Voriconazol

Voriconazol 

ATC-Code

J: Antiinfektiva zur systemischen Anwendung

J02: Antimykotika zur systemischen Anwendung

J02A: Antimykotika zur systemischen Anwendung

J02AC: Triazole und Tetrazol-Derivate

J02AC03: Voriconazol

Wirkungsmechanismus

Wie alle Azole hemmt Voriconazol die Umwandlung von Lanosterol in Ergosterol, einen essenziellen Bestandteil der Pilzzellmembran, indem es die fungale, Cytochrom-P450-abhängige 14-alpha-Sterol-Demethylierung blockiert, einen essenziellen Schritt der Ergosterol-Biosynthese.

Voriconazol weist in vitro ein breites antimyzetisches Wirkspektrum mit Potenzial gegen Candida-Spezies (einschließlich Fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata und C. albicans) sowie eine fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-Spezies auf. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen neu auftretende Pilzpathogene, einschließlich solcher wie Scedosporium oder Fusarium, die gegenüber bisher zur Verfügung stehender Antimykotika nur bedingt empfindlich sind. Die klinische Wirksamkeit wurde nachgewiesen bei Infektionen durch Aspergillus spp. einschließlich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., einschließlich C. albicans und bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. glabrata, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis und C. guilliermondii, Scedosporium spp. einschließlich S. apiospermum, S. prolificans und Fusarium spp.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seiner BiotransformationsSättigungskinetik nicht linear. Bei höheren Dosierungen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Bei intravenöser oder oraler Gabe der empfohlenen Anfangsdosierungen werden dem Steady-state-Plasmaspiegel annähernd entsprechende Konzentrationen innerhalb der ersten 24 Stunden erreicht.

• Resorption: Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1 bis 2 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe beträgt etwa 96%. Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUC um 34% bzw. 24%. Die Resorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady state beträgt ca. 4,6 l/kg, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung schließen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 58%. Voriconazol gelangt in den Liquor.
• Metabolismus: Voriconazol wird durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. CYP2C19 ist wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt. Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Bei verzögerter Metabolisierung werden durchschnittlich 4-fach höhere Voriconazol-Spiegel erreicht als bei homozygoten Fast-Metabolisern. Heterozygote Fast-Metaboliser weisen durchschnittlich 2-fach höhere Voriconazol-Spiegel als homozygote Fast-Metaboliser auf. Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Da dieser Metabolit eine minimale antimyzetische Wirkung aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur Wirksamkeit von Voriconazol bei.
• Elimination: Voriconazol wird über die Leber eliminiert, wobei weniger als 2% der Dosis unverändert mit dem Harn ausgeschieden werden. Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt bei 200 mg (oral) etwa 6 Stunden. Aufgrund der nichtlinearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung der Kumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung kann intravenös oder oral begonnen werden. Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit (96%) ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist. Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten ab. Die Anfangsdosis liegt bei der intravenösen Gabe bei 6 mg/kg KG alle 12 Stunden, die Erhaltungsdosis bei 4 mg/kg KG zweimal täglich. Als orale Dosis nehmen Erwachsene in den ersten 24 Stunden zweimal 400 mg ein, danach 200 mg zweimal täglich, Kinder zuerst zweimal 6 mg/kg KG, dann 4 mg/mg KG zweimal täglich.

Die Filmtabletten sollen im Abstand von mindestens einer Stunde vor oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Voriconazol wird durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht beeinflusst. Daher ist bei Patienten mit einer leichten bis schweren Einschränkung der Nierenfunktion keine Anpassung der oralen Dosierung erforderlich.

Kontraindikationen

• Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit Rifampicin, Carbamazepin und Phenobarbital ist kontraindiziert, da diese Arzneimittel die Plasmakonzentration von Voriconazol verringern können.
• Die gleichzeitige Anwendung der CYP3A4-Substrate Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid oder Chinidin mit Voriconazol ist ebenfalls kontraindiziert, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu QTc-Verlängerung und selten zu torsades de pointes führen können.
• Ferner ist die gleichzeitige Anwendung von Ergotalkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), die 3A4-Substrate sind, kontraindiziert, da es durch erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu Ergotismus kommen kann.
• Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Sirolimus ist kontraindiziert, da Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Sirolimus erhöht.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Sehstörungen, Fieber, Hautausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme und Bauchschmerzen. Weitere Nebenwirkungen nach Häufigkeit (sehr häufig > 1/10; häufig > 1/100 und < 1/10; gelegentlich > 1/100 und < 1/100; selten < 1/1000):

