Laronidase

Laronidase 

ATC-Code

A: Alimentäres System und Stoffwechsel

A16: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel

A16A: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel

A16AB: Enzyme

A16AB05: Laronidase

Wirkungsmechanismus

Mukopolysaccharid-Speicherkrankheiten werden durch den Mangel an spezifischen lysosomalen Enzymen ausgelöst, die für den Katabolismus von Glykosaminoglykanen (GAG) benötigt werden. MPS I ist eine heterogene und multisystemische Störung, die durch den Mangel an Alpha-L-Iduronidase gekennzeichnet ist, einer lysosomalen Hydrolase, die die Hydrolyse terminaler alpha-L-iduronischer Rückstände von Dermatansulfat und Heparansulfat katalysiert. Eine verringerte oder völlig fehlende Alpha-L-Iduronidase-Aktivität führt zur Akkumulation von GAG, Dermatansulfat und Heparansulfat in vielen Zelltypen und Geweben. Die Begründung für die Enzymersatztherapie liegt in einer für die Hydrolyse des akkumulierten Substrats und die Verhinderung einer weiteren Akkumulation ausreichenden Wiederherstellung der Enzymaktivität.

Nach intravenöser Infusion wird Laronidase rasch aus dem Kreislauf entfernt und von Zellen in die Lysosomen aufgenommen, am wahrscheinlichsten über Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren.

 

Hintergrundinformation

Mukopolysaccharidose
MPS I ist eine seltene, lebensbedrohliche Erbkrankheit, die durch einen Mangel des Enzyms Alpha-L-Iduronidase hervorgerufen wird. Weltweit sind schätzungsweise 3000 bis 4000 Menschen betroffen. Der Enzymmangel führt zur Ansammlung von Glykosaminoglykanen (GAG) in Geweben und Organsystemen. Der Großteil der Patienten stirbt noch vor Erreichen des Erwachsenenalters an den zahlreichen Folgeerscheinungen der Erkrankung, unter anderem fortschreitende Schädigungen von Herz, Lungen, Leber und Nieren.

Pharmakokinetik

Nach der intravenösen Anwendung von Laronidase mit einer Infusionsdauer von 240 Minuten und einer Dosis von 100 E/kg Körpergewicht wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften in der 1., 12. und 26. Woche ermittelt. Cmax stieg im Laufe der Zeit an. Das Verteilungsvolumen nahm im Laufe der Behandlung dagegen ab, was möglicherweise mit einer Antikörperbildung und/oder einem verminderten Lebervolumen zusammenhängt.

Laronidase ist ein Protein, und daher wird eine Verstoffwechselung durch Peptidhydrolyse erwartet. Folglich ist nicht damit zu rechnen, dass sich eine Leberfunktionsstörung in klinisch signifikanter Weise auf die Pharmakokinetik von Laronidase auswirkt. Man geht davon aus, dass die renale Elimination von Laronidase nur eine untergeordnete Rolle spielt.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Das empfohlene Dosierungsschema für Aldurazyme® ist 100 E/kg Körpergewicht, verabreicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion. Die anfängliche Infusionsrate von 2 E/kg/h kann, wenn der Patient dies verträgt, alle 15 Minuten in Einzelschritten auf eine Maximaldosis von 43 E/kg/h gesteigert werden. Die gesamte Dosierungsmenge sollte in ca. 3 bis 4 Stunden verabreicht werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aldurazyme® bei Kindern unter 5 Jahren und bei Erwachsenen über 65 Jahren wurde nicht ermittelt, und für diese Patienten kann kein Dosierungsschema empfohlen werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aldurazyme® bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz wurde ebenfalls nicht untersucht, und für diese Patienten kann somit auch kein Dosierungsschema angegeben werden.

 

