigration verantwortlichen Adhäsionsmolekülen (ELAM-1, VCAM-1 und ICAM-1). Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nahm nach einer Behandlung mit Adalimumab im Vergleich zu den Ausgangswerten die Konzentration der Akute-PhaseEntzündungsparameter (C-reaktives Protein und Blutkörperchen-Senkungsgeschwindigkeit) sowie der Serumzytokine (IL-6) ab. Die Serumspiegel von Matrixmetalloproteinasen (MMP-1 und MMP-3), welche die für die Knorpelzerstörung verantwortliche Gewebsumwandlung hervorrufen, waren ebenfalls vermindert. Bei mit Adalimumab behandelten Patienten besserte sich im Allgemeinen die mit einer chronischen Entzündung einhergehende Veränderung der Blutwerte.

 

Hintergrundinformation

Hemmung von TNF-alpha
Neue biologische Wirkstoffe sollen bei der rheumatoiden Arthritis die Aktivität der T-Zellen herunterregulieren und die proinflammatorischen Zytokine neutralisieren. Als wichtiges Zytokin wird heute der so genannte Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha) angesehen. Zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis wurden bis jetzt zwei TNF-alpha-Antagonisten eingesetzt:

• Etanercept (Enbrel®) ist ein dimeres Fusionsprotein aus zwei rekombinanten löslichen TNF-Rezeptor- (p75-)Molekülen und dem Fc-Teil eines humanen IgG1.
• Infliximab (Remicade®) ist ein gegen TNF-alpha gerichteter chimärer (zu 25 Prozent aus Sequenzen der Maus und zu 75 Prozent aus menschlichen Sequenzen bestehender) monoklonaler Antikörper.

Hintergrundinformation

Rheumatoide Arthritis
Die rheumatoide Arthritis ist eine chronisch entzündliche Gelenkerkrankung. Dabei werden Gelenkknorpel und andere Bindegewebsstrukturen schrittweise zerstört. 0,8% der Bevölkerung sind betroffen, und jährlich muss mit 40 Neuerkrankungen pro 100 000 Einwohnern gerechnet werden. Weltweit leiden über fünf Millionen Menschen an rheumatoider Arthritis, in Deutschland gibt es etwa 800 000 Patienten. Die Erkrankung wird am häufigsten im Alter zwischen 40 und 70 Jahren diagnostiziert, etwa drei Viertel der Patienten sind Frauen. Die betroffenen Gelenke können zunächst nur unter Schmerzen und später gar nicht mehr bewegt werden. Am häufigsten betroffen sind die Gelenke der Hände und Füße. Im Durchschnitt ist die Lebenserwartung um drei bis sieben Jahre verkürzt, eine schwere rheumatoide Arthritis kann zu einem um 10 bis 15 Jahre verfrühten Tod führen. Etwa 10 Prozent der Patienten sind nach 20 Jahren schwerbehindert und können selbst alltägliche Routinetätigkeiten wie Essen und Anziehen nicht mehr ohne fremde Hilfe ausführen.

Die Ursachen der rheumatoiden Arthritis sind unbekannt. Vermutet wird eine durch T-Lymphozyten vermittelte Autoimmunkrankheit, diskutiert werden auch Faktoren wie bakterielle oder virale Infekte. Durch Störungen des Immunsystems werden autoreaktive T-Zellen aktiviert, die dann in einer Entzündungskaskade nachfolgende Zellsysteme stimulieren. Zelluläre Interaktionen führen dabei zur Expression von proinflammatorischen Zytokinen und Wachstumsfaktoren, die auf Entzündungszellen wirken.

Innerhalb von 6 Monaten nach dem Beginn der Erkrankung sind bei 40% der Patienten erste radiologisch nachweisbare Gelenkschäden zu beobachten. Hinzu kommt ein allgemeines Krankheitsgefühl mit Müdigkeit und Abgeschlagenheit. Unter Fatigue leiden 81% der Patienten, davon sind 41% schwer betroffen.

