Peginterferon alfa-2a

Peginterferon alfa-2a 

ATC-Code

L: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel

L03: Immunstimulanzien

L03A: Immunstimulanzien

L03AB: Interferone

L03AB11: Peginterferon alfa-2a

Wirkungsmechanismus

Peginterferon alfa-2a ist ein gentechnisch aus Escherichia coli hergestelltes rekombinantes Interferon alfa-2a, das mit Bis(Monomethoxy-Polyethylenglycol) mit einer Molekularmasse von 40 000 konjugiert ist.

Peginterferon alfa-2a zeigt in vitro die antiviralen und antiproliferativen Aktivitäten, die für Interferon alfa-2a charakteristisch sind.

 

Hintergrundinformation

Hepatitis C
Hepatitis C ist eine Virusinfektion, die auf dem Blutweg übertragen wird und Entzündungen der Leber bewirkt. Bei vielen Patienten entwickelt sich daraus eine chronische Lebererkrankung, die zu Leberzirrhose und Leberkrebs führen kann. Sie ist die häufigste Ursache für eine Lebertransplantation. Mit dem erst 1989 nachgewiesenen Hepatitis-C-Virus (HCV) haben sich weltweit über 170 Millionen Menschen infiziert.

Die Erkrankung bleibt häufig unbemerkt und damit unbehandelt. Die Zahl der jährlichen Neuinfektionen wird in Deutschland auf 5000 bis 7000 geschätzt.

Pharmakokinetik

Nach subkutaner Einmalinjektion von 180 µg Pegasys® sind bei gesunden Probanden innerhalb von 3 bis 6 Stunden Serumkonzentrationen für Peginterferon alfa-2a nachweisbar. Innerhalb von 24 Stunden werden etwa 80% der maximalen Serumkonzentration erreicht. Peginterferon alfa-2b wird anhaltend resorbiert, wobei Höchstkonzentrationen im Serum 72 bis 96 Stunden nach der Anwendung nachweisbar sind. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 84% und ist damit vergleichbar mit dem für Interferon alfa-2a ermittelten Wert. Die Substanz wird im Blut, in der Leber, in den Nieren und im Knochenmark verteilt. Für die Ausscheidung sind die Nieren das Hauptorgan. Nach intravenöser Anwendung liegt die Halbwertszeit bei 60 bis 80 Stunden, gegenüber 3 bis 4 Stunden für Standard-Interferon. Bei subkutaner Anwendung verlängert sich die terminale Halbwertszeit auf 50 bis 130 Stunden. Die subkutane Anwendung sollte auf das Abdomen und den Oberschenkel beschränkt werden, da die Absorption hier am besten ist.

Pegasys® wird in der Leber metabolisiert und nach subkutaner Gabe zu 35% renal und zu 5% hepatisch eliminiert.

Nach Abschluss einer Behandlung über 48 Wochen wird die Substanz in 4 bis 8 Wochen vollständig aus dem Körper eliminiert.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Dosis für Pegasys® beträgt 180 Mikrogramm einmal wöchentlich subkutan unter die Bauchhaut oder die Haut eines Oberschenkels in Kombination mit oralem Ribavirin oder als Monotherapeutikum. Die Dosis für Ribavirin bei der Anwendung in Kombination mit Pegasys® ergibt sich aus den Daten klinischer Studien und liegt zwischen 1000 und 1200 mg pro Tag. Ribavirin sollte mit den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Dauer der Kombinationstherapie mit Ribavirin bei chronischer Hepatitis C hängt vom Genotyp des Virus ab. Patienten mit Viren vom Genotyp 1 sollten 48 Wochen therapiert werden. Patienten mit Viren von anderem Genotyp können 24 Wochen behandelt werden. Die empfohlene Dauer der Pegasys®-Monotherapie beträgt 48 Wochen.

Wird eine Dosisänderung aufgrund mäßiger bis schwerwiegender Nebenwirkungen (klinischer und/oder Laborbefunde) erforderlich, so erweist sich eine erste Dosissenkung auf 135 Mikrogramm im Allgemeinen als ausreichend. In einigen Fällen wird jedoch eine Reduzierung auf 90 oder 45 Mikrogramm notwendig. Dosissteigerungen bis zur Anfangsdosierung können in Erwägung gezogen werden, wenn die Nebenwirkung abklingt.

