Miglustat

Miglustat 

ATC-Code

A: Alimentäres System und Stoffwechsel

A16: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel

A16A: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel

A16AX: Sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel

A16AX06: Miglustat

Wirkungsmechanismus

Die Gaucher-Krankheit ist eine erbliche Stoffwechselstörung, die auf einer Abbaustörung von Glucosylceramid beruht und zu einer lysosomalen Speicherung dieses Stoffes und einem breitgefächerten Krankheitsbild führt. Miglustat (NButyldeoxynojirimycin) hemmt das Enzym Glucosylceramidsynthase, das für den ersten Schritt in der Synthese der meisten Glykolipide verantwortlich ist. Studien in vitro und in vivo haben gezeigt, dass Miglustat dadurch die Synthese von Glucosylceramid verringern kann. Diese hemmende Wirkung bildet die Grundlage für eine Substratgleichgewichtstherapie bei der Gaucher-Krankheit.

 

Hintergrundinformation

Lysosomale Speicherkrankheit
Es gibt über 40 genetisch bedingte lysosomale Speicherkrankheiten. Ihnen gemeinsam ist die Akkumulation von Substraten in Gewebe und Knochen, die aufgrund eines Enzymmangels nicht abgebaut werden. Langfristig führt dies unbehandelt zu Funktionsbeeinträchtigungen, Organversagen und Tod. Die häufigste lysosomale Speicherkrankheit ist mit einem Anteil von 15 Prozent der Morbus Gaucher Typ 1.

Die Patienten leiden unter einem genetisch bedingten Mangel des Enzyms Cerebrosidase, das bei Gesunden Glucosylceramid in Glucose und Ceramid spaltet. Der genetische Defekt sitzt auf Chromosom 1 und wird autosomal-rezessiv vererbt. Das nicht abgebaute Glucosylceramid reichert sich in lysosomalen Strukturen der Zellen des retikuloendothelialen Systems an, vor allem in der Milz, der Leber und dem Knochenmark. Cerebroside akkumulieren dabei fast ausschließlich in Makrophagen, die sich zu so genannten "Gaucher-Speicherzellen" entwickeln. Sie vergrößern die betroffenen Organe erheblich. So kann die Milz von 200 g auf bis zu 7 Kilogramm zunehmen. Kernspintomographische Untersuchungen zur Abklärung der Knochenschmerzen zeigten eine durch flächige Einlagerungen bedingte Destruktion der Knochensubstanz.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Miglustat wurden an einer kleinen Gruppe von Patienten mit der Gaucher-Krankheit des Typs 1 bewertet. Die Kinetik von Miglustat scheint sich linear zur Dosis zu verhalten und ist von der Zeit unabhängig.

• Absorption: Miglustat wird schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden ungefähr 2 Stunden nach Einnahme der Dosis erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Die gleichzeitige Verabreichung einer Mahlzeit senkt die Aufnahmemenge (Cmax ging um 36% zurück und tmax verzögerte sich um 2 Stunden), hat jedoch keine statistisch signifikante Auswirkung auf das Ausmaß der Resorption von Miglustat (AUC-Rückgang um 14%).
• Verteilung: Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 83 l. Miglustat bindet nicht an Plasmaproteine.
• Elimination: Aus einer Studie, in der ein Prodrug von Miglustat verwendet wurde, geht hervor, dass die Ausscheidung hauptsächlich über die Nieren erfolgt. Die durchschnittliche Halbwertszeit liegt bei 6 bis 7 Stunden.
• Pharmakokinetische Daten von Patienten mit Leberfunktionsstörungen, Kindern, Jugendlichen oder älteren Patienten (über 70 Jahre) liegen nicht vor.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

• Erwachsene: Die empfohlene Anfangsdosis für die Behandlung von Patienten mit der Gaucher-Krankheit des Typs 1 liegt bei dreimal täglich 100 mg. Bei manchen Patienten ist es aufgrund des Auftretens von Durchfall erforderlich, die Dosis auf 100 oder 200 mg täglich zu reduzieren. Miglustat kann mit den Mahlzeiten oder unabhängig von ihnen eingenommen werden.
• Kinder, Jugendliche und ältere Patienten: Es gibt keine Erfahrungen bezüglich einer Behandlung mit Miglustat bei Patienten unter 18 und über 70 Jahren. Die Einnahme wird dementsprechend bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.
• Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Pharmakokinetische Daten weisen auf eine erhöhte systemische Exposition von Miglustat bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen hin. Bei diesen muss deshalb die Dosis angepasst werden. Die Behandlung von Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m²) wird nicht empfohlen.