Pharmakokinetik

Nach subkutaner Gabe einer Einzeldosis von 40 mg war die Resorption und Verteilung von Adalimumab langsam. Die maximalen Serumkonzentrationen wurden ungefähr 5 Tage nach Verabreichung erreicht. Die geschätzte durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Adalimumab betrug nach Gabe einer einzelnen subkutanen Dosis von 40 mg 64%. Nach intravenösen Einzeldosen von 0,25 bis 10 mg/kg waren die Konzentrationen proportional zur Dosis. Bei Dosen von 0,5 mg/kg betrug die Clearance 11 bis 15 ml/h, das Verteilungsvolumen 5 bis 6 Liter und die mittlere terminale Halbwertszeit ungefähr zwei Wochen. Die Adalimumab-Konzentrationen in der Synovialflüssigkeit mehrerer Patienten mit rheumatoider Arthritis lagen zwischen 31 und 96% der Serumkonzentrationen. Der Einfluss von Geschlecht und Alter auf die Adalimumab-Clearance scheint gering zu sein. Humira® wurde nicht bei Kindern oder Patienten mit Leberoder Nierenfunktionsstörungen untersucht.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Nach einer entsprechenden Einweisung in die Injektionstechnik können Patienten Humira® selbst injizieren.

Bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis beträgt die empfohlene Dosis 40 mg Adalimumab, die jede zweite Woche als Einzeldosis subkutan injiziert wird. Die Anwendung von Methotrexat sollte während der Behandlung mit Humira® fortgesetzt werden. Auch Glucocorticoide, Salicylate, nichtsteroidale Antiphlogistika oder Analgetika können während der Behandlung mit Humira® angewendet werden.

Ein klinisches Ansprechen wird normalerweise innerhalb von zwölf Behandlungswochen erzielt. Einige der Patienten, die ausschließlich mit Humira® behandelt werden und nur unzureichend auf die Therapie ansprechen, können von einer Dosiserhöhung auf 40 mg wöchentlich profitieren.

Bis weitere Daten vorliegen, kann die Verabreichung von Humira® an Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen werden.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe
• Aktive Tuberkulose oder andere schwere Infektionen, wie Sepsis und opportu nistische Infektionen
• Mäßige bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III/IV)

Unerwünschte Wirkungen

In plazebokontrollierten Studien entwickelten 20% der mit Humira® behandelten Patienten Reaktionen an der Injektionsstelle (Erytheme und/oder Jucken, Hämorrhagien, Schmerz oder Schwellung) im Vergleich zu 14% der Patienten unter Plazebo-Behandlung. Die Reaktionen an der Injektionsstelle machten im Allgemeinen kein Absetzen des Arzneimittels erforderlich. In plazebokontrollierten Studien betrug die Infektionsrate bei den mit Humira® behandelten Patienten 1 pro Patientenjahr und bei den Patienten unter Plazebo-Gabe 0,9 pro Patientenjahr. Die Inzidenz schwerer Infektionen lag in der Humira®-Gruppe bei 0,04 pro Patientenjahr und in der Plazebo-Gruppe bei 0,02 pro Patientenjahr. Bei den Infektionen handelte es sich hauptsächlich um Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis und Harnwegsinfektionen. Die meisten Patienten setzten die Behandlung mit Humira® nach Ausheilung der Infektion fort. Bei 2334 Patienten mit rheumatoider Arthritis, die in klinischen Studien bis zu 53 Monate mit Humira® behandelt wurden, wurden 24 Fälle von Hauttumoren, die nicht Melanome waren, und 30 andere bösartige Erkrankungen verschiedener Art beobachtet. Die beobachteten Häufigkeiten und Inzidenzen entsprachen den für die untersuchte Population erwarteten Werten.

Humira® wurde in plazebokontrollierten Studien und Langzeitstudien bei 2334 Patienten untersucht. Hierbei wurden 2073 Patienten über sechs Monate und 1497 Patienten über mehr als ein Jahr behandelt. Die meisten Patienten erhielten 40 mg Humira® jede zweite Woche. Der Patientenanteil, der die Behandlung während der doppelblinden, plazebokontrollierten Phase der Studien aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrach, betrug 6,6% in der Humira®-Gruppe und 4,2% in der Plazebo-Gruppe.

Unerwünschte Ereignisse (sowohl klinische als auch in Bezug auf Laborwerte) mit zumindest möglichem Kausalzusammenhang mit Adalimumab sind nachfolgend aufgeführt.