Eine Dosissenkung empfiehlt sich, wenn der Neutrophilenwert unter 750/mm³ beträgt. Bei Patienten mit absoluten Neutrophilenwerten von unter 500/mm³ muss die Behandlung abgesetzt werden, bis die absoluten Neutrophilenwerte wieder mehr als 1000/mm³ betragen. Die Therapie sollte in diesem Fall zunächst mit einer Dosis von 90 Mikrogramm Pegasys® wieder aufgenommen, und die Neutrophilenwerte sollten überwacht werden. Eine Dosisreduktion auf 90 Mikrogramm empfiehlt sich auch, wenn die Thrombozytenzahl auf unter 50 000/mm3 absinkt. Fällt die Thrombozytenzahl auf unter 25 000/mm3 ab, wird ein Abbruch der Therapie empfohlen.

Im Fall einer Unverträglichkeit gegen Ribavirin sollte Pegasys® in Monotherapie weitergeführt werden.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber dem wirksamen Bestandteil, Alpha-Interferonen oder einem der sonstigen Bestandteile
• Autoimmunhepatitis
• Leberzirrhose
• Neugeborene und Kleinkinder bis zu 3 Jahren, da das Arzneimittel Benzylal kohol enthält
• Schwere vorbestehende Herzerkrankung in der Anamnese, einschließlich insta biler oder unkontrollierter Herzerkrankung in den vergangenen sechs Monaten.
• Vorbestehende schwere psychiatrische Leiden oder schwere psychiatrische Störungen in der Vergangenheit, hauptsächlich Depression
• Schwangerschaft und Stillzeit

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Prüfungen wurde die Therapie bei 7% aller Patienten mit Pegasys® und bei 10% aller Patienten mit der Kombinationstherapie mit Ribavirin wegen Nebenwirkungen und anomaler Leberwerte abgebrochen. Die Häufigkeit und der Schweregrad der am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Pegasys® behandelt wurden, ähneln denen, die bei einer Behandlung mit Interferon alfa-2a auftraten. Die bei Anwendung von 180 Mikrogramm Pegasys® am häufigsten beschriebenen Reaktionen waren meist leicht bis mäßig schwer und ließen sich ohne Dosierungsanpassung oder Therapieabbruch beherrschen.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≤ 10%) waren:

• Allgemeine Störungen: Müdigkeit, Fieber, Rigor, Reaktionen an der Injektionsstelle, Schwäche, Schmerzen
• Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Diarrhö, Bauchschmerzen
• Stoffwechsel und Ernährung: Anorexie, Gewichtsverlust
• Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen: Muskel- und Gelenkschmerzen
• Atemwege: Kurzatmigkeit, Husten
• Haut und Hauterkrankungen: Haarausfall, Pruritus, Dermatitis, trockene Haut Wie bei anderen Alpha-Interferon-Therapien wurden während der klinischen Prüfungen bei Patienten, die die Kombination Pegasys®/Ribavirin oder Pegasys® als Monotherapeutikum erhielten, in Einzelfällen die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet: Infektionen der unteren Atemwege, Hautinfektionen, Otitis externa, Endokarditis, Depression, Selbstmordversuch, Überdosierung, Leberfunktionsstörungen, Fettleber, Cholangitis, Leberkarzinom, peptisches Ulkus, Magen-Darmblutungen, reversible Pankreasreaktion, Arrhythmien, Kammerflimmern, Perikarditis, Schwindel, Autoimmunerscheinungen, Myositis, periphere Neuropathie, interstitielle Nephritis mit letalem Ausgang, Lungenembolie, Hornhautulkus, Koma und Hirnblutungen.

Wechselwirkungen

Die Anwendung von 180 Mikrogramm Pegasys® einmal wöchentlich bei gesunden männlichen Probanden über vier Wochen hatte keinerlei Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Mephenytoin, Dapson, Debrisoquin oder Tolbutamid. Daher hat Pegasys® vermutlich keine Bedeutung für die In-vivo-Stoffwechselaktivitäten der Isoenzyme Cytochrom P450 3A4, 2C9, 2C19 und 2D6.