Hintergrundinformation

Praxistipp: Vorbereitung der Aldurazyme®-Infusion

  • Je nach Körpergewicht des einzelnen Patienten zunächst die Anzahl der zur Verdünnung vorgesehenen Durchstechflaschen ermitteln. Die benötigten Durchstechflaschen ca. 20 Minuten vor Gebrauch aus dem Kühlschrank entnehmen, damit sie sich auf Raumtemperatur erwärmen können.
  • Vor dem Verdünnen jede Durchstechflasche auf Partikel und Verfärbungen prüfen. Die klare bis leicht opaleszierende und farblose bis blassgelbe Lösung muss frei von sichtbaren Partikeln sein. Durchstechflaschen mit sichtbaren Partikeln oder Verfärbungen sind zu verwerfen.
  • Das Gesamtinfusionsvolumen je nach Körpergewicht des betreffenden Patienten ermitteln, entweder 100 ml (bei einem Körpergewicht von 20 kg oder weniger) oder 250 ml (bei einem Körpergewicht von mehr als 20 kg) Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%).
  • Ein dem Gesamtvolumen von Aldurazyme® entsprechendes Volumen an Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%) aus dem Infusionsbeutel entnehmen und verwerfen.
  • Die jeweils benötigten Volumina aus den Aldurazyme®-Durchstechflaschen entnehmen und zusammenführen.
  • Die zusammengeführten Aldurazyme® Volumina zur Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%) hinzugeben.
  • Die Infusionslösung vorsichtig mischen.
  • Die Lösung vor Gebrauch auf Partikel prüfen. Es dürfen nur klare und farblose Lösungen ohne sichtbare Partikel verwendet werden.

Kontraindikationen

Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion) gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der Hilfsstoffe.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Arzneimittelreaktionen im Zusammenhang mit Laronidase, die während der Phase-III-Studie bei insgesamt 45 Patienten mit einer Behandlungsdauer von bis zu 12 Monaten beobachtet wurden, sind nachfolgend nach Organsystemklassen aufgeführt. Die unerwünschten Arzneimittelreaktionen sind aufgeführt als Prozentsatz der Patienten, bei denen unerwünschte Arzneimittelreaktionen auftraten, die absolute Patientenzahl steht in Klammern. Die unerwünschten Arzneimittelreaktionen waren fast alle leicht bis mäßig schwer.

  • Erkrankungen des Skelettmuskelsystems: Arthropathie 11% (5 Pat.), Arthralgia 9 % (4 Pat.)
  • Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts: abdominale Schmerzen 7% (3 Pat.)
  • Körper insgesamt - allgemeine Erkrankungen: Rückenschmerzen 7% (3 Pat.)
  • Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems: Kopfschmerzen 7% (3 Pat.)
  • Erkrankungen der Haut und der Hautanhangsgebilde: Ausschlag 9% (4 Pat.)
  • Gefäßerkrankungen (extrakardial): Hitzegefühl (Flush) 13% (6 Pat.) Bei ca. 32% dieser Patienten traten infusionsbedingte Reaktionen auf. Die Zahl dieser Reaktionen nahm im Laufe der Zeit ab. Die meisten unerwünschten Arzneimittelreaktionen waren von leichter Intensität, die häufigsten Reaktionen waren Hitzegefühl (Flush) und Kopfschmerzen. Ein Patient mit einer vorbestehenden Schädigung der Atemwege entwickelte eine schwere Reaktion drei Stunden nach Beginn der Infusion (in der 62. Behandlungswoche), bestehend aus Urtikaria und Obstruktion der Atemwege, und benötigte eine Tracheostomie. Bei drei Patienten trat ein Angioödem in der Phase-I/II-Studie auf. In der klinischen Phase-III-Studie wurden bei fast allen Patienten IgG-Antikörper gegen Laronidase gebildet, und daher ist zu erwarten, dass es bei der Mehrzahl der Patienten während der Behandlung zur Serokonversion kommt. Alle seropositiven Patienten wurden auf neutralisierende In-vitro-Wirkungen untersucht. Drei Patienten zeigten eine geringfügige, neutralisierende inhibierende In-vitro-Aktivität, die jedoch keinen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit zu haben schien. Zwei der Patienten, bei denen anfangs IgG-Antikörper gegen Laronidase aufgetreten waren, hatten nach insgesamt 12-monatiger Behandlung mit Aldurazyme® keine nachweisbaren Antikörper mehr. Das Vorhandensein von Antikörpern scheint nicht in Zusammenhang mit der Inzidenz unerwünschter Arzneimittelreaktionen zu stehen. Aufgrund der Seltenheit dieser Erscheinung und der bislang beschränkten Erfahrungen ist die Wirkung der Antikörperbildung auf Sicherheit und Wirksamkeit zurzeit noch nicht vollständig ermittelt. Das Auftreten von IgE-Antikörpern wurde nicht umfassend untersucht.

Wechselwirkungen

Es wurden keine Interaktionsstudien mit dem Arzneimittel durchgeführt. Aufgrund der Metabolisierung sind für Laronidase durch Cytochrom P450 vermittelte Wechselwirkungen unwahrscheinlich.

