Ezetimib

Ezetimib 

ATC-Code

C: Kardiovaskuläres System

C10: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen

C10A: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, rein

C10AX: Andere Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen

C10AX09: Ezetimib

Wirkungsmechanismus

Ezetimib gehört einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an, den Cholesterol-Resorptionshemmern. Sie hemmen selektiv die intestinale Resorption von Cholesterol und verwandten Phytosterinen. Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterolresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterol aus dem Darm in die Leber führt. So wird weniger Cholesterol in der Leber gespeichert, und die Cholesterolclearance aus dem Blut erhöht sich. Ezetimib erhöht weder die Ausscheidung über die Galle (wie Anionenaustauscher), noch hemmt es die Cholesterolsynthese in der Leber (wie Statine).

Pharmakokinetik

  • Resorption: Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glucuronid (Ezetimib-Glucuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1 bis 2 Stunden für Ezetimib-Glucuronid und nach 4 bis 12 Stunden für Ezetimib erreicht. Ezetimib kann unabhängig von der Nahrung eingenommen werden.
  • Verteilung: Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimib-Glucuronid zu 88 bis 92% an Plasmaproteine gebunden.
  • Metabolismus: Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glucuronid-Konjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschließend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10 bis 20% und Ezetimib-Glucuronid ca. 80 bis 90% der Gesamtkonzentration im Plasma betragen. Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid werden langsam aus dem Plasma als deutlicher Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf eliminiert. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid beträgt ca. 22 Stunden.
  • Elimination: Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden sind Ezetimib und seine Metaboliten nicht mehr im Plasma nachweisbar.
  • Pädiatrische Patienten: Resorption und Metabolismus von Ezetimib sind bei Kindern und Jugendlichen (10 - 18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen.
  • Geriatrische Patienten: Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18 - 45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwerts und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich.
  • Leberinsuffizienz: Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7-mal größer als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7 - 9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal größer als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-PughScore > 9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen.
  • Niereninsuffizienz: Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Ezetimib fortgesetzt werden sollte. Die für Ezetrol® 10 mg Tabletten empfohlene Dosierung beträgt 10 mg Ezeti mib einmal täglich, entweder alleine oder mit einem Statin angewendet. Wenn Ezetimib in Kombination mit einem Statin angewendet wird, muss die Dosierungsanleitung des entsprechenden Statins beachtet werden. Bei Beginn einer lipidsenkenden Therapie, die Ezetimib und ein Statin in Kombination einschließt, sollte mit der angegebenen üblichen Anfangsdosierung des betreffenden Statins begonnen oder die bereits angewandte höhere Statindosis fortgeführt werden. Wenn die Dosis des Statins erstmals oder weiter erhöht werden soll, ist entsprechend den Angaben in der Dosierungsanleitung des betreffenden Statins zu verfahren. Die schrittweise Erhöhung der Statindosis führt in kombinierter Anwendung zu einer relativ geringen zusätzlichen Senkung des LDL-Cholesterins, erhöht aber das Risiko für dosisabhängige Nebenwirkungen des Statins. Dies muss in die Nutzen-Risiko-Abwägung einbezogen werden. Ezetrol® kann zu einem beliebigen Zeitpunkt unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der Hilfsstoffe.
  • Eine Therapie mit Ezetimib in Kombination mit einem Statin ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
  • Da für Kinder unter 10 Jahren keine klinischen Daten vorliegen, wird die Behandlung mit Ezetimib nicht empfohlen.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien über 8 bis 14 Wochen, in denen 3366 Patienten mit 10 mg Ezetimib alleine oder in Kombination mit einem Statin behandelt wurden, wurde Ezetrol® im Allgemeinen gut vertragen. Nebenwirkungen waren normalerweise nur leicht ausgeprägt und von vorübergehender Natur, dabei war die Gesamtinzidenz der unter Ezetimib berichteten Nebenwirkungen mit der Inzidenz der unter Plazebo berichteten Nebenwirkungen vergleichbar, und die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen unter Ezetimib entsprach der unter Plazebo. Folgende Nebenwirkungen wurden häufig (> 1/100; < 1/10) bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimib (n = 1691) oder unter Kombinationstherapie mit einem Statin (n = 1675) berichtet:

  • Monotherapie mit Ezetimib: Kopfschmerzen; Bauchschmerzen, Diarrhö.
  • Kombinationstherapie von Ezetimib mit einem Statin: Kopfschmerzen, Müdigkeit; Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Flatulenz, Übelkeit; ALT erhöht, AST erhöht; Myalgie. In kontrollierten klinischen Monotherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST oberhalb dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) unter Ezetimib (0,5%) und Plazebo (0,4%) ähnlich. In kontrollierten klinischen Kombinations-Studien betrug diese Inzidenz 1,2% bei Patienten, die Ezetimib gleichzeitig mit einem Statin erhielten, und 0,4% bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück. Klinisch bedeutende Erhöhungen der CPK (mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes) waren bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimib oder unter Kombinationstherapie mit Ezetimib und einem Statin ähnlich den Erhöhungen, die unter Plazebo oder unter Monotherapie mit einem Statin beobachtet wurden.

Wechselwirkungen

  • In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die bekanntermaßen über Cytochrom-P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder die N-Acetyltransferase metabolisiert werden.
  • Ezetimib hatte bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glipizid, Tolbutamid, Midazolam oder Warfarin. Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.
  • Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht dessen Bioverfügbarkeit. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
  • Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glucuronisiertes Ezetimib) um ca. 55%. Durch diese Interaktion könnte die Wirkung von Ezetimib vermindert werden.
  • Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib auf das ca. 1,5- bzw. 1,7-fache; diesen Erhöhungen wird jedoch keine klinische Bedeutung beigemessen. Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ezetimib in Kombination mit Fibraten wurde nicht nachgewiesen. Fibrate können die Cholesterinausscheidung über die Galle erhöhen und so zu Cholelithiasis führen.
  • Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fluvastatin wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen festgestellt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

  • In kontrollierten Studien wurden nach Kombination mit Ezetimib mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (mehr als das Dreifache des oberen Normwertes) beobachtet. Wenn Ezetimib zusammen mit einem Statin verabreicht wird, sollte die Leberfunktion überprüft werden.
  • Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberinsuffizienz wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen.
  • Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ezetimib in Kombination mit Fibraten wurde nicht untersucht, daher wird die Anwendung von Ezetrol® mit Fibraten nicht empfohlen

Schwangerschaft und Stillzeit

Klinische Daten zur Anwendung von Ezetimib während einer Schwangerschaft liegen nicht vor. Tierstudien zur Monotherapie mit Ezetimib lassen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung erkennen. Daher soll Ezetimib bei schwangeren Frauen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Ezetimib geht bei Ratten und Kaninchen in die Plazenta über. Da die Anwendung von Statinen während der Schwangerschaft kontraindiziert ist, darf eine Kombinationstherapie von Ezetimib mit einem Statin an Schwangeren nicht durchgeführt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bei einer Kombinationstherapie eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib in die menschliche Muttermilch übergeht. Daher soll Ezetimib während der Stillzeit nicht angewendet werden. Die Anwendung von Ezetimib in Kombination mit einem Statin ist während der Stillzeit kontraindiziert.

Handelspräparat Ezetrol® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

1 Tablette enthält 10 mg Ezetimib.

Hilfsstoffe:

Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Povidon, Natriumdodecylsulfat

Packungsgrößen, Preise, PZN

30 Tabletten, Euro 59,83, PZN 3209545;
50 Tabletten, Euro 94,59, PZN 3209700;
100 Tabletten, Euro 184,09, PZN 3210086

Indikation

Hypercholesterolämie

Dosierung

10 mg Ezetimib einmal täglich, entweder alleine oder mit einem Statin. Bei Beginn einer lipidsenkenden Therapie, die Ezetimib und ein Statin in Kombination einschließt, sollte mit der angegebenen üblichen Anfangsdosierung des betreffenden Statins begonnen oder die bereits angewandte höhere Statindosis fortgeführt werden.

