Valdecoxib

Valdecoxib 

ATC-Code

M: Muskel- und Skelettsystem

M01: Antiphlogistika und Antirheumatika

M01A: Nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika

M01AH: Coxibe

M01AH03: Valdecoxib

Wirkungsmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Valdecoxib beruht wie der anderer selektiver COX-2-Hemmer auf einer Hemmung der durch die Cyclooxygenase-2(COX-2) vermittelten Prostaglandinsynthese. Die Cyclooxygenasen sind verantwortlich für die Bildung von Substanzen der Arachidonsäurekaskade, insbesondere der von Prostaglandinen. Es wurden bisher drei Enzym-Isoformen, COX-1, COX-2 und COX-3 (letztere eine Splice-Variante von COX-1), identifiziert. Die COX-2 ist diejenige Isoform des Enzyms, für die gezeigt wurde, dass sie durch proinflammatorische Reize induziert wird, und für die postuliert wird, dass sie primär für die Synthese prostanoider Mediatoren für Schmerz, Entzündung und Fieber verantwortlich ist. In therapeutischen Dosierungen wirkt Valdecoxib als selektiver peripherer und zentraler COX-2-Hemmer und hemmt die COX-1 nicht, wodurch die COX-1-abhängigen physiologischen Prozesse in Geweben, insbesondere Magen, Darm und Thrombozyten, nicht beeinflusst werden. COX-2 ist aber auch an der Ovulation, Implantation, Wundheilung, dem Verschluss des Ductus arteriosus Botalli, renalen Prozessen und zentralnervösen Funktionen (Fieberinduktion, Schmerzwahrnehmung und kognitiven Funktionen) beteiligt.

 

Hintergrundinformation

Wie Coxibe wirken
Der Wirkungsmechanismus von Valdecoxib beruht, wie der anderer Coxibe auch, auf einer Hemmung der durch die Cyclooxygenase-2 (COX-2) vermittelten Synthese von Substanzen der Arachidonsäurekaskade. COX-2 ist die Isoform des Enzyms, von der gezeigt wurde, dass sie durch proinflammatorische Reize induziert wird, und von der postuliert wird, dass sie primär für die Synthese prostanoider Mediatoren von Schmerz, Entzündung und Fieber verantwortlich ist. In therapeutischen Dosen ist Valdecoxib ein selektiver COX-2-Hemmer und beeinflusst die COX-1-abhängigen physiologischen Prozesse in Geweben, insbesondere Nieren, Magen, Darm und Thrombozyten, nicht. Allerdings ist die COX-2 auch an verschiedenen physiologischen Vorgängen, wie Ovulation, Implantation und Verschluss des Ductus arteriosus Botalli sowie zentralnervösen Funktionen (Fieberauslösung, Schmerzwahrnehmung und kognitiven Funktionen) beteiligt.