• Gesamter Organismus: sehr häufig: Fieber, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen; häufig: Schüttelfrost, Asthenie, Rückenschmerzen, Brustschmerzen, Reaktionen/ Entzündung an der Injektionsstelle, Gesichtsödem, Grippesymptome; gelegentlich: allergische Reaktionen, anaphylaktische Reaktion, Quincke-Ödem, Peritonitis
• Herz und Kreislauf: häufig: Hypotonie, Thrombophlebitis, Phlebitis; gelegentlich: Vorhofarrhythmien, Bradykardie, Synkope, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Kammerflimmern; selten supraventrikuläre Tachykardie, kompletter AV-Block, Überleitungsstörungen, Knotenarrhythmie
• Magen-Darm-Trakt: sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall; häufig: erhöhte Leberwerte (einschließlich ASAT, ALAT, alkalische Phosphatase, (GT, LDH, Bilirubin), Gelbsucht, Cheilitis, cholestatische Gelbsucht, Gastroenteritis; gelegentlich: Cholezystitis, Gallensteine, Verstopfung, Duodenitis, Dyspepsie, Lebervergrößerung, Gingivitis, Glossitis, Hepatitis, Leberversagen, Pankreatitis, Zungenödem; selten: pseudomembranöse Kolitis, hepatisches Koma
• Endokrine Störungen: gelegentlich:Nebennierenrindeninsuffizienz
• Blut- und Lymphgefäße: häufig: Thrombozytopenie, Anämie (einschließlich makrozytärer, mikrozytärer, normozytärer, megaloblastischer, aplastischer), Leukopenie, Panzytopenie, Purpura; gelegentlich: Lymphadenopathie, Agranulozytose, Eosinophilie, Verbrauchskoagulopathie, Myelosuppression; selten: Lymphangitis
• Metabolismus und Ernährung: sehr häufig: periphere Ödeme; häufig: Hypokaliämie, Erhöhung der Kreatininspiegel, Hypoglykämie; gelegentlich: Erhöhung der Harnstoff-Stickstoffwerte im Blut, Albuminurie, Hypercholesterinämie; selten: Hyperthyreose, Hypothyreose
• Bewegungsapparat: gelegentlich: Arthritis
• Nervensystem: häufig: Benommensein, Halluzinationen, Verwirrtheit, Depressionen, Ängstlichkeit, Tremor, Unruhe, Parästhesie; gelegentlich: Ataxie, Hirnödem, Doppeltsehen, Hypästhesie, Nystagmus, Schwindel; selten: GuillainBarré-Syndrom, okulogyre Krisen, Hypertonus, extrapyramidal-motorisches Syndrom
• Atemwege: häufig: Atemnotsyndrom, Lungenödem, Sinusitis
• Haut und Hautanhangsgebilde: sehr häufig: Hautausschlag; häufig: Pruritus, makulopapulöser Hautausschlag, vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut, Alopezie, exfoliative Dermatitis; gelegentlich: Arzneimittelexanthem, Ekzem, Psoriasis, Stevens-Johnson-Syndrom, Urtikaria; selten: diskoider Lupus erythematodes, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse
• Sinnesorgane: sehr häufig: Sehstörungen (einschließlich veränderter/verstärkter visueller Wahrnehmung, verschwommenes Sehen, Veränderung des Farbensehens oder Photophobie); gelegentlich Blepharitis, optische Neuritis, Papillenödem, Skleritis, Geschmacksstörungen; selten: Netzhautblutungen, Hornhauttrübungen, N. opticus-Atrophie
• Urogenitalsystem: häufig: akutes Nierenversagen, Hämaturie; gelegentlich: Nephritis; selten: Nierentubulusnekrose In klinischen Studien kam es gelegentlich zu Fällen schwerer Leberfunktionsstörungen (einschließlich Hepatitis, Cholestase und fulminantem Leberversagen, auch mit tödlichem Ausgang). Fälle von Leberfunktionsstörungen wurden vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen) beobachtet. Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, einschließlich Hepatitis und Gelbsucht, traten bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf. Mit Absetzen der Therapie waren die Leberfunktionsstörungen in der Regel reversibel. Bei schwerkranken Patienten wurde unter Vfend®-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Patienten, die Voriconazol erhalten, bekommen häufig gleichzeitig nephrotoxische Medikamente und leiden an Begleiterkrankungen, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können. Die Patienten müssen daher im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden. Dies sollte Laboruntersuchungen, vor allem des Serumkreatinins, einschließen. Bei der intravenösen Infusion von Voriconazol kam es bei gesunden Probanden zu anaphylaktoiden Reaktionen wie Flush, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot, Schwächegefühl, Übelkeit, Juckreiz und Hautausschlag. Die Symptome traten unmittelbar nach Beginn der Infusion auf.