Die Theophyllin-Serumkonzentrationen müssen überwacht und die TheophyllinDosierung bei Patienten, die gleichzeitig Theophyllin und Pegasys® erhalten, muss entsprechend angepasst werden. Mit einer maximalen Interaktion zwischen Theophyllin und Pegasys® ist nach einer Therapie mit Pegasys® von mehr als vier Wochen zu rechnen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Vor Beginn einer Therapie mit Pegasys® empfiehlt es sich, bei jedem Patienten die Standardtests für die Blutwerte und die biochemischen Parameter durchzuführen. Im Verlauf der Therapie müssen zusätzliche Tests in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden.
• Wie bei anderen Interferonen ist Vorsicht geboten, wenn Pegasys® in Komination mit anderen potenziell myelosuppressiven Substanzen angewendet wird.
• Bei Anwendung von Alpha-Interferonen, einschließlich Pegasys®, wurden Schilddrüsenfunktionsstörungen bzw. eine Verschlechterung bestehender Schilddrüsenstörungen beschrieben. Vor Beginn einer Therapie mit Pegasys® müssen die TSH- und die T4-Werte bestimmt werden. Die TSH-Werte müssen im Verlauf der Behandlung ermittelt werden, wenn der Patient klinische Anzeichen entwickelt, die auf eine mögliche Schilddrüsendysfunktion hinweisen.
• Bei Patienten, die Interferone erhalten, einschließlich Pegasys®, kann es zu schwerwiegenden psychiatrischen Nebenwirkungen kommen. Depressionen, Selbstmordgedanken und Selbstmordversuch können bei Patienten mit und ohne psychiatrischer Vorerkrankung auftreten. Vor Einleitung einer Therapie mit Pegasys® müssen die Patienten vom Arzt auf die mögliche Entwicklung einer Depression hingewiesen und angehalten werden, alle Anzeichen oder Symptome einer Depression umgehend zu melden. In schwerwiegenden Fällen muss die Therapie abgebrochen und der Patient einer psychiatrischen Behandlung zugeführt werden.
• Hypertonie, supraventrikuläre Arrhythmien, Stauungsinsuffizienz, Schmerzen im Brustkorb und Myokardinfarkt sind bei einer Therapie mit Alfa-Interferonen einschließlich Pegasys® in Verbindung gebracht worden. Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit vorbestehenden kardialen Erkrankungen vor Beginn der Therapie mit Pegasys® ein Elektrokardiogramm erstellt wird.
• Bei Patienten, die im Laufe der Behandlung Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln, muss Pegasys® abgesetzt werden. Wie bei anderen AlphaInterferonen wurden unter der Therapie mit Pegasys®, auch bei virologischem Ansprechen, Erhöhungen der ALT-Konzentrationen über die Ausgangswerte hinaus beobachtet. Kommt es trotz Dosissenkung zu einem progredienten und klinisch signifikanten Anstieg des ALT-Spiegels oder einem gleichzeitigen direkten Bilirubin-Anstieg, so muss die Therapie abgebrochen werden.
• Schwere, akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Urtikaria, Angioödem, Bronchialverengung, Anaphylaxie) wurden während einer Therapie mit AlphaInterferonen selten beobachtet. In diesem Fall muss die Therapie abgebrochen und umgehend eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Vorübergehende Exantheme machen eine Unterbrechung der Therapie nicht erforderlich.
• Exazerbationen einer bestehenden Autoimmunerkrankung sind während der Therapie mit Alpha-Interferon beobachtet worden; Pegasys® muss bei Patienten mit einer Autoimmunerkrankung mit Vorsicht angewendet werden. In seltenen Fällen kommt es bei Verabreichung von Alpha-Interferonen zur Exazerbation oder Auslösung einer Psoriasis und Sarkoidose. Bei bestehender Psoriasis ist Pegasys® mit Vorsicht einzusetzen. Bei der Entstehung oder Verschlechterung von Psoriasis-Läsionen muss ein Abbruch der Therapie erwogen werden. Wie bei anderen Interferonen wurde bei Pegasys® Hypoglykämie, Hyperglykämie und Diabetes mellitus beobachtet.
• Fieber, das mit grippeähnlichen Symptomen assoziiert ist, wird während einer Interferon-Therapie häufig gemeldet; bei persistierendem Fieber sind allerdings, besonders bei Patienten mit Neutropenie, andere Ursachen abzuklären.
• Wie bei anderen Interferonen wurde bei Pegasys® in seltenen Fällen über Netzhautblutungen, Cotton-wool-Herde, Papillenödeme oder retinalen Arterienbzw. Venenverschluss berichtet. Die Behandlung mit Pegasys® muss bei den Patienten abgebrochen werden, bei denen Augenerkrankungen neu auftreten oder sich verschlechtern.
• Wie bei anderen Alpha-Interferonen wurden während der Therapie mit Pegasys® pulmonale Störungen wie Dyspnö, Lungeninfiltrate, Lungenentzündung und Pneumonitis beschrieben. Bei Auftreten persistierender oder nicht geklärter Lungeninfiltrate oder Lungenfunktionsstörungen muss die Behandlung abgebrochen werden.
• HCV/HIV-koinfizierte Patienten: Patienten mit einer HIV-Begleitinfektion, die eine hochdosierte antiretrovirale-Therapie (HAART) erhalten, können ein erhöhtes Risiko haben, eine Laktatazidose zu entwickeln. Koinfizierte Patienten mit einer fortgeschrittenen Zirrhose, die eine HAART-Therapie erhalten, können bei der Behandlung mit Ribavirin in Kombination mit Interferonen, einschließlich Pegasys®, ein erhöhtes Risiko haben, eine Leberdekompensation zu entwickeln, möglicherweise mit Todesfolge. Bei HCV/HIV-Patienten mit einem Child-Pugh-Punktewert von 6 oder größer darf eine Therapie nicht begonnen werden. Die Behandlung muss sofort abgebrochen werden, sobald der Child-Pugh-Punktewert auf 7 oder größer ansteigt. Es liegen keine Sicherheitsdaten zur Monotherapie mit Interferonen bei dieser Patientengruppe vor.
• Patienten, bei denen Benommenheit, Verwirrung, Schläfrigkeit oder Müdigkeit auftreten, müssen angehalten werden, weder aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen noch Maschinen zu bedienen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine aussagefähigen Daten zur Anwendung von Peginterferon alfa-2a bei Schwangeren vor. Untersuchungen an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, und das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Pegasys® darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Patienten sollten während der Behandlung mit Pegasys® wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen.