Laronidase sollte nicht gleichzeitig mit Chloroquin oder Procain angewendet werden, weil ein potenzielles Risiko einer Interferenz mit der intrazellulären Aufnahme von Laronidase besteht.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Mit Aldurazyme® behandelte Patienten können infusionsbedingte Reaktionen entwickeln. Einige dieser infusionsbedingten Reaktionen können schwer sein. Patienten, die mit Aldurazyme® behandelt werden, müssen genau überwacht werden. Der Antikörperstatus ist in regelmäßigen Abständen zu überprüfen. Aufgrund der klinischen Phase-III-Studie ist zu erwarten, dass nahezu alle Patienten IgG-Antikörper gegen Laronidase bilden, in der Regel innerhalb von 3 Monaten ab Behandlungsbeginn. Patienten, die Antikörper oder Symptome einer infusionsbedingten Reaktion entwickeln, müssen bei Anwendung von Laronidase mit Vorsicht behandelt werden.

In der klinischen Phase-III-Studie waren infusionsbedingte Reaktionen in der Regel behandelbar durch Verlangsamung der Infusionsrate und Vorbehandlung des Patienten mit Antihistaminika und/oder Antipyretika (Paracetamol oder Ibuprofen), wodurch der Patient weiterbehandelt werden konnte.

Da wenig Erfahrung bezüglich der Wiederaufnahme der Behandlung nach einer längeren Unterbrechung vorliegt, muss aufgrund des theoretisch erhöhten Risikos einer Überempfindlichkeitsreaktion vorsichtig vorgegangen werden. Bei der initialen Anwendung von Aldurazyme® oder bei der Wiederaufnahme der Behandlung nach einer Behandlungsunterbrechung wird empfohlen, die Patienten ca. 60 Minuten vor dem Beginn der Infusion mit Antihistaminika und/oder Antipyretika vorzubehandeln, um das potenzielle Auftreten infusionsbedingter Reaktionen zu minimieren. Bei klinischer Indikation sollte die Gabe von Antihistaminika und/oder Antipyretika bei nachfolgenden Infusionen von Laronidase erwogen werden.

Im Falle einer leichten oder mittelschweren infusionsbedingten Reaktion sollte die Behandlung mit Antihistaminika und Paracetamol/Ibuprofen und/oder eine Reduzierung der Infusionsrate auf die Hälfte der Infusionsrate, bei der die Reaktion aufgetreten ist, in Betracht gezogen werden. Im Falle einer einzelnen, schweren infusionsbedingten Reaktion muss die Infusion gestoppt werden, bis die Symptome zum Rückgang gebracht sind, eine Behandlung mit Antihistaminika und Paracetamol/Ibuprofen ist zu erwägen. Die Infusion kann mit einer Reduzierung der Infusionsrate auf 1/2 bis 1/4 der Infusionsrate, bei der die Reaktion aufgetreten ist, wieder aufgenommen werden.

Im Falle wiederholter mittelschwerer infusionsbedingter Reaktionen oder einer erneuten Exposition nach einer einzelnen, schweren infusionsbedingten Reaktion sollte eine Vorbehandlung (Antihistaminika und Paracetamol/Ibuprofen und/ oder Glucocorticoide) sowie eine Reduzierung der Infusionsrate auf 1/2 bis 1/4 der Infusionsrate, bei der die vorausgegangene Reaktion aufgetreten ist, erwogen werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Aldurazyme® bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung schließen. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist jedoch nicht bekannt.

Aldurazyme® sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Laronidase geht möglicherweise in die Muttermilch über. Da keine Daten an Neugeborenen, die Laronidase über die Muttermilch exponiert waren, vorliegen, wird empfohlen, während der Behandlung mit Aldurazyme® nicht zu stillen.

Handelspräparat Aldurazyme 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

1 ml enthält 100 E (ca. 0,58 mg) Laronidase. Jede Durchstechflasche mit 5 ml enthält 500 E Laronidase. Die Aktivitätseinheit (E) ist definiert als die Hydrolyse von einem Mikromol Substrat (4-MUI) pro Minute.

Hilfsstoffe:

Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O, Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke

Packungsgrößen, Preise, PZN

10 Fläschchen, Euro 8928,11, PZN 0532719;
25 Fläschchen, Euro 22 114,55, PZN 0532719

Indikation

Zur Behandlung von Patienten mit Mukopolysaccharidose

Dosierung

100 E/kg Körpergewicht, verabreicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion.

Kontraindikationen

Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion) gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der Hilfsstoffe.