Pharmakokinetik

  • Resorption: Valdecoxib wird rasch resorbiert und erreicht nach ca. 3 Stunden maximale Plasmakonzentrationen. Nach oraler Anwendung beträgt seine absolute Bioverfügbarkeit 83%. Nahrungsmittel haben keinen signifikanten Einfluss auf die maximale Plasmakonzentration (Cmax) oder das Ausmaß der Resorption (AUC). Wird Valdecoxib jedoch mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen, verzögert sich die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) um 1 bis 2 Stunden. Die Bioverfügbarkeit von oral angewendetem Valdecoxib war klinisch nicht signifikant unterschiedlich zu jener von intravenös angewendetem Parecoxib-Natrium (Prodrug von Valdecoxib). Steady-State-Plasmakonzentrationen werden vor Tag 4 erreicht.
  • Verteilung: Das Verteilungsvolumen von Valdecoxib beträgt ca. 55 Liter. Die Plasmaproteinbindung (hauptsächlich an Albumin) liegt bei ca. 98% und ist über einen Bereich von 21 bis 2384 ng/ml konzentrationsunabhängig. Valdecoxib und sein aktiver Metabolit werden überwiegend an Erythrozyten gebunden, sodass ein Blut-Plasma-Verhältnis von ca. 2 : 1 entsteht. Valdecoxib passiert die Plazenta von Ratten und Kaninchen und wird auch in der Zerebrospinalflüssig keit von Ratten gefunden.
  • Metabolisierung: Valdecoxib unterliegt einer ausgeprägten hepatischen Metabolisierung über verschiedene Abbauwege, einschließlich über die Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4 und 2C9 sowie über die CYP-unabhängige direkte Glucuronidierung der Sulfonamid-Untereinheit. Nach Mehrfachgabe tritt keine klinisch signifikante Auto-Induktion des Valdecoxib-Abbaus auf.
  • Eliminierung: Valdecoxib wird, wie erwähnt, überwiegend über hepatische Metabolisierung eliminiert, weniger als 5% des Wirkstoffes werden unverändert über Urin und Fäzes ausgeschieden. Ungefähr 70% der Dosis werden in Form von inaktiven Metaboliten im Urin exkretiert, ca. 20% als Valdecoxib-N-Glucuronid. Die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) beträgt ca. 8 bis 11 Stunden und die Plasma-Clearance ca. 6 l/h.
  • Ältere Patienten: Valdecoxib wurde im Rahmen von Pharmakokinetik- und Therapie-Studien an 2500 älteren Patienten zwischen 65 und 92 Jahren angewendet. Bei gesunden älteren Freiwilligen war die Clearance von Valdecoxib nach oraler Anwendung verringert, was, verglichen mit gesunden jungen Freiwilligen, zu einer ungefähr 40% höheren Plasmaexposition (AUC) von Valdecoxib führte. Bezogen auf das Körpergewicht war die Steady-State-Plasmaexposition von Valdecoxib bei älteren Frauen ca. 16% höher als bei älteren Männern.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Valdecoxib wird oral angewendet und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

  • Osteoarthrose und rheumatoide Arthritis: Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 10 mg. Für einige Patienten kann sich mit einer Dosierung von 20 mg einmal täglich ein zusätzlicher Nutzen ergeben. Als Maximaldosis werden 20 mg einmal täglich empfohlen.
  • Behandlung der primären Dysmenorrhö: Die empfohlene Dosierung für die symptomatische Behandlung beträgt 40 mg einmal täglich. Am ersten Behandlungstag kann bei Bedarf eine zusätzliche Dosis von 40 mg eingenommen werden. Danach beträgt die empfohlene Maximaldosis 40 mg einmal täglich.
  • Ältere Patienten: Bei älteren Patienten (> 65 Jahre), insbesondere bei solchen mit einem Körpergewicht unter 50 kg, ist die Behandlung mit der niedrigsten empfohlenen Dosis für Osteoarthrose und rheumatoide Arthritis (10 mg einmal täglich) zu beginnen.
  • Leberfunktionsstörungen: Bei einer leichten Leberfunktionsstörung (ChildPugh Klasse A) ist im Allgemeinen eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Die Behandlung von Patienten mit mäßigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse B) sollte mit Vorsicht begonnen werden. Für die Behandlung solcher Patienten mit Osteoarthrose und rheumatoider Arthritis sollte die niedrigste empfohlene Dosierung (10 mg einmal täglich) eingesetzt werden, und bei primärer Dysmenorrhö sollte die Dosis 20 mg nicht überschreiten. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) vor, daher ist die Anwendung bei diesen Patienten (noch) kontraindiziert.
  • Nierenfunktionsstörungen: Aufgrund der Pharmakokinetik ist bei Patienten mit geringer bis mäßiger (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) keine Dosisanpassung erforderlich. Jedoch ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder bei Patienten mit Neigung zur Flüssigkeitsretention Vorsicht geboten.
  • Kinder und Jugendliche: Bextra® wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
  • Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamiden
  • Patienten, die nach Einnahme von Acetylsalicylsäure, nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) oder anderen selektiven Cyclooxygenase-2(COX-2)-Hemmern mit Bronchospasmus, akuter Rhinitis, Nasenschleimhautpolypen, angioneurotischen Ödemen, Urtikaria oder sonstigen allergischen Erkrankungen reagiert haben
  • Drittes Trimenon der Schwangerschaft und Stillzeit
  • Aktive peptische Ulzerationen oder gastrointestinale Blutungen
  • Entzündliche Darmerkrankungen
  • Schwere dekompensierte Herzinsuffizienz
  • Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse C)