• Sehr häufig (> 1/10) kam es zu Schmerzen an der Injektionsstelle.
• Häufig (> 1/100, ≤ 1/10) waren ein Abfall der Hämoglobinkonzentration, eine Hyperlipidämie; Kopfschmerzen, Schwindel/Benommenheit; Infektionen der oberen Atemwege, Rhinitis, Sinusitis, Bronchitis, verstärkter Husten, Pneumonie; Übelkeit, Diarrhö, Halsschmerzen; Hautausschlag, Pruritus, Herpes simplex; Harnwegsinfektion; abnorme Laborwerte, Asthenie, wieder aufflammende Symptomatik, Grippesyndrom, Abdominalschmerzen, Infektion; Reaktionen, Blutungen und Hautausschlag an der Injektionsstelle.

Wechselwirkungen

Die Bildung von Antikörpern war bei gleichzeitiger Anwendung von Adalimumab und Methotrexat niedriger als unter Monotherapie. Die Anwendung von Humira® ohne Methotrexat führte zu einer gesteigerten Bildung von Antikörpern und einer erhöhten Clearance von Adalimumab.

Erfahrungen über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei Patienten, die vorher mit anderen TNF-Antagonisten behandelt wurden, liegen nicht vor.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Patienten müssen im Hinblick auf Infektionen einschließlich Tuberkulose vor, während und nach Behandlung mit Humira® engmaschig überwacht werden. Da die Elimination von Adalimumab bis zu 5 Monate dauern kann, sollte die Überwachung über diesen Zeitraum fortgesetzt werden. Eine Behandlung mit Humira® sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen einschließlich chronischen oder lokalisierten Infektionen erst eingeleitet werden, wenn die Infektion unter Kontrolle ist. Patienten, bei denen sich unter Behandlung mit Humira® eine neue Infektion entwickelt, sollten engmaschig beobachtet werden. Tritt bei einem Patienten eine schwere Infektion neu auf, sollte das Präparat so lange abgesetzt werden, bis die Infektionen unter Kontrolle sind. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten rezidivierenden Infektionen oder mit Grunderkrankungen, die das Entstehen von Infektionen begünstigen, sollte die Anwendung von Humira® durch den behandelnden Arzt kritisch abgewogen werden.
• Schwere Infektionen, Sepsis und opportunistische Infektionen, auch solche mit tödlichem Ausgang, sind im Zusammenhang mit Humira® beschrieben worden. Tuberkulose wurde bei mit Humira® behandelten Patienten beobachtet. Alle Patienten erholten sich nach einer Standard-Antibiotikatherapie. In den klinischen Studien traten keine tödlichen Tuberkulosefälle auf. Vor Beginn der Behandlung mit Humira® müssen alle Patienten sowohl auf aktive als auch auf inaktive (latente) Tuberkuloseinfektionen untersucht werden. Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf die Behandlung mit Humira® nicht eingeleitet werden. Wird eine latente Tuberkulose diagnostiziert, muss vor der ersten Gabe von Humira® eine geeignete Tuberkulose-Prophylaxe entsprechend nationalen Empfehlungen durchgeführt werden. In diesem Fall sollte das NutzenRisiko-Verhältnis einer Humira®-Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.
• TNF-Antagonisten einschließlich Humira® wurden in seltenen Fällen mit der Verstärkung der klinischen Symptomatik bzw. dem radiologischen Nachweis von demyelinisierenden Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die Verordnung von Humira® sollte bei Patienten mit vorbestehenden oder beginnenden demyelinisierenden Erkrankungen des ZNS vom verschreibenden Arzt sorgfältig abgewogen werden.
• In klinischen Studien wurden bei subkutaner Verabreichung von Adalimumab keine schwerwiegenden allergischen unerwünschten Reaktionen beobachtet. Nicht schwerwiegende allergische Reaktionen im Zusammenhang mit Humira® wurden in klinischen Studien gelegentlich beobachtet. Falls eine anaphylaktische Reaktion oder andere schwerwiegende allergische Reaktionen auftreten, sollte Humira® sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Da keine Daten zur Verfügung stehen, wird die gleichzeitige Gabe von Humira® und Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.
• In einer klinischen Studie mit einem anderen TNF-Antagonisten wurde eine Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz sowie eine Erhöhung der damit einhergehenden Mortalität beobachtet. Adalimumab sollte bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I/II) mit Vorsicht eingesetzt und darf nicht bei mäßiger bis schwerer Herzinsuffizienz angewendet werden. Die Therapie mit Adalimumab muss bei Patienten, die neue oder sich verschlechternde Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz entwickeln, abgesetzt werden.
• Die Behandlung mit Adalimumab kann zur Bildung von Autoantikörpern führen. Der Einfluss einer Langzeitbehandlung auf die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen ist nicht bekannt.
• Die gleichzeitige Anwendung von Etanercept (einem anderen TNF-alpha-Inhibitor) und Anakinra (einer rekombinanten, nichtglykosylierten Form des humanen Interleukin-1-Rezeptorantagonisten) wird mit einem erhöhten Risiko für schwere Infektionen sowie einem erhöhten Risiko für Neutropenien in Zusammenhang gebracht, ohne einen zusätzlichen Nutzen im Vergleich zur Monotherapie aufzuweisen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Anakinra in Kombination mit Adalimumab wurde nicht untersucht. Deshalb wird die Kombination von Adalimumab mit Anakinra nicht empfohlen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine Erfahrungen mit Adalimumab bei schwangeren Frauen vor. Eine Studie zur Entwicklungstoxizität an Affen ergab keine Hinweise auf eine maternale Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität.