 

Hintergrundinformation

Europaweite Anwendungsbeobachtung
Die Firma Actelion hat in Kooperation mit der europäischen Zulassungsbehörde EMEA ein Post-Marketing Distributions- und Surveillance-System (PMDS) für Zavesca® etabliert, das aus zwei Komponenten, einem direkten Distributionssystem und einer europaweit durchgeführten Anwendungsbeobachtung, besteht. Um einen sicheren Einsatz von Zavesca® zu gewährleisten und um umfassendere Informationen über das Sicherheitsprofil im klinischen Alltag zu sammeln, hat Actelion in Absprache mit der europäischen Zulassungsbehörde EMEA folgendes vereinbart:

Zavesca® wird in Deutschland über nur einen Distributeur (Komtur Pharmaceuticals, Zähringer Straße 21, 79108 Freiburg) an Apotheken vertrieben. Der Distributeur ist verpflichtet, nur Rezepte von Verordnern zu beliefern, die in der Zavesca®-Verschreiber-Datenbank registriert sind. Damit wird gewährleistet, dass jedem Verordner vor Behandlungsbeginn die arzneimittelsicherheits-relevanten Informationen zum Einsatz von Zavesca® mit einem Informationspaket, dem so genannten Zavesca®-Verschreiber-Kit, zugegangen sind. Der Verordner muss auf einem Fax-Antwortbogen bestätigen, dass er mit der Speicherung seiner Daten zu diesem Zweck bis auf Widerruf einverstanden ist. Der Distributeur wird danach alle von dem registrierten Verordner ausgestellten Zavesca®-Verordnungen umgehend beliefern.

Ebenfalls in Absprache mit und auf Wunsch der europäischen Zulassungsbehörde werden europaweit Daten zur Anwendungssicherheit von Zavesca® erhoben. Dies geschieht in Deutschland in Form einer Anwendungsbeobachtung gemäß dem deutschen Arzneimittelgesetz. Der Titel dieser Anwendungsbeobachtung lautet: "IS3 Post-Marketing Surveillance Projekt: eine internetgestützte Anwendungsbeobachtung zur Anwendungssicherheit von Zavesca" (www.zavesca-is3.com). Actelion bittet jeden Verschreiber, sich an dieser Anwendungsbeobachtung zu beteiligen und so zur Verbesserung des wissenschaftlichen Erkenntnisstandes zur Anwendungssicherheit dieses neuen Therapieprinzips beizutragen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen Bestandteile.

Unerwünschte Wirkungen

Bei etwa 60% der Patienten wurde ein Gewichtsverlust beobachtet. Nach einer 12-monatigen Behandlungszeit war der Tiefpunkt mit einem mittleren Gewichtsverlust von 6 bis 7% des Körpergewichts und einer leichten Tendenz zur Gewichtszunahme in Richtung des Basiswertes erreicht. Bei mehr als 80% der Patienten wurden Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt beobachtet. Diese traten entweder zu Beginn der Behandlung oder phasenweise während der Behandlung auf. Überwiegend sind diese Fälle leichter Natur und klingen entweder von allein oder nach einer Verringerung der Dosis ab. Als Wirkungsmechanismus wird eine Hemmung der Disaccharidasen im Magen-Darm-Trakt vermutet. Der Durchfall spricht auf Loperamid an.

Nachstehend sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Miglustat an 82 Patienten auftraten, nach Körpersystem und Häufigkeit (sehr häufig: > 1/10, häufig > 1/100, < 1/10) aufgelistet. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig.

• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: sehr häufig: Gewichtsverlust; häufig: verminderter Appetit, Gewichtszunahme
• Störungen des Nervensystems: sehr häufig: Tremor, Schwindel, Kopfschmerzen, Beinkrämpfe; häufig: Parästhesie, periphere Neuropathie, kognitive Dysfunktion
• Augenstörungen: sehr häufig: Sehstörungen
• Magen-Darm-Störungen: sehr häufig: Durchfall, Blähungen, Unterleibsschmerzen, Übelkeit, Verstopfung, Erbrechen; häufig Verdauungsstörungen, Völlegefühl.