Unerwünschte Wirkungen

Die klinische Unbedenklichkeit von Valdecoxib ist an mehr als 10 000 Patienten untersucht worden; dabei wurden mehr als 2500 Arthritis-Patienten länger als 6 Monate und mehr als 600 Arthritis-Patienten mindestens ein Jahr lang behandelt. Die folgenden Nebenwirkungen wurden häufiger als bei Plazebo beobachtet und innerhalb einer Gruppe von insgesamt 4824 Patienten berichtet, denen im Rahmen von 24 plazebokontrollierten Studien bei akutem Schmerz (nach Operationen im Mundbereich, gynäkologischen Operationen, Leistenbruch-Operationen, orthopädischen Operationen oder aorto-koronaren Bypass-Operationen ebenso wie bei primärer Dysmenorrhö) oder rheumatischen Erkrankungen (Osteoarthrose und rheumatoider Arthritis) 10 bis 40 mg Valdecoxib als Einzel- oder Mehrfachdosen bis zu 80 mg täglich gegeben wurden. Bei den Studien zum akuten Schmerz und zur Arthrose lagen die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen bei den mit Valdecoxib behandelten Patienten bei 2,3% bzw. 6,8% und bei den mit Plazebo behandelten Patienten bei 1,6% bzw. 6,0%.

  • Häufig (> 1/100, < 1/10): Mundtrockenheit, Hypertonie; periphere Ödeme; Völlegefühl, Bauchschmerzen, alveoläre Osteitis, Diarrhö, Dyspepsie, Aufstoßen, Übelkeit; Schlaflosigkeit, Somnolenz; Anämie; Husten, Pharyngitis, Sinusitis; Pruritus, Ausschlag; Harnwegsinfektion
  • Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100): Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie, Synkope; abnormale seröse Wunddrainage im Sternum, Verstärkung einer bestehenden Allergie, generalisiertes Ödem, periorbitale Schwellung, Wundinfektion; Herzinsuffizienz; erhöhter Muskeltonus, Hypästhesie, Parästhesie; Duodenitis, Gastroenteritis, Gastroduodenalulzera, gastroösophagealer Reflux, Stomatitis; Palpitationen; AST erhöht, ALT erhöht; erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte BUN-Werte, erhöhtes Kreatinin, erhöhte Kreatinphosphokinase, Gewichtszunahme; Ekchymose; Angstzustände, Verwirrtheit, Nervosität; Moniliasis, Virusinfektion; Bronchospasmen, Pneumonie; Urtikaria; Veränderung des Geschmackssinnes; Albuminurie, Hämaturie, Oligurie; Hämatom; verschwommenes Sehen, Konjunktivitis
  • Selten (> 1/10 000, < 1/1000): Dysphonie; Blutstuhl, Bluterbrechen, Darmverschluss; Thrombozytopenie; Depression; Angioödem, Lichtempfindlichkeit; Nephritis; zerebrovaskuläre Störungen; Leukopenie. Bei Patienten, die sich einer aorto-koronaren Bypass-Operation unterzogen haben, kann es nach Anwendung von Valdecoxib 80 mg/Tag zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen wie z. B. zerebrovaskulären Symptomen, Nierenfunktionsstörungen oder Komplikationen bei der sternalen Wundheilung kommen. Die folgenden seltenen schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden in Verbindung mit der Anwendung von NSAR beschrieben und können auch für Valdecoxib nicht ausgeschlossen werden: akute Niereninsuffizienz, Hepatitis. Bei der Anwendung nach Markteinführung wurden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet: anaphylaktische Reaktionen, Angioödeme, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis und toxische epidermale Nekrolyse.