Unerwünschte Wirkungen

Arthropathie, Arthralgia, abdominale Schmerzen, Rückenschmerzen, Kopfschmerzen, Ausschlag, Hitzegefühl (Flush)

Wechselwirkungen

Laronidase sollte nicht gleichzeitig mit Chloroquin oder Procain angewendet werden, weil ein potenzielles Risiko einer Interferenz mit der intrazellulären Aufnahme von Laronidase besteht.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Mit Aldurazyme® behandelte Patienten können infusionsbedingte Reaktionen entwickeln. Einige dieser infusionsbedingten Reaktionen können schwer sein. Patienten, die mit Aldurazyme® behandelt werden, müssen genau überwacht werden. Wie bei jedem intravenösen Proteinprodukt sind schwere allergieartige Überempfindlichkeitsreaktionen möglich.

 

Kurz zusammengefasst 

Laronidase (Aldurazyme®) ist das erste in Europa zugelassene, spezifische Medikament zur Behandlung von Patienten mit der Erbkrankheit Mukopolysaccharidose I (MPS I). Aldurazyme® ist in den 15 Ländern der Europäischen Union zur Langzeit-Enzymersatztherapie bei Patienten mit gesicherter MPS-I-Diagnose zur Behandlung der nicht-neurologischen Symptome der Erkrankung zugelassen worden. Das Medikament wird einmal wöchentlich verabreicht. Laronidase ist eine rekombinante Form der humanen Alpha-L-Iduronidase und wird mit rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung von CHO-SäugetierZellkulturen (Chinese Hamster Ovary, Eierstock des chinesischen Hamsters) produziert. Das Glykoprotein hat ein Molekulargewicht von ca. 83 kD. Mukopolysaccharid-Speicherkrankheiten werden durch den Mangel an spezifischen lysosomalen Enzymen ausgelöst, die für den Katabolismus von Glykosaminoglykanen (GAG) benötigt werden. MPS I ist durch einen Mangel an Alpha-L-Iduronidase gekennzeichnet. Diese lysosomale Hydrolase katalysiert die Hydrolyse terminaler alpha-L-iduronischer Rückstände von Dermatansulfat und Heparansulfat. Eine verringerte oder völlig fehlende Alpha-L-Iduronidase-Aktivität führt zur Akkumulation von GAG, Dermatansulfat und Heparansulfat in vielen Zelltypen und Geweben. Nach der intravenösen Infusion wird Laronidase rasch aus dem Kreislauf entfernt und von Zellen in die Lysosomen aufgenommen. Dort hydrolysiert das Enzym das akkumulierte Substrat und verhindert eine weitere Akkumulation. Die beiden klinischen Studien mit Aldurazyme® konzentrierten sich hauptsächlich auf die Bewertung der systemischen Manifestationen von MPS I, z. B. Hepatomegalie, Gelenksteife, restriktive Lungenerkrankung, Obstruktion der oberen Atemwege und Augenerkrankungen. Bisher liegen keine klinischen Daten vor, die einen Nutzen für die neurologischen Manifestationen der Erkrankung belegen. Nach 26 Wochen Therapie wiesen die mit Aldurazyme® behandelten Patienten im Mittel eine Verbesserung der Lungenfunktion um 5,9 Prozentpunkte auf. Bei der Gehfähigkeit, die anhand des 6-Minuten-Gehtests gemessen wurde, wurde eine mittlere Verbesserung um 38,1 m gegenüber der Plazebogruppe nachgewiesen.

Nach 50 Wochen Therapie blieb die Verbesserung der Einsekundenkapazität konstant. Die Gehfähigkeit verbesserte sich noch weiter und wurde als mittlere Verbesserung im 6-Minuten-Gehtest um 42,9 m gegenüber dem Ausgangswert nachgewiesen.

Bei 80% der Patienten, bei denen zum Ausgangszeitpunkt Anomalien des Lebervolumens festgestellt worden waren, normalisierte sich das Lebervolumen. Die Ausscheidung von Glycosaminglykan (GAG) im Urin verringerte sich rasch (innerhalb der ersten 4 Wochen) und blieb während der gesamten restlichen Studiendauer konstant. In der 50. Woche wurde eine mittlere GAG-Verringerung im Urin um 64,8% beobachtet.

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