Es ist nicht bekannt, ob Peginterferon alfa-2a oder einer der Bestandteile von Pegasys® in die Muttermilch übertreten. Um jede Möglichkeit schwerwiegender, durch Pegasys® bedingter Reaktionen beim Säugling auszuschalten, muss, abhängig von der Bedeutung der Therapie mit Pegasys® für die Mutter, entschieden werden, entweder das Stillen fortzusetzen oder die Behandlung mit Pegasys® zu beginnen.

Handelspräparat Pegasys® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Eine Fertigspritze enthält 135/180 µg Peginterferon alfa-2a in 0,5 ml Lösung.

Hilfsstoffe:

Natriumchlorid, Polysorbat 80, Benzylalkohol, Natriumacetat, Essigsäure, Wasser für Injektionszwecke

Packungsgrößen, Preise, PZN

Pegasys 135 Mikrogramm:
1 Fertigspritze, Euro 310,76, PZN 2236617;
4 Fertigspritzen, Euro 1166,59, PZN 2236623.

Pegasys 180 Mikrogramm:
1 Fertigspritze, Euro 361,43, PZN 2236586;
4 Fertigspritzen, Euro 1321,82, PZN 2236592.
Lagertemperatur max. 8 ºC, Kühlkettenpflichtig!

Indikation

Zur Behandlung erwachsener Patienten mit histologisch nachgewiesener Hepatitis C, die erhöhte Transaminasenwerte aufweisen und deren Serum HCVRNA-positiv ist, einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose.

Dosierung

Die empfohlene Dosis für Pegasys® beträgt 180 Mikrogramm einmal wöchentlich subkutan unter die Bauchhaut oder die Haut eines Oberschenkels in Kombination mit oralem Ribavirin oder als Monotherapie. Die Dosis für Ribavirin bei der Anwendung in Kombination mit Pegasys® ergibt sich aus den Daten klinischer Studien und liegt zwischen 1000 und 1200 mg pro Tag.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem wirksamen Bestandteil, Alpha-Interferonen oder einem der sonstigen Bestandteile; Autoimmunhepatitis; Leberzirrhose; Neugeborene und Kleinkinder bis zu 3 Jahren, da das Arzneimittel Benzylalkohol enthält; schwere vorbestehende Herzerkrankung in der Anamnese, einschließlich instabiler oder unkontrollierter Herzerkrankung in den vergangenen sechs Monaten; vorbestehende schwere psychiatrische Leiden oder schwere psychiatrische Störungen in der Vergangenheit, hauptsächlich Depression; Schwangerschaft und Stillzeit.

Unerwünschte Wirkungen

Müdigkeit, Fieber, Rigor, Reaktionen an der Injektionsstelle, Schwäche, Schmerzen; Übelkeit, Diarrhö, Bauchschmerzen; Anorexie, Gewichtsverlust; Muskel- und Gelenkschmerzen; Kurzatmigkeit, Husten; Haarausfall, Pruritus, Dermatitis, trockene Haut.