Wechselwirkungen

  • Die Therapie mit Antikoagulanzien muss insbesondere in den ersten Tagen nach Beginn oder Änderung der Valdecoxib-Therapie bei Patienten überwacht werden, die Warfarin oder ähnliche Arzneimittel erhalten, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht.
  • Valdecoxib hat keine Wirkung auf die durch Acetylsalicylsäure hervorgerufene Hemmung der Thrombozytenaggregation oder auf die Blutungszeiten. Valdecoxib kann zusammen mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxe gegeben werden. Jedoch führt die kombinierte Anwendung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure mit Valdecoxib im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Valdecoxib zu einem erhöhten Risiko für gastrointestinale Ulzera oder andere Komplikationen.
  • NSAR können die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva reduzieren. Wie bei NSAR kann das Risiko einer akuten Niereninsuffizienz ansteigen, wenn Valdecoxib zusammen mit ACE-Hemmern oder Diuretika angewendet wird.
  • Es wird angenommen, dass die gleichzeitige Verabreichung von NSAR und Ciclosporin oder Tacrolimus die nierenschädigende Wirkung von Ciclosporin oder Tacrolimus verstärkt. Die Nierenfunktion muss überwacht werden, wenn Valdecoxib mit einem dieser Arzneimittel zusammen angewendet wird.
  • Beim Menschen wird Valdecoxib hauptsächlich über die Isoenzyme CYP3A4 und 2C9 metabolisiert. Deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung von Valdecoxib mit Arzneimitteln, die CYP3A4 und 2C9 inhibieren, Vorsicht geboten.
  • Bei Patienten, die Fluconazol (vorwiegender CYP2C9-Hemmer) oder Ketoconazol (CYP3A4-Hemmer) erhalten, sollte eine Valdecoxib-Behandlung mit der niedrigsten empfohlenen Dosierung eingeleitet werden. Eine Erhöhung der ValdecoxibDosis bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin (CYP3A4-Induktor) ist nicht erforderlich. Bei anderen CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin oder Dexamethason ist Vorsicht geboten.
  • Bei gleichzeitiger Anwendung von Valdecoxib und Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert werden und einen engen therapeutischen Bereich besitzen (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol), ist ebenfalls Vorsicht geboten.
  • Valdecoxib kann, obwohl es nicht durch CYP2C19 metabolisiert wird, ein Hemmer dieses Isoenzyms sein. Daher ist bei der Anwendung von Valdecoxib zusammen mit Arzneimitteln, die bekannterweise CYP2C19-Substrate sind (z. B. Omeprazol, Phenytoin, Diazepam oder Imipramin), eine vorsichtige Anwendung erforderlich.
  • Bei Wechselwirkungsstudien an Patienten mit rheumatoider Arthritis, die wöchentlich intramuskulär Methotrexat erhielten, hatte oral gegebenes Valdecoxib (40 mg zweimal täglich) keine klinisch signifikante Wirkung auf die Plasmakonzentration von Methotrexat. Allerdings sollte bei gleichzeitiger Anwendung dieser beiden Arzneimittel eine angemessene Überwachung der Methotrexat-bedingten Toxizität in Erwägung gezogen werden.
  • Die Serumkonzentration von Lithium muss bei Patienten, die Lithium erhalten, zu Beginn oder bei einer Änderung der Valdecoxib-Therapie engmaschig überwacht werden. Lithiumcarbonat (450 mg zweimal täglich über 7 Tage) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Valdecoxib.
  • Valdecoxib (40 mg zweimal täglich) hemmt den Metabolismus des kombinierten oralen Kontrazeptivums Ethinylestradiol (35 Mikrogramm)/Norethindron (1 mg), wobei sich die Plasmaexposition für Ethinylestradiol um 34% und die für Norethindron um 20% erhöht. Dieser Anstieg der Plasmakonzentration von Ethinylestradiol sollte bei der Auswahl eines Kontrazeptivums zur gleichzeitigen Anwendung mit Valdecoxib berücksichtigt werden. Eine Erhöhung der Plasmaexposition für Ethinylestradiol kann zu einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen in Verbindung mit oralen Kontrazeptiva führen (z. B. venösen thromboembolischen Ereignissen bei Frauen mit erhöhtem Risiko).
  • Injizierbare Anästhetika: Weder die Pharmakokinetik (Metabolismus und Exposition) noch die Pharmakodynamik (EEG-Effekte, psychomotorische Untersuchungen und Erwachen) von i.v. verabreichtem Propofol (CYP2C9-Substrat) oder i.v. verabreichtem Midazolam (CYP3A4-Substrat) wird durch die Gabe von Valdecoxib nach i.v.-Anwendung des Prodrugs, Parecoxib-Natrium, beeinflusst. Die gleichzeitige Anwendung von Valdecoxib hat auch keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die durch CYP3A4-vermittelte hepatische oder intestinale Metabolisierung von oral verabreichtem Midazolam. Die gleichzeitige i.v.-Anwendung von Parecoxib-Natrium zeigt, dass Valdecoxib keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von i.v. verabreichtem Fentanyl und i.v. verabreichtem Alfentanil (CYP3A4-Substrate) hat.
  • Inhalierbare Anästhetika: Es wurden keine spezifischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Bei Studien, in denen Valdecoxib präoperativ angewendet wurde, ergab sich kein Hinweis auf pharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen vor der Operation verabreichtem Valdecoxib und Lachgas oder Isofluran.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