Wechselwirkungen

Voriconazol wird, wie erwähnt, durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Hemmer bzw. Induktoren dieser Isoenzyme können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen. Auch kann die Anwendung von Voriconazol zu einer Erhöhung der Plasmawerte von Substanzen führen, die durch diese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden. Dazu gehören Rifampicin, Carbamazepin und Phenobarbital, Cimetidin, Ranitidin, Makrolidantibiotika, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Ergotalkaloide, Ciclosporin, Tacrolimus, Warfarin und andere orale Antikoagulanzien, Sulfonylharnstoffe, Statine, Benzodiazepine, Vinca-Alkaloide und Prednisolon.

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko. Phenytoin kann dann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mg auf 400 mg oral zweimal täglich erhöht wird (bzw. von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg).

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt auch hier das mögliche Risiko. Rifabutin kann dann gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mg auf 350 mg oral zweimal täglich erhöht wird (bzw. von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg).

Vfend®-Filmtabletten enthalten Lactose und sollten Patienten mit dem seltenen, erblichen Krankheitsbild der Galactose-Intoleranz, einem Lactase-Mangel oder einer gestörten Glucose-/Galactoseresorption nicht verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Voriconazol darf bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht angewendet werden.
• In klinischen Studien mit Vfend® kam es gelegentlich zu Fällen schwerer Leberfunktionsstörungen (einschließlich Hepatitis, Cholestase und fulminantem Leberversagen, auch mit tödlichem Ausgang). Fälle von Leberfunktionsstörungen wurden vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen) beobachtet. Patienten müssen zu Beginn der Behandlung mit Voriconazol hinsichtlich einer Störung der Leberfunktion untersucht werden; bei Nachweis erhöhter Leberwerte muss auch während der Therapie eine routinemäßige Verlaufskontrolle erfolgen, um die Entstehung einer schwereren Leberfunktionsstörung zu erkennen. Die Untersuchungen sollten die Bestimmung der Leberfunktionsparameter (insbesondere Leberwerte und Bilirubin) beinhalten. Ein Therapieabbruch ist in Betracht zu ziehen, sobald klinische Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen.
• Bei schwerkranken Patienten wurde unter Voriconazol-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Die Patienten müssen im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden.
• In seltenen Fällen traten bei Patienten unter Vfend®-Therapie exfoliative Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom auf. Patienten, die einen Hautausschlag entwickeln, müssen engmaschig überwacht, und Voriconazol muss abgesetzt werden, wenn die Schädigung fortschreitet. Unter Voriconazol kam es darüber hinaus, vor allem bei Langzeittherapie, zu Überempfindlichkeitsreaktion der Haut auf Licht. Die Patienten müssen angehalten werden, Sonnenlicht während der Behandlung zu meiden.
• Voriconazol kann zu vorübergehenden und reversiblen Veränderungen der Sehfähigkeit (einschließlich verschwommenem Sehen, geänderter/verstärkter visueller Wahrnehmung und/oder Photophobie) führen. Patienten müssen bei Auftreten dieser Symptome potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen meiden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität von Voriconazol hin. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Voriconazol darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus. Während der Behandlung mit Voriconazol müssen Frauen im gebärfähigen Alter immer wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen. Der Übergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn einer Behandlung mit Voriconazol muss abgestillt werden.

Handelspräparat Vfend® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

1 Tablette enthält 50 mg/200 mg Voriconazol.

Hilfsstoffe:

Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Stärke aus Mais, Croscarmellose-Natrium, Povidon, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Lactose-Monohydrat, Triacetin. 1 Durchstechflasche enthält 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, entsprechend 10 mg/ml-Lösung nach Rekonstitution.

Hilfsstoffe:

Natrium-beta-cyclodextrin-sulfobutylether (SBECD), Wasser für Injektionszwecke.

Packungsgrößen, Preise, PZN

Vfend® 50 mg Filmtabletten: 30 Stück, Euro 658,69; PZN 2704567; 100 Stück, Euro 1766,78, PZN 2704596;
Vfend® 200 mg Filmtabletten, 30 Stück, Euro 2232,45, PZN 2704610; 100 Stück, Euro 6423,49, PZN 2704633.
Vfend® 200 mg Trockensubstanz: 1 Durchstechflasche, Euro 263,48, PZN 2704662.