Wechselwirkungen

Die Theophyllin-Dosierung muss bei Patienten, die gleichzeitig Theophyllin und Pegasys® erhalten, angepasst werden.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Wie bei anderen Interferonen ist Vorsicht geboten, wenn Pegasys® in Kombination mit anderen potenziell myelosuppressiven Substanzen angewendet wird. Bei Anwendung von Alpha-Interferonen wurden Schilddrüsenfunktionsstörungen bzw. eine Verschlechterung bestehender Schilddrüsenstörungen beschrieben. Bei Patienten, die Interferone erhalten, kann es zu schwerwiegenden psychiatrischen Nebenwirkungen kommen. Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit vorbestehenden kardialen Erkrankungen vor Beginn der Therapie mit Pegasys® ein Elektrokardiogramm erstellt wird. Bei Patienten, die im Laufe der Behandlung Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln, muss Pegasys® abgesetzt werden. Bei schweren, akuten Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Therapie abgebrochen und umgehend eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Dies gilt auch für Patienten, bei denen Augenerkrankungen neu auftreten oder sich verschlechtern sowie beim Auftreten persistierender oder nicht geklärter Lungeninfiltrate oder Lungenfunktionsstörungen. Koinfizierte Patienten mit einer fortgeschrittenen Zirrhose, die eine HAART-Therapie erhalten, können bei der Behandlung mit Ribavirin in Kombination mit Interferonen, einschließlich Pegasys®, ein erhöhtes Risiko haben, eine Leberdekompensation zu entwickeln. Patienten, bei denen Benommenheit, Verwirrung, Schläfrigkeit oder Müdigkeit auftreten, müssen angehalten werden, weder aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen noch Maschinen zu bedienen.

 

Kurz zusammengefasst 

Jetzt ist mit Peginterferon alfa-2a (Pegasys®) nach Peginterferon alfa-2b (Pegintron®) das zweite pegylierte Interferon zur Therapie der histologisch gesicherten Hepatitis C auf dem Markt. Die PEG-Kette von Peginterferon alfa-2a weist eine relative Molekülmasse von 40 kDa und das Molekül eine Halbwertszeit von 80 Stunden auf. Peginterferon alfa-2a wird in einer Dosis von 135 bzw. 180 µg einmal wöchentlich subkutan gespritzt. Beide Interferone sollen mit dem Virustatikum Ribavirin (Rebetol®) kombiniert werden. Der Vorteil der pegylierten Interferone liegt in ihrer längeren Halbwertszeit. Im Vergleich zu unverändertem Interferon brauchen pegylierte Interferone statt dreimal nur einmal wöchentlich injiziert zu werden.

Die Ansprechrate der pegylierten Interferone liegt etwas höher als bei unverändertem Interferon.

Beide wirken im Kombination mit Ribavirin besser viruseliminierend als unverändertes Interferon. Direkte Vergleichsstudien der beiden pegylierten Interferone fehlen jedoch. Anscheinend profitieren vor allem besonders schwer Erkrankte mit dem Virustyp 1 und mit hoher Viruslast vom neuen Interferon. Unter der Monotherapie mit Peginterferon alfa-2a geht bei fast allen Patienten, die später anhaltend virologisch ansprechen, die Viruslast bereits nach den ersten zwölf Therapiewochen auf ein Hundertstel oder weniger zurück, oder Virus-DNA lässt sich nicht mehr nachweisen, was als frühes virologisches Ansprechen definiert ist. Demnach lässt sich ein wahrscheinlicher Behandlungserfolg frühzeitig vorhersagen. Beim älteren Peginterferon alfa-2b soll eine Vorhersage über den wahrscheinlichen Behandlungserfolg erst nach sechs Monaten möglich sein

Unerwünschte Wirkungen sind in Häufigkeit und Schweregrad mit denen bei konventionellem Interferon vergleichbar und betreffen etwa 96% der Behandelten. Sie führen bei 7 bis 10% zum Therapieabbruch. Besonders schwer wiegend sind Blutbildveränderungen und psychiatrische Nebenwirkungen wie Depressionen. In Kombination mit Ribavirin nimmt die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen zu: Bei mehr als 10% der Behandelten kommt es dann zu Anämien. Kontraindikationen sind schwere Leberfunktionsstörungen und dekompensierte Leberzirrhose.

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