  • Valdecoxib sollte nach einer koronaren Bypass-Operation nur mit Vorsicht angewendet werden, da diese Patienten ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen haben können, wie zum Beispiel zerebrovaskuläre Symptome, Nierenfunktionsstörungen oder Komplikationen bei der sternalen Wundheilung (Infektionen, klaffende Wunde), insbesondere solche Patienten mit zerebrovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte oder einem Body-Mass-Index > 30 kg/m².
  • Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die mit Valdecoxib behandelt wurden, über schwerwiegende Hautreaktionen berichtet. Diese beinhalteten exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse. Die Behandlung mit Valdecoxib muss beim ersten Auftreten von Hautausschlägen abgebrochen werden. Für Patienten mit Sulfonamidallergie in der Anamnese kann ein erhöhtes Risiko für Hautreaktionen bestehen.
  • Weitere Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie und Angioödeme) wurden bei der Anwendung von Valdecoxib nach der Markteinführung berichtet. Einige dieser Reaktionen traten bei Patienten mit Sulfonamidallergie in der Anamnese auf. Valdecoxib muss bei den ersten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen abgesetzt werden.
  • Bei Patienten mit Hypertonie, Herzinsuffizienz oder einer Neigung zur vermehrten Flüssigkeitsretention in der Anamnese ist Vorsicht geboten. Da die Prostaglandinsynthese-Hemmung zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einer vermehrten Flüssigkeitsretention führen kann, ist bei der Anwendung von Valdecoxib an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten. Wie bei anderen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) wurden bei einigen Patienten unter Langzeitanwendung von Valdecoxib in einer Dosierung von 10 bis 20 mg pro Tag Flüssigkeitsretentionen, Ödeme und Bluthochdruck beobachtet. Diese Effekte können dosisabhängig sein und werden bei Dosierungen, die höher sind als die für die Langzeitanwendung empfohlenen, häufiger beobachtet. Bei Patienten mit Hypertonie, Herzinsuffizienz oder Neigung zur vermehrten Flüssigkeitsretention in der Anamnese ist die Behandlung mit Valdecoxib mit der niedrigsten empfohlenen Dosierung einzuleiten.
  • Bei Patienten mit Dehydratation muss die Behandlung mit Valdecoxib mit Vorsicht begonnen werden. In diesem Fall ist es ratsam, die Patienten zunächst zu rehydratisieren und dann mit der Valdecoxib-Therapie zu beginnen.
  • Im Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR und in nichtklinischen Studien mit Valdecoxib wurde in Einzelfällen eine Verschlimmerung von Weichteilinfektionen beschrieben. Die Operationswunde bei Patienten, die mit Valdecoxib behandelt werden, sollte sehr sorgfältig auf Anzeichen einer Infektion beobachtet werden.
  • Bei Patienten, die mit Valdecoxib behandelt wurden, traten ferner Perforationen des oberen Gastrointestinaltraktes, Ulzera oder Blutungen (PUBs) auf. Daher ist bei Patienten mit gastrointestinalen Vorerkrankungen, wie Ulzera und entzündlichen Magen-Darm-Erkrankungen, oder bei Patienten mit einem speziellen Risiko Vorsicht geboten.
  • Bei älteren Patienten und solchen mit signifikanten Begleiterkrankungen kann das Risiko für eine kardiale Dysfunktion und für gastrointestinale und renale Nebenwirkungen erhöht sein. Daher sollten diese Patienten unter angemessener ärztlicher Beobachtung stehen.
  • Patienten, die sich unter Behandlung mit Valdecoxib benommen, schwindelig oder schläfrig fühlen, dürfen weder aktiv am Straßenverkehr teilnehmen noch Maschinen bedienen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wie bei anderen Arzneimitteln, die COX-2 hemmen, wird die Anwendung von Valdecoxib bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Die Anwendung von Valdecoxib im letzten Trimenon der Schwangerschaft ist kontraindiziert, da es wie andere Arzneimittel, für die eine Hemmung der Prostaglandinsynthese bekannt ist, einen vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli oder Wehenschwäche verursachen kann. Valdecoxib darf deshalb während der ersten beiden Trimena der Schwangerschaft oder während des Geburtsvorgangs nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Patientin ist größer als das mögliche Risiko für den Fötus.