Wechselwirkungen

Eine begrenzte Anzahl von Daten legt nahe, dass die gleichzeitige Anwendung von Miglustat und Imiglucerase (Cerezyme®) zu einer verringerten Exposition von Miglustat führen kann (eine Reduktion der Cmax um ungefähr 22% und eine Reduktion der AUC um 14% konnte bei einer kleinen, in einer Parallelgruppe durchgeführten Untersuchung festgestellt werden). Aus dieser Studie geht ebenfalls hervor, dass Miglustat keine oder nur eine begrenzte Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Imiglucerase hat.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Obwohl keine Vergleiche mit der Enzymsubstitutionstherapie bei behandlungsnaiven Patienten durchgeführt wurden, scheint es unter der Therapie mit Miglustat länger zu dauern, bis die Wirkung eintritt.
• Bei Patienten mit einer schweren Form der Gaucher-Krankheit wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit von Miglustat nicht evaluiert.
• Ungefähr 30% der Patienten berichteten von Tremor oder einer Exazerbation eines bereits bestehenden Tremors während der Behandlung. Dieser wurde als ein gesteigerter physiologischer Tremor der Hände beschrieben. Er setzte in der Regel innerhalb des ersten Monats ein und klang in vielen Fällen zwischen 1 bis 3 Monaten während der Behandlung ab. Eine Verringerung der verabreichten Dosis kann den Tremor innerhalb von wenigen Tagen bessern, aber in einigen Fällen ist die Einstellung der Behandlung erforderlich.
• Eine regelmäßige Überwachung der Vitamin-B12-Konzentration im Blut wird aufgrund des vorherrschenden Vitamin-B12-Mangels bei Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 empfohlen.
• Bei Patienten mit oder ohne gleichzeitigen Vitamin-B12-Mangel oder monoklonale Gammopathie, die mit Miglustat behandelt wurden, traten in einigen Fällen periphere Neuropathien auf. Alle Patienten sollten zu Beginn und während der Behandlung neurologischen Untersuchungen unterzogen werden. Bei Patienten, die Symptome wie Taubheitsgefühl und Kribbeln aufweisen, sollte das Risiko-NutzenVerhältnis sorgfältig neu beurteilt werden. Bei diesen Patienten kann auch ein Abbruch der Behandlung erforderlich sein.
• In klinischen Studien mit Miglustat bei der Gaucher-Krankheit des Typs 1 konnten vereinzelte Fälle von kognitiver Dysfunktion festgestellt werden. Die Beurteilung der kognitiven Funktionen sollte bei allen Patienten, die mit Miglustat behandelt werden, zu Beginn und periodisch während der Behandlung erfolgen.
• Männliche Patienten sollten während der Behandlung mit Miglustat eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden. In Studien an Ratten konnte nachgewiesen werden, dass Miglustat negative Auswirkungen auf die Spermatogenese sowie die Spermaparameter hat und fruchtbarkeitsmindernd wirkt. Bis weitere Erkenntnisse vorliegen, wird geraten, dass männliche Patienten die Einnahme von Miglustat einstellen sollten und während der drei auf die Behandlung mit diesem Arzneimittel folgenden Monate eine zuverlässige Empfängnisverhütung praktizieren, bevor eine Schwangerschaft angestrebt wird.
• Schwindel trat sehr häufig als Nebenwirkung auf. Patienten, die an Schwindelgefühl leiden, sollten sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder eine Maschine bedienen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Für Miglustat liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt, einschließlich Störungen des Geburtsvorgangs. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Miglustat passiert die Plazentaschranke und soll deshalb nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten Empfängnisverhütung praktizieren.

Es ist nicht bekannt, ob Miglustat in die Muttermilch sezerniert wird. Daher soll die Substanz während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Handelspräparat Zavesca® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Jede Kapsel enthält 100 mg Miglustat.

Hilfsstoffe:

Kapselinhalt: Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz, Povidon K30, Magnesiumstearat. Kapselhülle: Gelatine, Wasser, Titandioxid (E171).

Drucktinte: enthält Eisen(II, III)-oxid (E172), Schellack, entölte Phospholipide aus Sojabohnen und Antischaummittel DC 1510.

Packungsgrößen, Preise, PZN

84 Kapseln, Euro 9560,36, PZN 4111185

Indikation

Zur Therapie der leichten bis mittelschweren Gaucher-Krankheit des Typs 1, wenn eine Enzymsubstitution nicht infrage kommt

Dosierung

Dreimal täglich 100 mg

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen Bestandteile.

Unerwünschte Wirkungen

Gewichtsverlust, verminderter Appetit, Gewichtszunahme; Tremor, Schwindel, Kopfschmerzen, Beinkrämpfe, Parästhesie, periphere Neuropathie, kognitive Dysfunktion; Sehstörungen; Durchfall, Blähungen, Unterleibsschmerzen, Übelkeit, Verstopfung, Erbrechen, Verdauungsstörungen, Völlegefühl.