Indikation

Zur Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven CandidaInfektionen; invasiven Aspergillosen; sonstigen Candida-Infektionen; schweren Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

Dosierung

Anfangsdosis bei intravenöser Gabe: 6 mg/kg KG alle 12 Stunden, Erhaltungsdosis 4 mg/kg KG zweimal täglich. Orale Dosis: Erwachsene in den ersten 24 Stunden zweimal 400 mg, danach 200 mg zweimal täglich, Kinder zuerst zweimal 6 mg/kg KG, dann 4 mg/mg KG zweimal täglich.

Kontraindikationen

Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Ergotalkaloiden, Sirolimus

Unerwünschte Wirkungen

Sehstörungen, Fieber, Hautausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme und Bauchschmerzen

Wechselwirkungen

Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Hemmer bzw. Induktoren dieser Isoenzyme können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen. Auch kann die Anwendung von Voriconazol zu einer Erhöhung der Plasmawerte von Substanzen führen, die durch diese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

In klinischen Studien mit Vfend® kam es gelegentlich zu Fällen schwerer Leberfunktionsstörungen. Patienten müssen zu Beginn der Behandlung mit Voriconazol hinsichtlich einer Störung der Leberfunktion untersucht werden. Bei schwerkranken Patienten wurde unter Voriconazol-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. In seltenen Fällen traten bei Patienten unter Vfend®Therapie exfoliative Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom auf. Voriconazol kann zu vorübergehenden und reversiblen Veränderungen der Sehfähigkeit führen.

 

Literatur

Walsh, T. J., et al.: Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistant fever. N. Engl. J. Med. 346, 225 - 234 (2002).

 

Kurz zusammengefasst 

Voriconazol (Vfend®) ist wie Fluconazol und Itraconazol ein BreitspektrumTriazol-Antimykotikum. Wie alle Azole hemmt Voriconazol die Umwandlung von Lanosterol in Ergosterol, einen essenziellen Bestandteil der Pilzzellmembran. Die Zulassung des neuen Antimykotikums zur Therapie von systemischen Infektionen durch Aspergillus und einigen anderen seltenen Pilzarten basiert auf mehreren umfangreichen klinischen Vergleichstudien. Demnach ist Voriconazol eine mögliche Alternative zu Amphotericin B. Voriconazol ist zur Therapie schwerer systemischer Mykosen indiziert. Dazu gehört die Behandlung von invasiven Aspergillosen und von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen. Voriconazol kann auch zur Behandlung schwerer Pilzinfektionen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp. eingesetzt werden. Es hat eine bessere Aktivität gegen Aspergillus-Species als Fluconazol oder Itraconazol. Außerdem ist es gegen Cryptococcus neoformans wirksam, und gegen Candida albicans ist es wirksamer als Fluconazol oder Itraconazol. Bei der Behandlung von Aspergillus-Infektionen ist es eine Alternative zu Itraconazol. Erreger mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Fluconazol und Itraconazol reagieren allerdings gewöhnlich auch gegen Voriconazol weniger empfindlich.

Voriconazol steht zur oralen und parenteralen Therapie zur Verfügung. Die Standarddosierung beträgt zweimal täglich 200 mg oral oder zweimal täglich 4 mg/kg als intravenöse Kurzinfusion. Am ersten Behandlungstag wird bei beiden Applikationsarten eine höhere Dosis verabreicht (oral: 400 mg; intravenös: 6 mg/kg), um rasch ausreichende Wirkspiegel zu erhalten. Die Substanz wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die Halbwertzeit beträgt 5 Stunden.

Wie andere Azol-Antimykotika induziert Voriconazol das Cytochrom-P450-Enzymsystem, sodass zahlreiche Interaktionen mit anderen Arzneistoffen, die über den gleichen Weg metabolisiert werden, möglich sind. Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus, Terfenadin, Pimozid, Mutterkornalkaloiden und einigen anderen Substanzen ist kontraindiziert, da Voriconazol deren Plasmaspiegel erhöhen kann. Andererseits können Rifampicin, Carbamazepin und ähnliche Arzneistoffe mit Induktionspotenzial zu einer Reduktion der Voriconazol-Spiegel führen. Eine gleichzeitige Behandlung mit diesen Pharmaka ist somit ebenfalls kontraindiziert.

Die wichtigste Nebenwirkung in den klinischen Studien waren vorübergehende Sehstörungen. Weitere unerwünschte Wirkungen entsprechen denen anderer Azole. Dazu gehören gastrointestinale Störungen, wie Übelkeit und Erbrechen, Exantheme und Anstieg der Transaminasen.

Im Vergleich zu Amphotericin B ist Voriconazol besser renal verträglich.

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