Valdecoxib und ein aktiver Metabolit von Valdecoxib gehen in die Milch von Ratten über. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Valdecoxib beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Valdecoxib darf trotzdem nicht bei stillenden Frauen angewendet werden.

Handelspräparat Bextra® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 10/20/40 mg Valdecoxib.

Hilfsstoffe:

Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Maisstärke, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat.

Der Filmüberzug enthält Titandioxid (E 171), Hypromellose (E 464), Macrogol 400, Polysorbat 80 (E 433), gelbes Eisenoxidhydrat (E 172, nur Bextra® 40 mg).

Packungsgrößen, Preise, PZN

Bextra® 10 mg:
10 Stück, Euro 19,00, PZN 3388134;
30 Stück, Euro 52,25, PZN 0218934;
50 Stück, Euro 85,50, PZN 3388140;
100 Stück, Euro 167,10, PZN 3388157.
Bextra® 20 mg:
10 Stück, Euro 19,00, PZN 3388192;
30 Stück, Euro 52,25, PZN 3388217;
50 Stück, Euro 85,50, PZN 3388252;
100 Stück, Euro 167,10, PZN 3388281.
Bextra® 40 mg:
5 Stück, Euro 10,25, PZN 3388306.

Indikation

Zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthrose oder rheumatoider Arthritis und zur Behandlung der primären Dysmenorrhö

Dosierung

Osteoarthrose und rheumatoide Arthritis: einmal täglich 10 mg, Maximaldosis 20 mg einmal täglich. Primäre Dysmenorrhö: 40 mg einmal täglich, am ersten Behandlungstag kann bei Bedarf eine zusätzliche Dosis von 40 mg eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamiden; Patienten, die nach Einnahme von Acetylsalicylsäure, nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) oder anderen selektiven Cyclooxygenase-2(COX-2)-Hemmern mit Bronchospasmus, akuter Rhinitis, Nasenschleimhautpolypen, angioneurotischen Ödemen, Urtikaria oder sonstigen allergischen Erkrankungen reagiert haben; drittes Trimenon der Schwangerschaft und Stillzeit; aktive peptische Ulzerationen oder gastrointestinale Blutungen; entzündliche Darmerkrankungen; schwere dekompensierte Herzinsuffizienz; schwere Leberfunktionsstörungen

Unerwünschte Wirkungen

Mundtrockenheit, Hypertonie; periphere Ödeme; Völlegefühl, Bauchschmerzen, alveoläre Osteitis, Diarrhö, Dyspepsie, Aufstoßen, Übelkeit; Schlaflosigkeit, Somnolenz; Anämie; Husten, Pharyngitis, Sinusitis; Pruritus, Ausschlag; Harnwegsinfektion