Bei Anwendung von Adalimumab während der Schwangerschaft könnten wegen der TNF-alpha-Hemmung die normalen Immunantworten des Neugeborenen beeinflusst werden. Die Gabe von Adalimumab während der Schwangerschaft wird daher nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter wird nachdrücklich empfohlen, zur Vermeidung einer Schwangerschaft geeignete Empfängnisverhütungsmethoden anzuwenden und diese mindestens fünf Monate nach der letzten Gabe von Humira® fortzuführen.

Es ist nicht bekannt, ob Adalimumab in die Muttermilch übergeht oder nach Aufnahme mit der Nahrung systemisch resorbiert wird. Da humane Immunglobuline in die Muttermilch übergehen, dürfen Frauen nach der letzten Gabe von Humira® mindestens fünf Monate lang nicht stillen.

Handelspräparat Humira® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Jede Einzeldosis-Fertigspritze à 0,8 ml enthält 40 mg Adalimumab.

Hilfsstoffe:

Mannitol, Citronensäure-Monohydrat, Natriumcitrat, NatriumdihydrogenphosphatDi-hydrat, Dinatriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.

Packungsgrößen, Preise, PZN

2 Fertigspritzen, Euro 2093,75; PZN 1247814

Indikation

Zur Behandlung der mäßigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei erwachsenen Patienten, die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika einschließlich Methotrexat angesprochen haben.

Dosierung

40 mg Adalimumab jede zweite Woche als Einzeldosis subkutan injiziert.

Kontraindikationen

Aktive Tuberkulose oder andere schwere Infektionen; mäßige bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III/IV)

Unerwünschte Wirkungen

Schmerzen, Reaktionen, Blutungen und Hautausschlag an der Injektionsstelle; Abfall der Hämoglobinkonzentration, Hyperlipidämie; Kopfschmerzen, Schwindel/ Benommenheit; Infektionen der oberen Atemwege, Rhinitis, Sinusitis, Bronchitis, verstärkter Husten, Pneumonie; Übelkeit, Diarrhö, Halsschmerzen; Hautausschlag, Pruritus, Herpes simplex; Harnwegsinfektion; abnorme Laborwerte, Asthenie, wieder aufflammende Symptomatik, Grippesyndrom, Abdominalschmerzen, Infektion.

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Etanercept und Anakinra wird mit einem erhöhten Risiko für schwere Infektionen sowie einem erhöhten Risiko für Neutropenien in Zusammenhang gebracht, ohne einen zusätzlichen Nutzen im Vergleich zur Monotherapie aufzuweisen.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Patienten müssen im Hinblick auf Infektionen einschließlich Tuberkulose vor, während und nach Behandlung mit Humira® engmaschig überwacht werden. TNFAntagonisten einschließlich Humira® wurden in seltenen Fällen mit der Verstärkung der klinischen Symptomatik bzw. dem radiologischen Nachweis von demyelinisierenden Erkrankungen in Verbindung gebracht. Adalimumab sollte bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I/II) mit Vorsicht eingesetzt werden.