Kontraindikationen

Eine Therapie mit Ezetimib in Kombination mit einem Statin ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Unerwünschte Wirkungen

Monotherapie mit Ezetimib: Kopfschmerzen; Bauchschmerzen, Diarrhö. Kombinationstherapie von Ezetimib mit einem Statin: Kopfschmerzen, Müdigkeit; Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Flatulenz, Übelkeit; ALT erhöht, AST erhöht; Myalgie.

Wechselwirkungen

Durch eine Interaktion mit Cholestyramin könnte die Wirkung von Ezetimib vermindert werden. Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ezetimib in Kombination mit Fibraten wurde nicht nachgewiesen. Fibrate können die Cholesterinausscheidung über die Galle erhöhen und so zu Cholelithiasis führen.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

In kontrollierten Studien wurden nach Kombination mit Ezetimib mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (oberhalb dem Dreifachen des oberen Normwertes) beobachtet. Wenn Ezetimib zusammen mit einem Statin verabreicht wird, sollte die Leberfunktion überprüft werden.

 

Kurz zusammengefasst 

Ezetimib (Ezetrol®) ist der erste Vertreter der neuen Substanzklasse der Cholesterol-Resorptionshemmer. Der oral anwendbare Wirkstoff verhindert sowohl die intestinale Resorption des mit der Nahrung aufgenommenen Cholesterols als auch die Wiederaufnahme des endogenen Cholesterols aus dem enterohepatischen Kreislauf. Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterolresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterol aus dem Darm in die Leber führt. So wird weniger Cholesterol in der Leber gespeichert, und die Cholesterolclearance aus dem Blut erhöht sich. Ezetimib erhöht weder die Ausscheidung über die Galle (wie Anionenaustauscher), noch hemmt es die Cholesterolsynthese in der Leber (wie Statine). Ezetimib kann mit Statinen kombiniert werden, die den LDL-Spiegel über die Blockade der hepatischen Cholesterolsynthese senken. Dabei ergibt sich aufgrund der komplementären Wirkprinzipien ein additiver Effekt: Die zusätzliche Gabe von Ezetimib kann den LDL-Spiegel im Vergleich zur Statin-Monotherapie um bis zu 25% senken. Dies entspricht einer höheren LDL-Reduktion, als sie bei einer Dosiserhöhung des Statins erzielt werden kann. So brachte in einer klinischen Studie zum Beispiel die Dosisverdopplung von Atorvastatin 10 mg auf 20 mg eine zusätzliche LDL-Senkung von 8,6%. Die Kombination von 10 mg Atorvastatin mit 10 mg Ezetimib senkte hingegen das LDL um 22,8%. Dabei erwies sich die Statin-Ezetimib-Kombination in dieser Studie als gut verträglich; das Sicherheitsprofil entsprach dem unter der Statin-Monotherapie. Insbesondere zeigten sich keine Unterschiede im Hinblick auf die Inzidenz von oberen Atemwegsinfekten und Myalgien. Die relevanten Leberenzyme stiegen dabei bei weniger als 1% der Patienten auf das Dreifache des Normwertes an. Die empfohlene Dosierung beträgt 10 mg Ezetimib einmal täglich, entweder alleine oder mit einem Statin angewendet. Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glucuronid (Ezetimib-Glucuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1 bis 2 Stunden für Ezetimib-Glucuronid und nach 4 bis 12 Stunden für Ezetimib erreicht. Ezetimib kann unabhängig von der Nahrung eingenommen werden. Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimib-Glucuronid zu 88 bis 92% an Plasmaproteine gebunden. Die Substanz wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glucuronid-Konjugation metabolisiert und anschließend über die Galle ausgeschieden. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid beträgt ca. 22 Stunden, 78% der verabreichten Dosis werden in den Fäzes und 11% im Urin ausgeschieden. Nach 48 Stunden sind Ezetimib und seine Metaboliten nicht mehr im Plasma nachweisbar.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei einer Monotherapie mit Ezetimib sind Kopfschmerzen; Bauchschmerzen und Diarrhö. Bei einer Kombinationstherapie von Ezetimib mit einem Statin kann es zu Kopfschmerzen, Müdigkeit, Myalgie, Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Flatulenz und Übelkeit sowie erhöhten ALTund AST-Werten kommen.

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