Wechselwirkungen

Die kombinierte Anwendung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure mit Valdecoxib führt im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Valdecoxib zu einem erhöhten Risiko für gastrointestinale Ulzera oder andere Komplikationen. Das Risiko einer akuten Niereninsuffizienz kann ansteigen, wenn Valdecoxib zusammen mit ACE-Hemmern oder Diuretika angewendet wird. Die gleichzeitige Verabreichung von NSAR und Ciclosporin oder Tacrolimus könnte die nierenschädigende Wirkung von Ciclosporin oder Tacrolimus verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung von Valdecoxib mit Arzneimitteln, die CYP3A4 und 2C9 inhibieren oder induzieren, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Valdecoxib und Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert werden und einen engen therapeutischen Bereich besitzen, ist Vorsicht angezeigt. Bei der Anwendung von Valdecoxib zusammen mit Arzneimitteln, die bekannterweise CYP2C19-Substrate sind, ist ebenfalls Vorsicht geboten. Valdecoxib (40 mg zweimal täglich) hemmt den Metabolismus des kombinierten oralen Kontrazeptivums Ethinylestradiol (35 Mikrogramm)/Norethindron (1 mg), wobei sich die Plasmaexposition für Ethinylestradiol um 34% und für Norethindron um 20% erhöht.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Valdecoxib sollte nach einer koronaren Bypass-Operation nur mit Vorsicht angewendet werden, da diese Patienten ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen haben können. Die Behandlung mit Valdecoxib muss beim ersten Auftreten von Hautausschlägen abgebrochen werden; für Patienten mit Sulfonamidallergie in der Anamnese kann ein erhöhtes Risiko für Hautreaktionen bestehen. Valdecoxib muss bei den ersten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie und Angioödemen abgesetzt werden. Da die Prostaglandinsynthese-Hemmung zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einer vermehrten Flüssigkeitsretention führen kann, ist bei der Anwendung von Valdecoxib an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten. Bei Patienten mit Hypertonie, Herzinsuffizienz oder Neigung zur vermehrten Flüssigkeitsretention in der Anamnese ist die Behandlung mit Valdecoxib in der niedrigsten empfohlenen Dosierung einzuleiten. Bei Patienten mit gastrointestinalen Vorerkrankungen, wie Ulzera und entzündlichen Magen-Darm-Erkrankungen, oder bei Patienten mit einem speziellen Risiko ist die Therapie mit Vorsicht durchzuführen.

 

Literatur

Bensen, W., et al.: Efficacy and safety of valdecoxib in treating the signs and symptoms of rheumatoid arthritis: a randomised, controlled comparison with placebo and naproxen. Rheumatology 41, 1008 - 1016 (2002). Fricke, J., et al.: Valdecoxib is more efficacious than rofecoxib in relieving pain associated with oral surgery. Am. J. Therap. 9, 89 - 97 (2002). Kivitz, A., et al.: Randomized placebo-conrolled trial comparing efficacy and safety of valdecoxib with naproxen in patients with osteoarthritis. J. Fam. Pract. 51, 530 - 537 (2002).

Sikes, D. H., et al.: Incidence of gastroduodenal ulcers associated with valdecoxib compared with that of ibuprofen and diclofenac in patients with osteoarthritis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 14, 1101 - 1111 (2002).

Kurz zusammengefasst 

Nach Celecoxib (Celebrex®), Rofecoxib (Vioxx®) und dem injizierbaren Parecoxib (Dynastat®), einem Prodrug von Valdecoxib, kommt jetzt als weiterer selektiver COX-2-Hemmer Valdecoxib (Bextra®) in den Handel. Valdecoxib ist wie Rofecoxib und Celecoxib zur symptomatischen Behandlung der rheumatoiden Arthritis und Arthrose zugelassen. Daneben hat Valdecoxib wie Rofecoxib die Zulassung für die Therapie von Schmerzen bei primärer Dysmenorrhö erhalten. Wie Parecoxib und Celecoxib ist auch Valdecoxib ein Sulfonamidderivat.

Charakteristisch für die neue Substanz ist der schnelle Wirkeintritt und die lange Wirkdauer. Valdecoxib hat eine besonders hohe Affinität für die COX-2 und bildet mit dem aktiven Zentrum einen stabilen Enzym-Inhibitor-Komplex, aus dem der Wirkstoff nur sehr langsam wieder freigesetzt wird. Dadurch wird die COX-2 langanhaltend inaktiviert, die COX-1 wird dagegen kaum gehemmt. Seit der Zulassung des ersten COX-2-Inhibitors Celecoxib (Celebrex®) werden selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (Coxibe) zur antiphlogistischen und analgetischen Therapie bei schmerzhaften entzündlichen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis und der Osteoarthrose eingesetzt. Coxibe sind genauso gut antiphlogistisch und analgetisch wirksam wie die bisher gebräuchlichen unspezifischen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR). Sie zeichnen sich jedoch insbesondere bei mittel- und langfristiger Therapie durch eine bessere gastrointestinale Verträglichkeit und ein geringeres Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen wie Ulzera und Blutungen aus. Das gilt auch für Valdecoxib. Mit dieser Substanz wurden in zahlreichen Zulassungsstudien weltweit bereits mehr als 10 000 Patienten behandelt. Nach den vorliegenden Studiendaten wirkt Valdecoxib in einer Dosierung von 10 mg täglich bei Gonarthrose mindestens so gut schmerzlindernd wie zweimal 500 mg Naproxen. Auch der neue COX-2-Hemmer weist eine bessere Verträglichkeit als die herkömmlichen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) auf. Insbesondere bedrohliche Ulzera und deren Komplikationen treten signifikant seltener auf. COX-2-Hemmer beeinflussen im Gegensatz zu COX-1-Hemmern die Thrombozytenaggregation nicht und sind deshalb auch zur perioperativen Schmerztherapie geeignet.