 

Kurz zusammengefasst 

Adalimumab (Humira®) ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen das Zytokin Tumornekrosefaktor (TNF) alpha. Er wird in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters exprimiert und wurde in Kombination mit Methotrexat oder zur Monotherapie zugelassen. Das Medikament ist zur Behandlung der mäßigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen indiziert, die auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) einschließlich Methotrexat nicht ausreichend angesprochen haben.

Wie bei anderen Immunglobulinen der IgG-Klasse beträgt die Eliminationshalbwertszeit etwa zwei Wochen. Dies ermöglicht ein für die Patienten angenehmes Applikationsintervall von 14 Tagen. Dabei werden jeweils 40 mg subkutan gespritzt.

Die bisherigen Erkenntnisse sprechen dafür, Adalimumab ebenso wie die anderen beiden TNF-alpha-Antagonisten Etanercept und Infliximab in der Therapie der rheumatoiden Arthritis möglichst früh einzusetzen, da nur so eine fortschreitende Gelenkzerstörung verhindert werden kann. Durch die Kombination von Adalimumab und Methotrexat kann sogar ein völliger Stillstand der im Röntgenbild erkennbaren Gelenkzerstörungen erreicht werden. Adalimumab kann auch mit verschiedenen anderen nichtsteroidalen Antirheumatika kombiniert werden. Die EU-Zulassung für Humira® basiert auf Daten aus vier kontrollierten klinischen Studien. Insgesamt wurden 23 Studien mit Humira® durchgeführt, an denen weltweit mehr als 2400 Patienten mit rheumatoider Arthritis teilgenommen haben. Zur Beurteilung der Wirksamkeit des Medikaments wurden die Verbesserung der klinischen Zeichen und Symptome, die Hemmung der radiologischen Progression und die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit evaluiert. Darüber hinaus wurde im Rahmen dieser Studien auch die Sicherheit und Verträglichkeit von Adalimumab überprüft. Einige der Patienten erhalten im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms Humira® seit mehr als fünf Jahren.

Die Wirkung von Adalimumab setzt rasch ein, bei vielen Patienten zeigte sich bereits nach zwei Behandlungswochen ein positives Ansprechen. Die Symptome der rheumatoiden Arthritis wurden in bisherigen Untersuchungen über Zeiträume von bis zu fünf Jahren deutlich und anhaltend reduziert. Die Phase-III-Studien wurden vorwiegend mit Patienten durchgeführt, die bereits auf eine Behandlung mit mehreren herkömmlichen Antirheumatika nur unzureichend angesprochen hatten und sich im Spätstadium der Erkrankung befanden. Auch bei diesen Patienten konnte Adalimumab eine deutliche Verbesserung der klinischen Zeichen und Symptome bewirken, die radiologische Progression hemmen und die körperliche Funktionsfähigkeit verbessern.

Humira® wurde in plazebokontrollierten Studien und Langzeitstudien bei 2334 Patienten untersucht. Hierbei wurden 2073 Patienten über sechs Monate und 1497 Patienten über mehr als ein Jahr behandelt. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Reaktionen an der Einstichstelle. In den plazebokontrollierten Studien entwickelten 20% der mit Humira® behandelten Patienten an der Injektionsstelle Erytheme und/oder Jucken, Hämorrhagien, Schmerz oder Schwellung im Vergleich zu 14% der Patienten unter Plazebo-Behandlung. Ein weiteres Problem bei der Hemmung des Tumornekrosefaktors ist eine gesteigerte Infektanfälligkeit. In den Studien betrug die Infektionsrate bei den mit Humira® behandelten Patienten 1 und bei den Patienten unter Plazebo 0,9 pro Patientenjahr. Schwere Infektionen traten in der Humira®-Gruppe mit einer Häufigkeit von 0,04 und in der Plazebo-Gruppe bei 0,02 pro Patientenjahr auf. Bei den Infektionen handelte es sich hauptsächlich um Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis und Harnwegsinfektionen. Die meisten Patienten setzten die Behandlung mit Humira® nach Ausheilung der Infektion fort.

Adalimumab wird derzeit auch für die Behandlung von Patienten mit anderen Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis und Psoriasis-Arthritis erprobt.

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