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Miglustat und Imiglucerase (Cerezyme®) kann zu einer verringerten Exposition von Miglustat führen.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Ungefähr 30% der Patienten berichteten von Tremor oder einer Exazerbation eines bereits bestehenden Tremors während der Behandlung. Eine regelmäßige Überwachung der Vitamin-B12-Konzentration wird aufgrund des vorherrschenden Vitamin-B12-Mangels bei Patienten mit der Gaucher-Krankheit des Typs 1 empfohlen. Bei Patienten mit oder ohne gleichzeitigen Vitamin-B12-Mangel oder monoklonale Gammopathie, die mit Miglustat behandelt wurden, traten in einigen Fällen periphere Neuropathien auf. Die Beurteilung der kognitiven Funktionen sollte bei allen Patienten, die mit Miglustat behandelt werden, zu Beginn und periodisch während der Behandlung erfolgen. Männliche Patienten sollten während der Behandlung mit Miglustat eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Patienten, die an Schwindelgefühl leiden, sollten sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder eine Maschine bedienen.

Literatur

Cox, T., et al.: Novel oral treatment of Gaucher's disease with N-butyldeoxynojirimycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet 355, 1481 1485 (2000).

Heitner, R., et al.: Low-dose N-butyldeoxynojirimycin (OGT 918) for Type I Gaucher Disease. Blood Cells, Molecules, and Diseases 28, 127 - 133 (2002). Lachmann, R. H., F. M. Platt: Substrate reduction therapy for glycosphingolipid storage disorders. Exp. Opin. Investig. Drugs 10, 455 - 466 (2001). Pastores, G. M., N. L. Barnett: Substrate reduction therapy: miglustat as a remedy for symptomatic patients with Gaucher disease type 1. Exp. Opin. Investig. Drugs 12, 273 - 281 (2003).

 

Kurz zusammengefasst 

Der Morbus Gaucher ist eine sehr seltene autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselstörung. In Deutschland gibt es schätzungsweise 2000 bis 4000 Personen, die daran leiden. 2552 Patienten aus 43 Ländern sind im Morbus-Gaucher-Register aufgenommen, aus dem deutschsprachigen Raum sind es rund 250. Bei der erblichen Lipidspeicherkrankheit ist die Funktion des Enzyms BetaGlucocerebrosidase gestört. Dadurch können Cerebroside (Glucosphingolipide) nicht mehr abgebaut werden. Diese reichern sich in den Gewebsmakrophagen an. Aus ihnen entstehen die so genannten Gaucher-Zellen, die in Leber, Milz, Knochenmark und gelegentlich in den Lungen, Nieren und im Darm nachweisbar sind. Als Symptome treten Anämie und Thrombozytopenie bei Vergrößerung von Milz und Leber sowie Knochenerkrankungen auf.

Durch die Substitution des defekten Enzyms mit einer modifizierten Glucocerebrosidase können die klinischen Symptome der Erkrankung behandelt werden. 1995 wurde Alglucerase (Ceredase®), die aus humanem plazentarem Gewebe gewonnen wird, zur Enzymersatztherapie eingeführt. 1998 kam Imiglucerase (Cerezyme®), eine gentechnisch hergestellte Beta-Glucocerebrosidase, zur langfristigen Enzymersatztherapie bei Morbus Gaucher auf den Markt.

Für Patienten, bei denen eine intravenöse Enzymsubstitution nicht infrage kommt, bietet jetzt das oral einsetzbare Miglustat (Zavesca®) eine Alternative. Miglustat hemmt das Enzym Glucosylceramidsynthase, das für den ersten Schritt in der Synthese der meisten Glykolipide verantwortlich ist. Es kann so die Synthese von Glucosylceramid verringern, und es entstehen weniger Glucocerebroside. Im Vergleich zur Enzymersatztherapie ist die MiglustatTherapie allerdings weniger effektiv und möglicherweise nicht bei allen Patienten ausreichend. Es darf daher nur zur Behandlung von Patienten verwendet werden, für die eine Enzymsubstitutionstherapie nicht infrage kommt. Als Nebenwirkungen können unter anderem Verdauungsstörungen, Gewichtsverlust, verminderter Appetit und Tremor auftreten.

Bei der Anwendung von Miglustat sollten wichtige arzneimittelsicherheitsrelevante Aspekte vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung beachtet werden, insbesondere die regelmäßige Durchführung von neurologischen Untersuchungen und kognitiven Funktionstests, sowie die Erhebung des Vitamin-B12Status. Zeugungsfähige Männer sowie Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden.

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