Valdecoxib wird rasch resorbiert und erreicht bereits nach drei Stunden maximale Plasmakonzentrationen. Seine orale Bioverfügbarkeit liegt bei 83%. Eine wichtige Eigenschaft des neuen Präparates ist die schnell einsetzende Wirkung. Mit einem Beginn der Analgesie kann bereits nach 30 Minuten gerechnet werden. In den bisher durchgeführten klinischen Studien bei Patienten mit Osteoarthritis oder rheumatoider Arthritis zeigte Valdecoxib eine starke und schnelle analgetisch-antiphlogistische Wirkung, die auch bei Einmalgabe über 24 Stunden anhielt. Die Halbwertszeit von Valdecoxib liegt zwischen 8 und 11 Stunden.

Parecoxib ist das parenteral applizierbare Prodrug von Valdecoxib. Nach der Injektion wird Parecoxib durch enzymatische Hydrolyse in der Leber schnell zu Valdecoxib, der pharmakologisch aktiven Substanz, umgewandelt. Parecoxib wurde vor einem Jahr zur Kurzzeittherapie postoperativer Schmerzzustände eingeführt. Valdecoxib ist für diese Indikation in Deutschland bisher nicht zugelassen, die Zulassung soll aber beantragt werden.

Coxibe führen im Gegensatz zu einer Kombination aus Oxycodon und Paracetamol, die normalerweise postoperativ verwendet wird, seltener zu Schwindel, Übelkeit und Erbrechen.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Parecoxib waren gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Diarrhö und Dyspepsie. Außerdem kam es unter anderem häufig zu Hypertonie und Juckreiz. In den klinischen Studien waren die gastrointestinalen Nebenwirkungen zwar geringer als unter den Behandlung mit anderen NSAR, die vorwiegend COX-1 hemmen. Dennoch ist auch Valdecoxib bei entzündlichen Darmerkrankungen, aktiven peptischen Ulzerationen und gastrointestinalen Blutungen kontraindiziert. Außerdem kann Valdecoxib schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und Hautschäden auslösen.

Nach einer koronaren Bypass-Operation sollte Parecoxib nur mit Vorsicht angewendet werden, da diese Patienten ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse haben, wie zum Beispiel zerebrovaskuläre Ereignisse, Nierenfunktionsstörungen oder Komplikationen bei der sternalen Wundheilung (Infektionen, klaffende Wunde).

Da die Prostaglandinsynthese-Hemmung zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einer vermehrten Flüssigkeitsretention führen kann, sollte Valdecoxib wie alle NSAR bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Hypertonie, oder bei Patienten mit beeinträchtigter Herz- oder Leberfunktion oder mit einer Neigung zur Flüssigkeitsretention vorsichtig eingesetzt werden. In den ersten Tagen nach einer Operation ist das Risiko für ein akutes Nierenversagen besonders hoch, da zu dieser Zeit stressbedingt hohe Catecholaminspiegel vasokonstriktiv auf die Nieren wirken. Deshalb müssen Anzeichen einer eingeschränkten Nierenfunktion, wie Kreatininanstieg, Oligurie und periphere Ödeme, sorgfältig beobachtet werden. Die nephrotoxischen Effekte von Parecoxib werden bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin oder Tacrolimus verstärkt. Das Risiko einer akuten Niereninsuffizienz kann auch ansteigen, wenn Valdecoxib zusammen mit ACE-Hemmern oder Diuretika angewendet wird.

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